[doc] 放射性核素标记氨基酸在肿瘤基础和临床应用研究

[doc] 放射性核素标记氨基酸在肿瘤基础和临床应用研究 放射性核素标记氨基酸在肿瘤基础和临床 应用研究 中华医学全科杂志JournalofChinesegeneralpractice2003年第2卷第l0期.7. 放射性核素标记氨基酸在肿瘤基础和临床应用研究 王荣福北京大学第一医院核医学科100034 中国图书管分类号R817文章编号1684-2014(2003)10-0007-05 摘要介绍氨基酸代谢基础和放射性标记氨基酸基本知识及其研究现状,重点介绍目前临床最常用的氨基酸显像剂.如”c一蛋 氨酸(“C-methionine),”C-酪氨酸(C-tyrosine)和卜碘代甲基酪氨酸(卜i0d0methyltyr0sinc)在各种肿瘤诊断中的 临床应用价值. 关键词放射性标记氨基酸:”c一蛋氨酸:”c一酪氨酸:I一碘代甲基酪氨酸:肿瘤显像 近年来.肿瘤代谢显像日渐活跃.最突出的是.~-FDOH 的应用.墙F-FI)GPET现已成功地应用于各类肿瘤分级,疾病 的再分级及各类肿瘤是良恶性鉴别.FIX}显像原理是,几乎所 有癌细胞中都存在着旺盛的无氧糖酵解,葡萄糖代谢增强.另 一 种肿瘤代谢显像是应用放射性标记氨基酸,其原理是以肿瘤 细胞中亦存在旺盛的蛋白质代谢为基础.这些氨基酸显像剂也 许有助于FIX}显像受限的某些研究领域.如人脑(因为有高 的FDG本底)以及肿瘤和炎症(放疗后,FIX}在巨噬细胞中 有高的摄取)的鉴别诊断等方面,随着FIX}临床应用的增长. 放射性标记氨基酸进行蛋白质代谢显像也必将受到重视. 1氨基酸和蛋白质代谢 1,1氨基酸基本代谢 蛋白质在生命进程中起着重要作用,它是由多种氨基酸 连接而成的肽链.20种基本氨基酸中除9种必须从食物中获 取(必需氨基酸)外.其他11种可通过代谢途径合成.蛋白 质是一个有100多个相互作用的大分子物质组成,其合成始 于细胞核DNA转录.在核糖体内将mRNA翻译成蛋白质, 氨基酸可由细胞外进入,也可由细胞内蛋白质再循环产生. 除了可以作为蛋白质的基本构筑材料外,氨基酸还可以成为 许多其它生物分子的前体.如:腺嘌呤,胞嘧啶,组胺,甲 状腺素,肾上腺素,黑色素和5.羟色胺,另外.氨基酸在代 谢循环中也起着重要作用,如蛋氨酸是甲基循环的组成部分, 为许多生物合成提供甲基. 氨基酸降解和再循环是一个持续的动态过程.剩余的氨基 酸是由于不能被储存而成为代谢能源,在降解过程中.n氨基 脱去后生成尿素.代谢中间产物可进一步转化为脂肪酸,酮体 或葡萄糖.再循环中,氨基酸通过跨膜转运被其它组织和细胞 再利用.跨膜转运是蛋白质代谢的重要组成部分,用放射性标 记氨基酸,可以了解蛋白质代谢中氨基酸跨膜转运情况. 1.2氨基酸跨膜转运 虽然所有氨基酸均能以扩散方式进入细胞内.但主要进入 方式仍为载体运输.氨基酸的载体有两种类型,一类为钠依赖 性载体,这种转运类型的驱动力来自细胞内钠的化学浓度和膜 电位,并由Na或lc+,三磷酸腺苷来维持.第二类为非钠依赖 性载体.一般来说,氨基酸转运取决于它在细胞内外的浓度, 此种转运经常伴有另一种氨基酸自然逆向转运,而另一种氨基 酸浓度梯度需由一种或多种钠依赖性载体维系. 以前对这些膜载体的研究很少,因此研究人员需依靠动力 学和竞争抑制分析的方法对每个体系进行研究和分类.现已发 现20个运载体系.用字母来命名.主要的钠依赖性载体有A, ASC和Gly体系,几乎存在于所有物种的所有组织中,这些体 系通常转运短的,多极性的支链氨基酸.如:丙氨酸,丝氨酸 和甘氨酸.最重要的和普遍存在的非钠依赖体系是L体系,也 有B和y+等其它体系.非钠依赖体系通常转运支链和芳香族 氨基酸.如亮氨酸,缬氨酸,酪氨酸和苯丙氨酸.