五酯胶囊对拉米夫定人体内药物动力学的影响

五酯胶囊对拉米夫定人体内药物动力学的影响 五酯胶囊对拉米夫定人体内药物动力学的 影响 中南药学2007年1O月第5卷第5期CentralSouthPharmacy.October2007,Vo1.5No.5 |一|考文献’,,,’-, [1]中国药典2005版.一部Es].2005:154. [2]王钢力,陈道峰,林瑞超.肿节风的化学成分及其制剂质量控 制研究进展口].中草药,2003,34(8):12—14. [3]王敏,梁敬钰,陈雪英.肾茶的水溶性成份口].中国天然药 物,2007,5(1):27-30. [4]郑晓珂,李钦,冯卫生.冬凌草水溶性化学成分研究口].天然 产物研究与开发,2004,16(4):300-302. [5]郑旭东,胡浩斌.香薷化学成分的研究口].化学研究,2006, 17(3):85—87. [6]罗永明,刘爱华,余邦伟,等.中药草珊瑚的化学成分研究 口].中国药学杂志,2005,4O(17):1296—1298. [7]吴立军,郑健,姜宝虹,等.刺五加茎叶化学成分FJ].药学 ,1999,34(4):294—296. [8]曲新颜,顾谦群,崔承彬,等.海洋来源的放线菌3295代谢产 物的结构鉴定及抗肿瘤活性(I)FJ].中国海洋药物杂志, 2004,23(6):1-4. (收稿日期:20O7一O6一O5;修回日期:20O7一O7一O2) 五酯胶囊对拉米夫定人体内药物动力学的影响 黄琪.,裴奇.,周于禄.,易丹?,刘世坤.(1.中南大学药学院,长沙410013;2.长沙医学院药学系,长沙 410013;3.中南大学湘雅三医院药剂科,长沙410013;4.株洲市第一医院药剂科,湖南株洲412000) 摘要:目的研究五酯胶囊对拉米夫定片的人体药动学是否具有影响,为I临床合理用药提供参考.方法12名健 康受试者,男女各半,按男女分层后随机分为2组,按双周期交叉口服五酯胶囊和空白胶囊,剂量(2粒?次_.,3 次?dq),共服7d,并于第7d同时服拉米夫定片(100rag),洗脱期为15d.采用HPLC法测定血药浓度,计算 药动学参数并进行方差分析,比较两周期的药动学参数差异.结果健康受试者拉米夫定单次给药药动学参数: 为(O.83?0.36)h,G一为(1458.2?350.4)ng?mL_.,AUC0,l6为(4310.2?911.7)ng?h?mL_.,tllz为 (2.59?0.54)h,CL/F为(23.7+--4.8)L?h-.合用五酯胶囊后拉米夫定的药动学参数:为(O.6+-0.2)h,C 为(1508.3+-449.1)ng?mL_.,AUC0,l6为(3941.5?811.O)ng?h?mL 一,tl/2为(2.4+-0.5)h,CL/F为(25.4 ?5.O)L?h_,具有显着性差异.结论五酯胶囊能加快拉米夫定的吸收. 关键词:五酯胶囊;拉米夫定{药动学;相互作用 中图分类号:R969.1,R927.2文献标识码:A文章编 号:1672--2981(2007)O5一O461一O3 PharmacokineticeffectofWuzhicapsulesOillamivudinetablets inhealthyChinesesubjects HUANGQi,PEIQi.,ZHOUWu-lu3,YIDan”,LILTShi-kun3(1ISchoolofP harmaceuticalSciences,CentralSouth University,C~angsha410013{2.C~ngshaMedicalCollege,C~angsha410013;3.PharmacyDepartment,ThirdXian— gyaHospital,CentralSouthUniversity,C~angsha410013;4.FirstHospitalofZhuzhou,Zhuzhou,Hunan412000) Abstract:ObjeaiveTodeterminethepharmacokineticeffectofWuzhicapsulesonIamivudinetablets,andtoofferinforma- tionforrationaIuseofmedicine.MethodsArandomized,crossover,doubleperiodstudyandawashoutperiodof15days werecarrieelout.12volunteerseachtookWuzhicapsules(2pills)orblankcapsules(2pills)for7days.whileonthe 7thdaytheytooklamivudinetabiets(100mg).Plasmaconcentrationof1amivudinewasdeterminedbyHPLC-UVtocalcu— lateandcomparethepharmacokinetieparameters,ResultsPharmacokinetieparametersoflamivudinewere:,frIa(O.83? 