解热镇痛药

解热镇痛药 第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 思考 为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章 里学习, 里学习,? 解热镇痛 药和非甾体抗炎药两类药的区别是 什么, 什么, 第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 解热镇痛药的作用 解热 –使发热的体温降至正常 使发热的体温降至正常 镇痛 – 对慢性钝痛有良好的作用 对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、 肌肉痛、关 常见的牙痛、 常见的牙痛 头痛、神经痛、肌肉痛、 节痛等 解热镇痛药的作用部位 作用于下丘脑的体 作用于下丘脑的体 温调节中枢， 温调 节中枢， –使发热的体温降至 使发热的体温降至 正常。 正常。? 对正常的体温无 影 响 解热镇痛药的作用部位 作用于外周抑制环氧酶 作用于外周抑制环氧酶 –对牙痛、 头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等 对牙痛、 对牙痛 头痛、神经痛、肌肉痛、 常 见的慢性钝痛有良好的作用 作用靶点 前列腺素( 前列腺素(Prostaglandine，PG) ， ) 作用机理: 作用机理: –抑制 抑制Prostaglandine的生物合成? 的生物合成? 抑制 的生物合成 实验依据: 实验依据: –在体外有抑制 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作 在体外有抑制 环氧酶的作 用 –解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行 前列 环素 及血 栓素 前列 环素 及血 栓素 的生 物合 成 解热镇痛药与镇痛药比较 作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧酶 阿片受体 –不能代替吗啡类使用 不能代替吗啡类使用 –它只对慢性钝痛有良好的作用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 –无成瘾性 无成瘾性 分类(结构) 分类(结构) 水杨酸类(阿司匹林 ) 水杨酸类(阿司匹林*) 苯胺类(对乙酰氨基酚*) 苯胺类(对乙酰氨基酚 ) 吡唑酮类(安乃近) 吡唑酮类(安乃近) –发现都较早 发现都较早 –临床上应用的时间较久 临床上应用的时间较久 阿司匹林 Aspirin 乙酰水杨酸 结构和化学名 2-乙酰氧基苯甲酸 乙酰氧基苯甲酸 2-Acetoxybenzoic acid) ) 发现-早期历史 发现 早期历史 在公元前十五世纪 Hippocrates 描述了咀嚼柳树皮 可 以减轻疼痛 发现-早期历史 发现 早期历史 首次从植物提取出来。 在1838年Salicylic Acid首次 从植物提取出来。 年 首次从植物提取出来 发现-水杨酸 发现 水杨酸 1860年Kolbe合成 年 合成 开辟了一条工业生产的道 路 发现-水杨酸 发现 水杨酸 不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 不久 的衍生 物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用 年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床 年水杨酸苯酯应用于临床 发现 乙酰水杨酸于1853年被合成 年被合成 乙酰水杨酸于 年开始药用。 在1899 年开始药用。 年开始药用 合成 杂质Salicylic Acid 杂质 未反应的原料 产品储存水解产生Salicylic Acid 产品储存 水解产生 检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离 用铁盐产生紫堇色， 用铁盐产生 紫堇色 检查游离Salicylic Acid的存在 的存在 过敏性杂质 合成中可能有乙, 钏狒 辈 锷 ?–可引起过敏反应 可引起过敏 反应 –含量不超过 含量不超过0.003%(W/W)时，则无影响 含量不超过 ( ) 其它杂质 药典规定应检查碳酸钠中不溶物 理化性质 1, 水解及产物的变化 2, 氧化 3, 鉴别反应 水解及产物的变化 水解生成Salicylic Acid， 水解生成 ， Salicylic Acid较易氧化 较易氧化 –酚羟基被氧化成醌型有色物质 酚羟基被氧化成醌型有色物质 –空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 空气中可渐变为淡黄， 空气中可渐变为淡黄 –水溶液变化更快 水溶液变化更快 光线、升高温度及微量铜、 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可 促进反应进行。 促进反应进行。 