另外,有些 转运体系发现仅存在于一些特殊组织中被.如T体系,它专门 将酪氨酸,苯丙氨酸和色氨酸转运入红细胞,每种转运体系转 运氨基酸方式在不同类型物种和细胞间也有所不同. 氨基酸转运的调控是复杂的,营养状况起着重要作用,饥 饿时,有活性的A载体数量增加,从而导致A转运体系的活 性增强.而ASC体系不发生变化.除了对氨基酸适应性反应 外.激素,细胞分裂,细胞体积的变化均影响氨基酸转运过程. 1.3恶性肿瘤的氨基酸代谢恶性肿瘤细胞的氨基酸转运 增强.这可能与细胞形态改变时.细胞面发生某种特殊变 化有关【l1,例如氨基酸转运A体系.是已知的几个与细胞异 型性改变和恶变关系密切的转运体系之一,原癌基因或癌基 因均可作用于该体系.一般来说.细胞恶变需要获得并且有 效利用营养成份.以维持其能量,蛋白质合成和细胞分裂, 因此.氨基酸需求增加很可能是导致氨基酸转运增加的一个 非特异性的原因.蛋白质代谢中二个主要步骤是氨基酸摄取 和蛋白质合成,细胞恶变后,氨基酸转运率的增加可能比蛋 白质合成增加更多,因为不少过程是作用于氨基酸转运而不 是蛋白质合成过程.包括转氨基(利用谷酰胺作为能量或作 为其它非蛋白物质的前体)和甲基化(蛋氨酸在蛋白质合成 起始阶段的特殊作用)作用【_31. 2放射性标记氨基酸的临床前实验 2.1几种常见的放射性标记氨基酸几乎所有氨基酸均可进 行放射性标记,但在实际工作中,从研究可行性和获得高质量 图像出发.需有选择性的对几种氨基酸进行标记.因为用”C 取代C(碳)原子不会改变分子的化学性质.因此显像仪器多 为PET.鉴于MET和TYR的标记技术成熟,体内生物分布及 其代谢产物研究的比较清楚.因而目前主要对”C-MET和 “C-TYR进行临床研究.最近,人们已开始对多种人造氨基酸, 如IMT或L.3.【.8F】.氟代.2.甲基酪氨酸(L-3.【.~nuoro- . 8.2003年第2卷第10期中华医学全科杂志JournalofChinesegeneralpractice 2-methyltyrosine[FMT】).0-2.【氟代甲基-L广酪氨酸 (O一2一【蝎F]fluoroethyl—L—tyrosine[FElq),【8F1氟代.L一苯丙氨酸 ([18Hfluoro-L-phenylalain),[1SF].1一氨基一3.氟代环丁烷.1.羟基 酸([18F1.1一amino-3一fluorocyclobutane一1一carboxylicacid), 【 氟代一L.脯氨酸(【8F】fluoro—L-proline)和(【”C.甲基】一2一氨基异 丁酸([11C—methy1]一2一aminoisobutyric)进行了研究. 2.2蛋氨酸(MET) 最常用的放射性标记氨基酸是”C.MET.这是由于该显 像剂合成迅速,放化纯度高,纯化过程简单.然而,由于 “C.MET在体内非蛋白代谢活跃,并产生大量的非蛋白代谢 产物.因而难以对蛋白质合成进行准确定量分析[41. 鉴于临床上”C.MET显像多用于脑肿瘤的诊断,因此目 前主要对脑肿瘤摄取机理进行了研究.Bergstrometal发现, 注射支链氨基酸后,正常人脑组织或血脑屏障正常的神经胶 质瘤对蛋氮酸的摄取率均下降35%,但L.蛋氨酸的摄取始终 为D.蛋氨酸的2.4倍,这表明某种特有载体媒介物在MET 摄取中起重要作用.但O’tuamaetal的实验却不支持上述结 论,他们给予病人过量苯丙氨酸后,仅脑部摄取非标记MET 总量下降.Roelcke等的实验表明,脑血流在肿瘤摄取MET 中起了重要作用,认为在血脑屏障受损区域,可能部分MET 摄取需依靠被动扩散.细胞摄取研究中还发现,MET转运由 L一转运体系介导.少数为A和ASC系统. 临床前研究证实.MET在放化疗疗效的可行性时发 现.