0.36)h,((1458.2?350.4)ng?mL-,AUG, 16(4310.2?911.7)ng?h?mL_.,t1/2(2.59?0.54)h,and CL/F(23.7?4.8)L?h_..Pham~cokinetieparametersoflamivudineaftertaki ngWhicapsuleswere:(O.6+---0.2) h,G眦(1508.3+-449.1)ng?mL_.,AUG, 16(3941.5?811.O)ng?h?mL_.,t1/2(2.4?0.5)h,andCL/F (25.4?5.O)L?h?1.ConclusionWuzhicapsulescouldspeeduptheabsorption processof1amivudine. 1(ey?:Wuzhicapsules;lamivudine;pharmacokinelie;reaproealeffect 作者简介:黄琪,女,硕士,助教,主要从事药理学教学与科 研,E-mail.q12600073@163.com.*通讯作者:刘世坤,男,博士,教 授,主要从事临床药学工 作,Tel:(0731)8618496,E-mail:L8618496@126.com. CentralSouthPharmacy.October2007,Vo1.5No.5中南药学2007年1O 月第5卷第5期 拉米夫定(1amivudine,L)系核苷类似物,口服吸收后 在细胞内磷酸化,成为拉米夫定三磷酸盐(L-TP),并以环 腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒 DNA中,导致DNA链合成中止.目前临床上主要用于适用 于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的肝功能代偿 的成年慢性乙型肝炎患者的治疗.五酯胶囊为华中五味子的 醇浸膏胶囊,主要有效成分是五味子甲素,临床上用于降低 病毒性肝炎血清谷丙转氨酶.两药在临床中常合用治疗慢性 乙型肝炎.本研究用HPLC法]测定人体单独或合用五酯 胶囊后拉米夫定的血药浓度,研究五酯胶囊是否对拉米夫定 的药物动力学存在影响,为中西医合理联合用药提供依据. 1仪器及材料 1.1仪器 岛津LC一10A高效液相色谱仪(二元泵,二极管阵列检 测器,自动进样器,柱温箱,V6.1色谱工作站),InertsilC8 柱(150mrn~4.6Inrn,5tan),保护柱:PhenomenexC】8柱, Centrifuge5415R冷冻变速离心机,LDZ5—2低速自动平衡 离心机,MettlerAE200电子分析天平,SY8200一D型超声 清洗器,)(W一8OA涡旋器混合器. 1.2试剂与药品 拉米夫定对照品(USPRockville.MD.LOT,No. 1356836,纯度99.99);拉米夫定片[商品名:贺普丁, 葛兰素史克(苏州)有限公司,规格:100mg?粒一,批 号:05100036];五酯胶囊(四JII禾正制药有限责任公司, 含五味子甲素11.25mg?片,,批号:060307);空白胶囊 (中南大学药学院自制).甲醇(色谱纯,美国Tedia公司); 磷酸二氢钾,高氯酸为分析纯;水为二次蒸馏水. 2试验对象和方法 2.1试验对象 12名健康受试者.均为中南大学湘雅医学院在校学生, 年龄22,27岁,身高(168?8)cm,体重(60?7)kg, 经检查血,尿常规,肝,肾功能,心电图等均正常,无消化 道,精神神经等疾病病史,无药物过敏史和药物依赖史,近 2周未服用过任何药物,最近3个月内未献过血或作为受试 者被采样,试验期间禁食烟,酒,茶,咖啡等.不得服用其 他非试验药物.本人签署书面知情同意书.试验经中南 大学湘雅三医院伦理委员会批准. 2.2试验方案 采用双交叉实验设计,即12名健康受试者按男女分层 后分别随机分为2组,第1组受试者先服用五酯胶囊,另一 组先服用空白胶囊.各2粒?次,3次?d,,共7d,在 第7d早上同时口服100mg拉米夫定.受试者分别于服药 拉米夫定前和服药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4, 6,8,10,12,16,24h取静脉血4mI,离心分离血浆, 血浆样品置,2O?冰箱中保存待测.2个周期给药间隔15d 的清洗期. 2.3血药浓度测定方法 色谱条件:柱温4O?,流动相:甲醇一30mmol?I磷 酸二氢钾一6:94,检测波长:270nii1,流速:1.0mI? ra’in . 样品处理:血样经离心后取上清液500L,置于2 mLEP管中,加入1O高氯酸150L,涡旋3rain,13000 r?rain高速离心15rain,取上清进样4OL. 3结果 3.1曲线及回收率 拉米夫定在25,4000ng?mL线性关系良好,无内 源性物质干扰,色谱图见图1.