水杨酸的氧化 鉴别反应 Aspirin的水溶液加热放冷后 的水溶液加热放冷后 与三氯化铁溶液反 应， 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色 鉴别反应 Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 的碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反 应 –析出白色沉淀，并发出醋酸臭气 析出白色沉淀， 析出白色沉淀 代谢 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物， 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘 氨酸的结合物， –并以此从肾脏排出体外 并以此从肾脏排出体外 Aspirin Aspirin的代谢途径 的代谢途径 作用 百年来的临床应用， 百年来的临床应用，为有效的解热镇痛 药? 现仍 广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经 关 节痛、 痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛 等 作用靶点 不可逆的花生四 烯酸环氧酶抑制 剂 抑制血小板中血 栓素A2( 栓素 (TXA2) ) 的合成 –具有强效的抗血 具有强效的抗血 小板凝聚作用 老药新用途 用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还明: 最近研究还表 明:对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展 不良反应 对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症 –游离羧基存在 游 离羧基存在 –将Aspirin制成前药(盐、酰胺或酯) 制成前药( 酰胺或酯) 将 制 成前药 Aspirin Aspirin衍生物 衍生物 构效关系 对乙酰氨基酚 Paracetamol 扑热息痛 结构和化学名 N-(4-羟基苯基)乙酰胺 ( 羟基苯基 羟基苯基) (N- (4-Hydroxyphenyl)acetamide) ( ) ) 发现-乙酰苯胺 发现 乙酰苯胺 在1886年发现乙酰苯胺 年发现乙酰苯胺 –具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临 具很强的解热镇痛作用， 具很强的解热镇痛作用 床上使用。 床上使用。 –其毒性太大 其毒性太大 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 –在临床上已不用 在临床上已不用 发现-非那西汀 发现 非那西汀 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后， 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作 用增强而毒性降低， 用增强而毒性降低， 年合成非那西汀( 在1887年合成非那西汀(Phenacetin)， 年合成非那西汀 )， –对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效 对头痛、 对头痛 发热、风湿痛、 果显著， 果显著， –曾广泛用于临床 曾广泛用于临床 非那西汀被撤消 70年代发现 年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性 年代发现 对肾有持续性的毒性 并可导致胃癌及对视网膜产生毒性 被各国陆续废弃使用 发现发现 Paracetamol 1893年上市的解热镇痛药 年上市的解热镇痛药 良好的解 热镇痛作用 –临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及 临床上用于发热、 临床上 用于发热 头痛、 痛经等， 痛经等， 毒性低于Phenacetin。 毒性低于 。 发现发现 Paracetamol 上市50年后发现是 上市 年后发现是Phenacetin和 年后发 现是 和 Acetanilide的体内活性代谢产物 的体内活性代谢产物 在非那西汀被撤消 后， 在非那西汀被撤消后，成为主要用药 合成 主要杂质 药典规定应检查对氨基酚 –对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色 对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色 理化性质 1, 稳定性 2, 水解性 3, 鉴别反应 稳定性 本品在空气中稳定 水溶液中的稳定性与 溶液的pH值有关 溶液的 值有关 水解性 在酸性介质中水解生成对氨基酚 鉴别反应-1 鉴别反应 水溶液与三氯化铁溶液反应， 水溶液与三氯化铁溶液反应， 呈蓝紫色 鉴别反应-2 鉴别反应 芳伯胺特征反应 –其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后， 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后 萘酚反应， 性 β-萘酚反应，呈红色 萘酚反应 苯胺类药物的代谢 代谢与不良反应 与Aspirin比较 解热镇痛作用与Aspirin相当 相当 解热镇痛作用与 无抗炎作用 有 过敏的患者， 对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有 有过敏的患者 有 很好的 耐受性。 很好的耐受性。 主要学习内容 重点药物 –阿司匹林和扑热息痛 阿司匹林和扑热息痛 ? 药物的合 成与杂质 ? 药物代谢与毒性