放化疗后MET摄取率普遍迅速降低,比FDG下降更快, 而比【氟代脱氧尿嘧啶([18F]fltloro..deoxyRridille)等 DNA—RNA示踪剂下降慢[51.放射自显影证实MET主要被存 活的肿瘤细胞摄取,在巨噬细胞及其它细胞中有低摄取.在 头颈部鳞状细胞癌中,MET摄取与肿瘤增生活跃程度的相关 性比FDG更好.也有个案报道.MET在卵巢和结肠癌放, 化疗后病变部位摄取增加. 2.3酪氨酸() L一【1_IIC】酪氨酸可用于蛋白质的定量测定.这一氨基酸 的放射性标记较困难.现已开发出一种可靠的自动标记方法. 并已有成熟的代谢模型用于定量测定蛋白质合成率.”C-TYR 与蛋白质亲和力较好,且在PET显像时间内组织代谢后仅产 生少量标记化合物:但它的血浆代谢物(标记蛋白质,标记 CO2和可溶于酸的代谢物,如:”c—L.二羟基苯丙氨酸).在 注射约Ih后可上升50%,因此定量测量蛋白质合成率时. 需经动脉血采样和代谢修正. 最早TYR临床前期研究开始于90年代早期.对鼠横纹 肌肉瘤研究发现,肿瘤增长与rn摄取的相关性比FDG更 高,热疗可使摄入减少,与肿瘤缩小有很好相关性,但 放疗合并的高热却不能使摄取下降【6】. 2.4碘代酪氨酸(mfr) 神经胶质瘤能够特异摄取人工合成的IMT,反映其氨基 酸转运增1.由于IMT制各相对较易.且可用于SPECT 显像,因此其临床应用引起广泛关注.事实上,自从1970-1980 年Se-蛋氨酸(【75Se]selenium.methionine)应用以来,IMT 是第一个被用于SPECT肿瘤显像的放射性标记氨基酸. 脑肿瘤快速摄取IMT,注射后15—30rain达到高峰.它不 参与蛋白质结合,并缓慢从肿瘤中清除(注射后1h清除约 30%).脑组织中.肿瘤,本底比值约为1.5—2.5.当病人输入天 然氨基酸混合物后.IMT在脑胶质瘤和正常脑组织的绝对摄取 率分别下降53%和45%.这一基础研究表明.尽管IMT这个 人工合成物中含有大量碘原子和甲基,仍是血脑屏障上特异性 氨基酸载体的作用底物.并且IMT代谢稳定.脱碘率低17]. 除脑部肿瘤外.IMT在颅外肿瘤.如乳癌,肺癌,软组 织肉瘤和淋巴瘤中也有类似动力学变化.显然,IMT在肿瘤 中的转运机理与其通过血脑屏障的机理相似,这些发现使其 具有更广泛的临床应用前景. L体系是细胞摄取IMT的主要的氨基酸转运体系,与天 然氨基酸相似.有人发现鼠肉瘤摄取IMT和主要 与局部血流和扩散有关,与肿瘤生长状态无关.但在人类肉 瘤中.IMT摄取与肿瘤增殖标志物(Ki.67,有丝分裂)有显 着相关性,而与肿瘤的微血管数无关[81. 2.5其他氨基酸IMT及其氟化物异构体FMT,FET均可 用于PET显像,组织代谢过程相似.FMT和FET均可在正 常脂肪组织和肿瘤中迅速聚集(30rain内).然后缓慢清除. 以下组织FMT摄取较少:类脂化合物,RNA—DNA以及小鼠 体内通过种植人类蛋白片段而生成的结直肠癌病灶.FIVIT在 鼠肿瘤摄取高于FDG,其肿瘤,肌肉比约为3.服用大量中性 氨基酸后摄取显着降低.FET的动力学效应与FMT相似.放 化产率高.色氨酸代谢物标记的”c一5羟色胺 (“C一5一hydeoxytryplophan)可用于类癌肿瘤研究.它可被神 经内分泌瘤特异,不可逆摄取. 2.6正常的摄取分布和摄取 总体上看,MET在脑部摄取较少.在唾液腺,泪腺,骨 髓有较高摄取,有时心肌摄取也较高,腹部肝和胰腺摄取较 常见.小肠可有不同程度摄取.由于IMT经肾排泄.肾有膀 胱摄取较高.而MET和与IMT不同.它们在垂体和胰 腺摄取较高,在肾脏皮质仅有中等摄取. 肿瘤摄取氨基酸较快.平衡期通常出现较早.所以显像 常在显像剂注入后1h内进行.