【doc】苯胺法制备D—青霉胺

【doc】苯胺法制备D—青霉胺 苯胺法制备D—青霉胺 第8卷第5期 2002年10月 上海大学(自然科学版) JOURNALOFSHANGHAIUNIVERSITY(NATURALSCIENCE) Vo1.8.NO.5 0ct.2002 文章编号:1007—2861(2002)05—0t56—03 ? 研究简报? 苯胺法制备D一青霉胺 张倩影,蒋海珍,浦家齐 (上海大学理学院,上海200436) 摘要:对D一青霉胺的合成进行了研究.将青霉素G钾盐溶解于水中, 再依次加入甲苯和冰醋酸,室温下搅拌片刻 后,加入苯胺,在氮气保护下,加热回流5h,一步反应生成了D一青霉 胺.所得的产品结构由核磁共振谱和比旋光度 确认.D一青霉胺的产率为64. 关键词:青霉素;D一青霉胺;合成 中圈分类号:O624文献标识码:A PreparationofD-PenicillamineUsingAniline ZHANGQian—ying,JIANGHai—zhen,PUJia—qi (SchoolofSciences.ShanghaiUniversity,Shanghai200436,China) Abstract:D—Penicillaminewaspreparedsuccessfullybyasingle—steprea ction.Undernitrogen, benzylpenic川 inpotassiumsaltwasdissolvedinamixtureofwater,tolueneandaceticacid.Stir— ringwascarriedoutatroomtemperatureforafewminutesandanilinewasthenadded.The productwasobtainedunderrefluxingforadditionalfivehours.Structureandpurityofthe productwereconfirmedbyHNMRandspecificrotatorypower.TheyieldofD,Penicillamine was64. Keywords:benzylpeniciIlin;D—penicillamine;synthesis D,青霉胺是青霉素的降解产物.由于它对铜, 汞,铅等重金属离子有很强的络合作用,因此可解重 金属离子引起的中毒,效果优于二巯丙醇.D青霉 胺还有明显的免疫抑制作用和抗炎作用,因此对类 风湿性关节炎及慢性活动肝炎等免疫性疾病都有良 好的疗效.此外,D一青霉胺能阻止可溶性胶原的成 熟,故可用于治疗结缔组织增生性疾病].同时它还 可以作为许多天然产物和药物合成的关键中间 体圳.国内曾有不少企业试图合成D一青霉胺,但大 多没成功.因此,如何简单有效地制备D一青霉胺便 成为一项具有挑战性的研究课. D一青霉胺的制备可采用全合成法或青霉素降 解法.全合成法因为路线较长,且要用到剧毒物质氢 氰酸,所以工业上一般采用青霉素降解法.青霉素降 解法早期采用汞盐,后来改用多种亲核试剂,如苯 肼,水合肼等].英国专利曾报道使用青霉素V 酸或青霉素G酸为原料,以三氯甲烷,二氯甲烷等 为多种溶剂,副产物在有机相中,产物D一青霉胺在 水中,但是实验发现纯化困难,而且青霉素V酸等 原料价格昂贵,不利于大规模的工业生产.许素珍等 ?收稿日期:2002—05—28作者简介:张倩影(1977,j.女.上海人.硕士 生.主要从事药物化学方面的研究 第5期张倩影,等:苯胺法制备D一青霉胺 人采用正丁醇为溶剂,使D一青霉胺呈沉淀析出, 而副产物留在溶液中,但是这种如果水份不加 严格控制.产物损失很大,而且对青霉素钾盐的质量 要求颇高,质量稍差就会使产品发粘,发红.