以拉米夫定的峰面积(X) 与浓度(y)进行线性回归,得回归方程为y:0.0134X +8.7672,(r=0.9998,:8),最低检测浓度为25ng? mL,,萃取回收率稳定,方法回收率为92,113,日 内与日问RSD<10. tlmin 15.0 t/min 图1拉米夫定色谱图 Fig1Chromatogramoflamivudine A.空白血浆(blankplasma);tk空白血浆+拉米夫定(blank plasma+lamivudine);C.受试者血浆(plasmaofsubjects)1.拉 米夫定(1amivudine) 3.2药物动力学 12名受试者服用空白胶囊后口服拉米夫定的药物动力 学,在服用拉米夫定前和后各时间点测得相应拉米夫定的血 药浓度,绘制药时曲线(见图2),并计算相关药动学参数 (见表1). 4讨论 目前临床治疗肝炎中往往采取中西药结合治疗,在慢性 乙肝中尤为普遍.治疗乙肝的关键是抑制病毒复制I3].拉米 夫定是临床上为数不多的几个治疗乙型肝炎的药物之一[4]. 中南药学2007年1O月第5卷第5期CentralSouthPharmacy.October2007,Vo1.5No.5 五酯胶囊主要作用为降低转氨酶,对HBV病毒复制虽没有 直接的作用[5],由于其显着的降酶护肝功效,故临床常作为 辅助用药与抗病毒的药物合用. 图2合用五酯胶囊前后,拉米夫定药一时曲线比较(n=12) Fig2Drug-timecurveoflamivudinebeforeandaftertakingWuzhi capsulesandlamivudine(=12) L:拉米夫定(1amivudine);W:五酯胶囊(wuzhicapsules) 表1合用五酯胶囊前后拉米夫定药动学参数的比较 鼬1HH埘的崩删c瑚瑚0fImritlltillebeforeandafter蛐 翻p刚 注:*有显着性差异P<0.05. 五酯胶囊对拉米夫定的药动学影响主要表现在的缩 短上,说明五酯胶囊能提高拉米夫定吸收的速率;而Cn无 明显变化,可能因为拉米夫定口服本身吸收比较完全,生物 利用度8O,85.虽然五酯胶囊为酸性的中药,但是pH 值改变主要是通过影响药物解离度对药物吸收产生影响,而 拉米夫定为核苷类似物,进入细胞后才磷酸化,成为拉米夫 定三磷酸盐,所以考虑pH值对拉米夫定吸收的影响不大; 五味子是否直接影响胃肠蠕动没有文献报道,曾有国内文献 报道,在治疗肠易激综合症治疗的药方中有五味子_6];但是 有2位受试者服用五酯胶囊时有腹泻的症状,停药后消失, 所以五味子对胃肠蠕动的影响很难明确;p-糖蛋白(P-glu— coprotein,P-pg)主要功能是抑制药物在胃肠道,组织, 细胞中的吸收,当P-pg受到抑制时,药物吸收可增加.虽 然有研究推断五味子乙素是P-pg的潜在抑制剂[7],但五酯 胶囊是否通过抑制肠道P-pg达到促进拉米夫定吸收,还需 要进一步实验证实. 临床合用的安全性评估,合用五酯胶囊后显着缩短拉米 夫定t…,对C,tl/2,AUG,12,CL/F没有显着性影响, 提示五酯胶囊可以加速拉米夫定的吸收过程. 参考文献 ,—,,_,-,,,,—, [1]邵丽华,孙淑爱,郭冬梅.血清中喷西洛韦和拉米夫定浓度的 测定_J].山东医科大学,2002,40(1):40—42. 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(收稿日期:20O7一O4—18;修回日期:2O07一O6一O2) 盐酸地尔硫蕈延迟缓释微丸胶囊的人体药动学研究 秦群,徐平声,李新中,戴智勇,杨周生,闵慧(中南大学湘雅医院药剂科,长沙410008) 摘要:目的研究盐酸地尔硫革延迟缓释微丸胶囊在健康成年人体内的药物动力学特征.方法采用随机,开放, 平行试验设计,24名健康受试者随机分成3组,每组8名,男女各半,分剐单次口服低,中,高(90,180,270 mg)盐酸地尔硫革延迟缓释微丸胶囊,低剂量组每日1次口服90mg 盐酸地尔硫革延迟缓释微丸胶囊共6d多次给 药.在不同时间点取静脉血,采用反相高效液相色谱法测定地尔硫革的血药浓度.用DASVer2.0软件进行药物动 力学参数计算.结果健康受试者单剂量口服试验制剂盐酸地尔硫革延迟缓释微丸胶囊90,180及270mg的主要药 物动力学参数(均数?标准差)分别为(8.8?2.o),(10.5?1.4)和(11.0?1.1)h,分别为(67.43? 32.74),(169.44?92.oo)和(191.23?81.81)ng?mL-,t1分别为(14.6?7.8),(16.9?6.3)和(16.0?6.1)h, 作者简介:秦群,女,在读博士研究生,副主任药师,硕士生导师,主要从事临床药学工作, qun8087@hotmail.corn.*通讯作者:李新中,男,教授,博士生导师,主要从事药学研究.