从临床应用的角度看.在注 射后45rain内获得稳定放射性分布是可能的.患者检查前需 禁食.因为外源性氨基酸可明显影响体内氨基酸转运. Lindholm等小样本体外实验表明.五位患者餐后MET摄取 明显减少.由于营养摄取对不同组织的影响程度不同,其效 果是复杂的.尽管正常脑组织和神经胶质瘤摄取率同时降低, 不会改变肿瘤,本底比率,但可降低图像质量:在另一些肿瘤 中.肿瘤摄取不变.如果本底摄取减低.可提高肿瘤,本底比, 基于以上原因,病人检查前应禁食. 2.7氨基酸转运或蛋白质合成标志物放射性标记氨基酸 可参与蛋白质合成(例如和部分MET),由于细胞增殖 需要蛋白质合成增加,因此细胞对氨基酸的摄取(如IMT, 中华医学全科杂志JournalofChinesegeneralpractice2003年第2卷第10期.9 FMT,FET,”C.氨基异丁酸和部分MET)可以反映癌细胞 的恶性程度和增殖率,但是恶性肿瘤细胞氨基酸转运也增快, 增快的程度甚至比蛋白合成的增加更显着,因此恶性肿瘤细 胞内的氨基酸增多,部分氨基酸可以进入核糖体内合成蛋白 质,部分参与其他代谢.不同的氨基酸参与蛋白质合成与其 他代谢的比例不尽相同,参与蛋白质合成的那部分氨基酸的 数量可能反映恶性细胞的增殖率,但应注意,用于维持细胞 正常存在的蛋白质合成将会对上述结论有影响.参与其他代 谢的那部分氨基酸数量与恶性细胞的增殖有部分相关性,例 如:活性甲基循环在恶性细胞中增强;细胞利用氨基酸代谢 中间产物作为代谢能量来源:蛋氨酸是重要的翻译起始物: 某些肿瘤分泌物来自氨基酸,所有这些非蛋白合成过程的增 强促使氨基酸转运增加,而蛋白质合成却不随之增加.显像 所表示的是两部分(转运和蛋白质合成)氨基酸的总和,这 个总的氨基酸信息也与细胞增殖相关.对鼠肿瘤(非蛋白部 分)研究表明,尽管在蛋白质合成抑制情况下,MET仍有显 着摄取,表明蛋白质合成显像剂能反映细胞的修复,整合机 制,氨基酸转运示踪剂与蛋白质合成示踪剂有着同样重要的 临床应用价值. 2.8氨基酸的特异性炎症细胞的蛋白质代谢低于葡萄糖 代谢,用FDG做对照组的体外实验也表明,氨基酸在炎症组 织中的摄取较低,正是由于氨基酸在炎症组织中的摄取干扰 比FDG少,使得其对肿瘤诊断更为特异.但是放射性标记氨 基酸在一些非肿瘤组织中的摄取也增加,如局部脑缺血,脑 梗塞,疤痕组织,脓肿,类肉瘤,放疗区域,血管瘤和其它 许多非瘤组织.另外炎症细胞活动也需要氨基酸,感染的增 强也可引起氨基酸摄取增加,因此,放射性标记氨基酸对肿 瘤的特异性比FDG好,但并不是绝对的. 3临床应用 3.1脑肿瘤 多数的氨基酸研究均集中在用MET为显像剂进行的脑 肿瘤PET研究,与FDG比较.其在正常脑组织中摄取低, 肿瘤摄取高.自1989年IMT显像剂第一次用于SPECT显像 后,其临床应用迅速增加,而”C.酪氨酸和2.【0匍氟代酪氨 酸应用较少.在脑肿瘤检查中.核医学检查可以与CT和MRI 等解剖学显像的结果相互补充,例如:肿瘤分级,活检准确 定位,大脑内部病变程度及有无复发均对临床有很大帮助. 总体上氨基酸显像检测肿瘤灵敏度高,在恶性程度高的 肿瘤中,METPET显像灵敏度为97%,低恶性肿瘤灵敏度为 61%.而用立体定向活检法诊断正常组织内的肿瘤组织的灵 敏度为84%(n=38),活检显示另有几例患者的非肿瘤区内有 MET摄取.提示肿瘤摄取MET的特异性可能不佳. 对1?的研究较少,利用1?的PET显像对原发和复发 的22例脑肿瘤检查发现,20例摄取阳性(灵敏度91%),转移 瘤和大脑淋巴瘤亦有摄取.肿瘤对2.【08F】.