我们经 过对各种亲核试剂进行尝试,并通过改变溶剂等来 优化和提高D一青霉胺的产率(见表1). KOOCH N+ H3C , 上R’ l1C l RNHCOCHIh 最后,我们发现当用青霉素G钾盐(PGK)为原 料,苯胺为亲核试剂,甲苯,水和冰醋酸为混合溶剂 时,可以以64的产率高纯度得到D一青霉胺,此法 具有操作简便,产品质量好,对原料质量要求较低且 价格低廉等优点,是一种理想的工业方法(见图1). +H+H, 图1D一青霉胺的合成 Fig.1SynthesisofD—penicillamine l结果与讨论 1.1反应机理 根据反应产物的结构,我们推测该反应机理可 能如图2所示: 川tN一NH◎ 1B l N )()H 图2反应机理 Fig.2Reactionmechanism 首先,一份子苯胺进攻青霉素G钾盐1的p一内 酰胺环的羰基碳原子,使内酰胺发生开环,形成中问 体A;紧接着.第二份的苯胺进攻A中噻唑环上的 碳原子,进一步使噻唑环发生开环断裂,生成D一青 霉胺3和中间体西佛碱B;由于中间体B不稳定,它 很容易直接发生异构化而生成更稳定的异构体4. 表1在不同条件下的反应结果 Tab.1Reactioncarriedindifferentconditions 嘉善溶剂反应结果 A:正丁醇;B:二氯甲烷;C:甲苯,水和冰醋酸;D:三氯甲烷 1.2水的用量对得率的影响 根据上述反应机理,较弱的亲核试剂苯胺可使 青霉素G钾盐中的B一内酰胺发生开环,因此,我们 设想反应体系中的水是否也可作为弱的亲核试剂与 苯胺发生竞争反应呢?为了进一步考察反应过程中 水对反应速率和反应得率的影响,首先,我们尝试了 该反应在有水存在下和无水条件下的反应情况,反 应结果如表2所示. 表2反应条件的试探 Tab.2Reactioncarriedindifferentconditions 当该反应在无水条件下进行时,只有2的D一 青霉胺生成,且反应时问较长,产物质量较差,带有 R. 上海大学(自然科学版)第8卷 浅黄色.而在有水存在时,以10,64的产率得 到产物,反应时间较短且产物D一青霉胺的质量较 好,为白色粉末.可见,水的存在是有利于反应的.因 为D一青霉胺极易溶于水,而副产物4不溶于水,随 着反应的进行,副产物4呈沉淀析出,D一青霉胺留 在水溶液中,使反应在较短的时间内进行完全.此 外,水的存在为后处理提供了一定的方便,我们只需 等反应结束后,过滤,将母液移入分液漏斗中,分出 水层,用氯仿洗,再在旋转蒸发仪上抽干水溶液,即 可得D一青霉胺的粗产物.经无水甲醇洗后,干燥,得 白色粉末,其熔点和比旋光度均与文献值]符合. 在反应过程中,我们还发现水的用量对反应得 率有很重要的影响,实验结果列于表3中. 表3水的用量对反应得率的影响 Tab.3Yieldsinfluencedbywateramounts (PGKl0mmo1) 实验编号水的用量/mL得率/ 20 25 3O 35 40 l4 31 64 42 39 从表3中发现.在其它条件保持不变的情况下, 当水的用量增加时.D一青霉胺的得率也不断上升; 当水的用量达到30mI时,D一青霉胺的得率最高. 为64;若再增加水的用量.它的产率反而又减少 了.可见.在不考虑其它因素的前提下,反应中水的 用量以30mI/10mmolPGK左右为最好. 1.3氮气保护对反应的影响 在整个反应过程中,氮气保护至关重要,除了因 为反应原料苯胺在空气中极易氧化外.更重要的是. 产物D一青霉胺结构中带有巯基.巯基若受热.在空 气中不稳定.易被氧化.形成S—S键.而制备D一青霉 胺需在加热回流的条件下进行.因此,要在反应过程 中通氮气.氮气流量也要控制适当.流量太小,对D一 青霉胺的产率和质量不利;流量太大,则会吹走较多 的溶剂.我们在反应刚开始时,氮气通得大些;当反 应1h后,氮气流量可控制得小些. 2实验部分 IR采用Perkin—Elmer580型红外光谱仪测定 (KBr压片);HNMR用GEMINI一2000核磁共振 仪测定(溶剂为D().内标为TMS);熔点用WRS— IA数字熔点仪测定;旋光度的测试在WZZ—IS数字 式自动旋光仪上进行;MS用HP5989A质谱仪测 定;所有试剂均为市售化学纯,纯商品.