氟代酪氨酸的摄取和 转运率增加(n=15)有关,而且与蛋白质合成相比,摄取增加 与氨基酸转运增强的关系更密切.SPECr显像剂IMT在星形胶 质细胞癌,缺树突神经胶质瘤,淋巴瘤和转移瘤等,几乎所有 脑肿瘤中均有摄取,检测恶性肿瘤的灵敏度为85%100%. 3.1.1肿瘤分级 几乎所有关于肿瘤探测的体外研究都要说明不同肿瘤, 不同分级,良恶性之间以及恶性程度不同的肿瘤之间放射性 摄取存在的差异.体外研究表明,肿瘤摄取MET和IMT增 加与细胞增殖有关,而1?摄取则与细胞增殖无关. 在体内.低恶性的胶质细胞瘤和少突神经胶质瘤对MET 的摄取不同,胶质细胞瘤近似本底摄取,而所有少突神经胶质 瘤摄取高,这一差异具有一定的临床意义.根据颅骨基底部脑 膜瘤和良性神经细胞瘤之间的摄取差别(不重迭性).可作出 很好的临床鉴别诊断.对196例可疑脑瘤患者进行检查,可以 从非恶性增生性病变中鉴别出神经胶质瘤,准确率达79%. IMT在肿瘤分级上的应用尚存在争议.有人认为,IMq’ 可以从良性病变中鉴别出高恶性肿瘤,灵敏度达82%,特异 性100%:从低恶性肿瘤鉴别出高恶性肿瘤的灵敏度为71%, 特异性为87%:而从非恶性增生性病变中鉴别低恶性肿瘤较 困难.灵敏度为50%.特异性100%.有人认为IMTSPECT 无法进行良恶性鉴别,不适合非侵袭性肿瘤定级.IMT微量 摄取也存在于某些非增生性病变,如:梗死和炎症.近期发 现另一种良性病变一丝状增生性神经结瘤有更高的摄取现 象.几乎所有报告均认为与FDG或METPET显像相比,IMT SPECT可用于临床常规检查,但PET的分辨率优于SPECT, 并且靶/本比更高. 3.1.2肿瘤大小的界定许多研究表明,在确定肿瘤范围 方面,用MET或IMT显像方法确定的范围比CT或MRI检 查结果要大,这是因为在完整的血脑屏障下,CT或MRI显 像时.肿瘤区域与正常组织之间对比度差所致,这一现象在 低恶性肿瘤和弥漫性神经胶质炎症中更显突出.MET和INYF PET显像与FDG相比,对肿瘤大小的界定特异性更高.近期 MRI和IMTSPECT融合显像方法所得的结果,对放疗时荆 量的选择有很大帮助.另一种新的界定肿瘤大小方法为,用 MET,FDG扫描和放射性标记水(H2O)共同检测肿瘤区 脑组织功能,这一方法也许对肿瘤手术范围界定有所帮助 3.1.3活检定位在肿瘤立体定位活检中,MET或FDG PET显像比CT法定位效果更好,但在MET显像中,活检效 果可能因坏死部位摄取大量降低,或退化部位摄取显着增高, 影响定位准确.用1?进行PET显像,特别是在低恶性的 神经胶质瘤中,可以提高定位活检准确性. 3.1.4治疗评价外科治疗和放疗后对残留和复发脑肿瘤 的诊断较困难,体外研究存在争议,但METPET显像能清楚 地显示治疗效果.低恶性神经胶质瘤经短期治疗后,一年内 MET摄取量下降,而FDG摄取无变化.在7例放射性坏死 病例中,6例无MET摄取,而MRI或CT却不能辨别.使用 IMT诊断患者是否有残留的存活肿瘤组织灵敏度和特异性均 较好,IMTSPECT在探查疾病复发可与MRI和CT相?补充, 10例放疗病人经1?PET检查发现,其中8例蛋白质合成 . 10.2003年第2卷第l0期中华医学全科杂志JournalofChinesegeneralpractice 率没有发生变化. 3.1.5结论 放射性标记氨基酸在脑肿瘤诊断的准确性较好,就检出 率而言,放射性标记氨基酸有足够的灵敏度和特异性.由于 实验结果不一尽相同,在肿瘤分级中的作用仍存在争议:另 外,分级标准通常是回顾性的,并非最佳,所以其真正的临 床价值并不明确.相当多证据表明,放射性标记氨基酸在评 价肿瘤疗效和观察复发方面有实用价值. 众多实例表明,用放射性标记氨基酸进行显像可以比 FI)G提供更多的诊断信息,尽管所有氨基酸显像仍需同CT 或MRI检查相结合,但有人认为CT或MRI提供的解剖学形 态信息可以不用或少用,因此PET或SPECT研究具有很大 的诊断价值. 3.2头颈部癌治疗头颈部肿瘤的方法常采用手术及放疗, 方法选择取决于对肿瘤侵袭范围的准确评估和是否存在淋巴 结转移,在此能否准确检出无临床症状的转移病灶,是头颈部 肿瘤手术和放疗的关键,利用准确的代谢显像方法对淋巴结进 行探测是必要的,同时这一方法也适用于复发病例的检查. 3.2.1肿瘤探查,分期,分级用标准摄取值[SUVs]和氨 基酸转运率方法进行分析表明,头颈部肿瘤对MET的摄取较 高.探查大于1cnl的原发肿瘤病灶灵敏度达91%,目前尚无 使用MET对肿瘤分期,分级的研究及综述性文章.PET 显像对病灶研究灵敏度为83%,特异性为95%,类似于FDG PET.由于生理因素,位于唾液腺旁或>5mm的转移灶不能 探及.调查结果显示PER显像优于CT或MRI,IMT的 检查结果不佳,对原发性肿瘤的灵敏度为91%,而对转移灶 的灵敏度仅为56%. 3.2.2疗效评价放疗后MET摄取仍高(SUV>3.1)的 患者,说明疗效不佳;治疗后摄取降低的患者(SUV<3.1). 说明治疗有效.治疗前MET摄取水平与肿瘤组织类型无关. 3年随访发现,治疗前MET摄取多少与病人生存期无关,但 治疗后摄取水平对预后判断有价值,也有人提出,治疗前和 早期SUV值无预后判断价值,因为在复发和有疗效患者中, 大约有30%的人的SUVs值降低. 3.2.3结论 虽然MET在头颈部肿瘤中有明显浓聚,但尚无用于肿瘤 分期的正式报告,仅少数研究表明可以用来进行肿瘤分 期,而用IMTSPECT检查结果进行分期的可行性较差,MET 摄取无预后判断价值,而且放疗早期检查也无特殊意义,但 是.治疗后显像也许可用来区分有疗效和无疗效患者,尚具 有一定临床意义. 尽管证据有限,且小病灶的检出效果尚不确切,氨基酸 PET显像在肿瘤分期的诊断上仍是有效的,但在头颈部肿瘤 中诊断价值似乎不如FDGPET(灵敏度70%-90%)根据目前 资料,氨基酸显像在头颈部肿瘤中的临床意义仍不明确. 3.3肺癌 肺癌的治愈率较低.肿瘤能否切除和有无(纵隔)转移, 是决定肺癌患者生存期的重要因素.CT和胸腔镜是目前进行 转移分级的最重要的诊断工具,但由于它们对纵膈转移灶检 出不全面,使得很多患者接受了无效的开胸手术(估计高达 30%一50%). 所有研究报告均提示,原发性肺癌(不论小细胞型还是 非小细胞型)对氨基酸均有很高的摄取.肿瘤对MET,TYR 和IMT的摄取无差异.假阴性结果多由于肿瘤太小及PET或 SPECT的固有分辨率差引起. 3.3.1孤立肺结节由于许多病人起初仅存在孤立的肺部 病变,因此一个能早期检出和排除恶性肿瘤的方法,无疑对 临床有很大帮助.用METPET显像诊断恶性肿瘤的灵敏度 93%,而特异性仅为6o%.从所获资料统计,阴性和阳性预 测值分别为86%和76%,这一数据较差,无法减少活检和外 科手术机率,由于手术仍是肺癌治疗的有效手段,因而临床 意义不大.与FDGPET(灵敏度和特异性,9o%)显像相比, 氨基酸显像的灵敏性和特异性均较差,并且氨基酸的诊断经 验有限,在METPET显像中,即使用SUV和氨基酸转运率 分析法,也难以区分非增生疾病和恶性肿瘤. 3.3.2分期在纵膈转移探查中,METPET显像优于CT, 二者灵敏度分别为86%和83%,特异性分别为91%和84%,这 是回顾性结果,判断肿瘤转移标准为肿瘤,肌肉摄取比fit>4.1, 但在非转移淋巴结中亦有较高MET摄取,其肿瘤,肌肉摄取比 值为2.9,但这并不能说明METPET显像比FDG具有更好的 临床意义.IMTSPECT检查(n=17)对于肺癌有纵隔转移的患 者检出率为86%,但对所有肺癌患者纵隔转移检出率仅为60%. 