青霉素 G钾盐系江西东风药业集团生产. D一青霉胺(3)的制备]:在氮气保护下,将青霉 素G钾盐(1)3.72g(10mmo1)溶于3OmI水中, 室温下搅拌至完全溶解后,依次加入甲苯30mI,冰 醋酸7.2mI和苯胺(2)3.64g(40mmo1),加热回 流5h,在反应过程中不断有固体产生.反应结束 后,冷却至室温,过滤,固体用水洗数次,得白色固 体,用无水甲醇重结晶得白色针状晶体3.04g(产 率为82),m.P.198.0,199.0C;IR(v,cm): 1672(s,C—O),3030,322O(s,NH);HNMR(DM— S()一d6)6:3.70(2H,S,一CH2Ph),6.94—7.63 (15H,m,ArH),7.78(1H,d,.,一12Hz,H),8.32 (1H,d,J一12Hz,NH),8.89(1H,S,NH),8.99 (1H,S,NH);MSm/z:371(M).证明为(Z)一N一苯 基一3一苯胺基,2一(2-苯乙酰氨基)丙烯酰胺(4). 转移母液于分液漏斗中,充分振摇后,静置,分 出水层,有机层再用水萃取1次,合并水层溶液,用 氯仿洗数次.水溶液用旋转蒸发仪抽干,得浅黄色固 体,经无水甲醇洗后,得白色固体(3)(0.952g 64).m.P.189.0,189.5(文献报道其熔点有 201,202CL引,182,184CL6等)[口]一一63.20. (1NNa()HC—1)(文献报道为一63.L);IR(v. cm):1715(s,C()()H),3430.3172.2963(m,m.s. NH2及SH);HNMR(300MHz.D2O)6:1.52 (3H.S,CH3).1.61(3H.s,CH).3.8(H.S,CH). 3结论与展望 在实验中.我们直接将溶解D一青霉胺的水溶剂 抽除.然后,用不良溶剂甲醇处理得到D一青霉胺固 体,后处理简单.为工业化生产提供了便利的方法. 且获得的白色固体D一青霉胺,经分析鉴别其有关理 化特性与文献值相符. 最近几年,I一青霉胺被发现是一种特效药物中 间体.用于合成一种HIV一1蛋白酶抑制剂.具有很 强的抗病毒能力,对爱滋病有明显的预防和治疗作 用.因此.I一青霉胺的研制也提上了日程.但是,到目 前为止,对I一青霉胺制备的文献报道比较少].我 们打算从D,青霉胺出发,经过消旋化.再拆分制备 I一青霉胺.有关研究工作正在进行中. (下转第462页) 上海大学(自然科学版)第8卷 3.3FSP的变化 从图6可以看出,前几年TSP变化不是很明 显,区内商厦改建如南洋商城,电子商厦,曼克顿广 场,上海大剧院的建造,旧区居民住宅动迁等,造成 TSP居高不下,但2001年开始有所下降.燃煤锅炉 逐渐被替代,与卢湾毗邻的延中绿地大型公共绿化 面积的增加,再加上建筑施工的逐步规范化,颗粒物 的排放减少了,从1999年均值0.198mg/m.到 2001年下降为0.120mg/m.. 4结论 综上所述,近5年来大气数据表明,黄浦区大气 中的s()污染逐年下降,TSP也开始下降,而NO 却每年呈上升趋势,大气污染综合指数维持在0.75 , 0.86之间,该区域大气污染分级处于轻污染水 平.如何控制N()的污染是当务之急,虽然政府和 有关部门都积极努力,采取多种,然而遗憾的是 到目前为止收效不大.因此作为环保部门更要加强 污染源的监督和管理,控制和限制N()源排放,在 确保经济发展的同时,切实做到环境与经济协调发 展,使区域环境有一个良好的空气质量. 参考文献 [1]环境空气质量[s].GB3O95—1996. 1-23陆雍森编着.环境评价(第二版)[M].上海:同济出版 社,1999.378. [3]施介宽,施列.上海环境科学学会论文集[c].上海: 环境科学出版社,i998,8. [4][美]沃克K,沃纳c着.空气污染来源及控制[M].北 京:中国环境科学出版社,i989.43. 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