小于1.5cnl的病变常不能检出,放疗后正常肺组织中常存在非 特异性摄取,因此,IMTSPECT显像临床应用受限. 3.3.3治疗评估 尽管采取了放疗,化疗或放化疗结合的治疗方法,肺癌 患者的生存率仍相当低.目前疗效评价除根据临床指征外, 主要用胸部X线片或CT检查肿瘤大小的变化,即使局部病 灶得到有效控制,但肺外转移却导致许多患者死亡,因此, 用上述方法进行疗效评价常显不足,最好的早期预测方法是 能够判断治疗是否有效,或检出治疗后是否仍有较多存活肿 瘤组织,从而为下一步治疗方案的确定提供依据,如改变, 减少化疗,放疗不理想后放化疗综合治疗,因此准确地预后 评估,对患者的治疗是有价值的. 治疗后肿瘤是否仍在增长是评价治疗是否成功的一个重 要指标.根据肿瘤组织对MET摄取多少与肿瘤细胞DNAS 期和部分S+G2/M期有良好相关性的原理,发现MET在肺癌 细胞中摄取的多少可以表示瘤细胞的增长情况.当放化疗后 MET摄取减少时,病人1年内局部复发可能性较低;治疗后 MET摄取没有降低,很可能早期即复发,但是利用CT观察 肿瘤体积变化,就能够很好地将可能复发的患者筛选出来, 因此METPET显像的应用价值尚需研究. 3.3.4小结仅凭少量有关肺癌的临床研究很难作出明确结 论.就单个肺部结节性质的诊断及对转移病灶进行分期而言. 中华医学全科杂志JournalofChinesegeneralpractice2003年第2卷第lO期.Il 现有资料显示氨基酸显像的临床价值低于FDGPET显像,放射 性标记氨基酸对放疗,化疗疗效评价的临床价值尚待证实 3.5乳腺癌氨基酸显像在乳腺癌检查方法资料有限.MET 摄取增高与原发性和转移性乳腺癌细胞的细胞增殖率(S期) 有关,这表示氨基酸适于乳癌治疗评估.有研究发现,恶性 病变对FDG的摄取更好,在纤维细胞性疾病中的摄取也高于 rI?,但与之相反的研究结果表明,MET显像中的肿瘤对比 度要好于FDG,而且MET摄取在化疗早期(I-2周)即可减 少,类似的结果也存在于乳癌转移灶中.IMT摄取情况报道 甚少.初步结果显示,氨基酸在乳癌中的应用是可行的,但 其临床意义还有待进一步研究. 3.6淋巴瘤G-a显像常用于化疗后淋巴瘤的评价.几例 氨基酸显像结果显示,不论在低或高恶性淋巴瘤中,MET都 有明显浓聚,其中一项研究显示MET比FDG更灵敏,另一 项研究却显示二者相似.MET摄取与肿瘤等级无关,这与 FDG在恶性程度高的淋巴瘤中摄取明显增加不同.对MET 动力学分析表明,MET显像可将高恶性淋巴瘤从其它级别淋 巴瘤中区分开来,但最终转归与MET摄取无关.对治疗后组 织变化的评价价值有待进一步研究.氨基酸显像在淋巴瘤诊 断上有望成为FDGPET和们Ga显像相竞争的方法. 3.7软组织肉瘤IMT和TYR在软组织肉瘤中均有高度摄 取,与各类细胞增殖系数,如:一67,有丝分裂指数及核仁 银染色相关.应用IMTSPECT显像能准确鉴别良,恶性肿瘤, 假阳性率低.rI?(或许rr)显像可用来检查局部细胞血 流灌注受抑情况,但不能替代组织学检查.与FDG比较,其 摄取很少受炎症组织影响,用放射性标记氨基酸对肉瘤病人 分期研究尚无报道,事实上,淋巴结分期的临床价值更高. 3.8黑色素瘤METPET能探查出>1.5cm黑色素瘤病变, 但较小病变会发生漏检.酪氨酸作为黑色素瘤合成的前体物 质,在理论上对黑色素瘤的检查是可行的.7O年代以来,IMT 开始用于黑色素瘤诊断,但IMT全身显像的结果却令人失望, SPECT仅能探及>1.5cm的肿瘤病灶. 3.9神经内分泌肿瘤由于酪氨酸是儿茶酚胺的前体物质, IMT和rI?在嗜铬细胞瘤,神经细胞瘤和类癌细胞中均可能 有摄取.IMT在约50%类癌中有摄取,其摄取与这些肿瘤中 的5.羟色氨,儿茶酚胺代谢有关.由于类癌对氨基酸需求较 多,因此氨基酸显像结果可对肿瘤分期,疗效评价有益. 3.1O其它类肿瘤显像检查仅能检出20%的非生殖 系源性的转移性肿瘤,虽然理论上认为MET和经尿路 排泄可显示膀胱肿瘤影像,但不能评价化疗疗效.由于其它 方法(胱胱镜)可直接对膀胱对进行检查,所以对原发膀胱 肿瘤检查无临床应用价值.MET显像可能对淋巴结分期有意 义,但仍需进一步研究.在卵巢癌和子宫癌中,MET均有摄 取.由于肠道摄取干扰,小的转移灶常难以检出,因此 对子宫颈癌和外阴癌淋巴结检查无明显价值,放射性氨基酸 在结直肠癌中的应用尚未见报道. 4结论 理论和临床前期研究结果表明,氮基酸显像适合临床应 用.目前尚无有力的证据表明,进入细胞内的放射性标记氨 基酸,其临床应用价值要低于那些参与蛋白质合成的标记氨 基酸,其优势是,氨基酸显像比FDG显像更少受炎症影响, 缺点是肿瘤特异性较差. 在脑肿瘤显像中,放射性氨基酸显像已成熟:IMTSPECT 显像与PET显像的使用价值相同;氨基酸显像优点是诊断准 确,诊断价值高,但疗效评价及病人转归评价方面的应用仍 需进一步加强. 有限的头颈部癌和肺癌研究表明,氨基酸诊断准确性好, 但诊断价值稍逊于FDGPET显像.虽然对于大多数其他肿瘤 的诊断价值尚不明确,但总体上氨基酸显像的可行性是显而 易见的,尽管需要大量的资料来确定其临床意义,但在大家 的努力下,新的放射性标记氨基酸药物仍不断问世,如【F】 氟代甲基酪氨酸的临床应用已引起广泛关注. 参考文献 lSaierMH,DanielsGA,Boel’llelt”eta1.Neutralaminoacid transportsystemsinanimalcells:potentialtargettsof oncogeneacti0nandregutatiorsofceUutargrowth.J MembrBiol,1988,104:1.20 2SoubaPacittiAJ.Howaminoacidsgetinto cells:maclmisms,models,menusandmediators.JParenter EnteralNutr,1992,16:569—578 3JagerPL,VaalburgW,PruimJ,eta1.Radiolabeledamino acids:Basicaspectsandclinicalapp~cafioninoncology.J NuclMed,2001,42:432445 4LangstromB,AntoniG,GullbcrgP,eta1.SynthesisofL?and 1040 C?[methyl-lC]methionine.JNuclMed,1987,28:1037— 5KubotaK,IshiwataK,KubotaR,eta1.Tracerfeasibilityfor monitoringtumorradiotherapy;aquadrupletracersmdy withfluonne--18--fluorodoexyglucoseorfluorine--18-- fluorodeoxyuridine.L一[methyl}.ttC一]mehtionine,[6-H}thy midine,andgallium一67-JNuclMed,1991,32:2l18—2123 6JagerPL,FranssenE.I,KoolW,eta1.Feasibilityoftumor imagingusingL-3?-[iodine-123]—-iodo-alpha-?methyl?- 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