静电纺丝制备淫羊藿黄酮PVP 载药纳米纤维膜

静电纺丝制备淫羊藿黄酮PVP 载药纳米纤维膜 Journal of Chinese Medicinal Materials 第 34 卷第 12 期 2011 年 12 月 19554 小结与讨论 2005， 11) : 1305- 研究〔 . 中国新药杂志， J〕 14( 1308.4. 1 穿心莲内酯固体分散体的最佳药物载体为泊 〔 刘国利 . 穿心莲内酯的研究进展〔 . 医药导报， 2〕 J〕 2006， 25( 1) : 48-50.洛沙姆-188，最佳药物载体比为 1 ? 4，溶出度比穿心 〔 A Forster， Hempenstall， Tucker， al. Selection of ex- 3〕 J I et莲内酯原药提高 2 倍，比市售穿心莲内酯片提高 1 cipients for melt extrusion with two poorly water-soluble倍，溶出度提高明显。 drugs by solubility parameter calculation and thermal anal-4. 2 熔融挤出法比熔融法和溶剂法制备的穿心莲 ysis 〔 . Int J Pharm， J〕 226( 1 /2) : 147- 2001， 161.内酯分散体溶出度高，主要是因为药物在螺杆中与 〔 何曼君 . 高分子物理〔M〕. 上海: 复旦大学出版社， 4〕玻璃化状态的载体充分混合，挤出后迅速降温，使药 2008: 64-67.物分散度高。熔融挤出的固体分散体抑晶效果好， 〔 索绪斌， 5〕 张云凌， 等 杨兆琪， . 穿心莲内酯固体分散体的稳定期长。而熔融法和溶剂法由于工艺路线长、混 制备及 体 外 溶 出 度 测 定〔 . 中 成 药， J〕 2007， ( 4 ) : 29合不均匀、降温时间长以及溶剂挥发造成药物容易 594-596.发生二次结晶现成，造成溶出度较低的结果。 〔 王康， 6〕 赵彤 . 穿心莲内酯固体分散体的制备及体外溶出 实验〔 . 中国现代应用药学杂志， J〕 2009， ( 8 ) : 638- 26 参 考 文 献 641.〔 杨睿， 1〕 唐星 . 热熔挤出技术提高水飞蓟素溶出度的初步 静电纺丝制备淫羊藿黄酮 PVP 载药纳米纤维膜 1 2 江永南 ，莫红缨( 1. 广东食品药品职业学院，广东 广州 510520; 2. 广州医学院第一附属医院 / 广州呼吸疾病国家重点实验室， 广东 广州 510120) 摘要 目的: 静电纺丝制备淫羊藿黄酮纳米纤维膜，提高淫羊藿黄酮体外溶出率。方法: 通过溶解度试验筛选 合适溶剂，以静电纺丝制备淫羊藿黄酮纳米纤维膜，采用扫描电镜对纤维膜面形态进行观察，通过体外溶出度测 定的评价淫羊藿黄酮的溶出效果。结果: 甲醇与二甲基乙酰胺混合溶剂的溶解性及纤维成型性较好; 载药纤维直 径分布均匀( 400 , 600 nm) ，表面光滑无药物颗粒，药物与聚合物之间通过氢键作用，具有良好的相容性，体外溶 出结果表明所制备的纳米纤维膜中淫羊藿黄酮能在 30 s 内释放完全。结论: 淫羊藿黄酮纳米纤维膜的电纺制备工 艺简单易行，该工艺能有效提高淫羊藿黄酮的体外溶出度。 关键词 淫羊藿黄酮; 静电纺丝; 纳米纤维膜 中图分类号: R286. 1 文献标识码: A 文章编号: 1001-4454( 2011) 12-1955-04 伴随纳米科技的热潮， 高压静电纺丝技术焕发 高压静电纺丝技术制备成载药纤维丝，通过高分子 〔1-3〕新生并得以迅速发展 。 该技术通过外加高压电 材料溶解性能的不同，调节药物溶出的速度，从而形 〔5〕场力克服喷头毛细管尖端液滴的液体表面张力和黏 成速度调控型给药系统 。弹力而形成射流，在静电斥力、库仑力和表面张力的 淫羊藿是传统补肾壮阳药，主要成分为黄酮、淫共同作用下， 雾化后的液体射流被高频率的弯曲 、拉 羊藿苷和多糖。现代研究发现其具有全方位的抗骨 7 〔6〕延、分裂，在几十毫秒内被牵伸 1 × 10 倍，经溶剂挥 质疏松作用 、免疫调节作用、心脑血管扩张作用， 〔4〕发或熔融物冷却，在接收端得到纳米级纤维 。 静 但淫羊藿黄酮溶解度低，口服生物利用度不高，作者电纺丝装置一般由高压发生器、喷丝头、微量注射泵 曾通过磷脂复合物制备， 自乳化技术运用，提高淫羊 8〕 〔7，及收集装置组成。应用高压静电纺丝技术制备载药 藿黄酮的生物利用度 ，聚乙烯基吡咯烷酮 ( poly-纳米纤 维时，一般将药用高分子辅料与药物共溶于 vinylpyrrolidone，PVP) 是一种水溶性的常规药用聚有机溶剂中或将药物与聚合物辅料熔融后混匀 ，用 合物辅料， 其分子同时含有亲水基团和亲油基团 ，可 收稿日期: 2011- 08 09- ) 男， 作者简介: 江永南( 1965- ， 副教授，博士，主要从事纳米技术与中药新制剂研究; Tel: 020- E- 28854915， mail: jiangyn gdyzy. edu. cn。 1956 Journal of Chinese Medicinal Materials 第 34 卷第 12 期 2011 年 12 月与多种物质，尤其是含羟基、羧基、氨基及其他含活 1. 2 材料 淫羊藿黄酮( 自制， 淫羊藿黄酮按淫羊性氢的化合物或单质形成络合物， 在医药领域广泛 藿苷 计 算， 量 为 90 ) ; 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 ( PVP 含 〔9-11〕用作药物的增溶剂、 散 剂 与 结 晶 抑 制 剂 等 分 。 K60， 均 分 子 量 Mw 为 3. 6 × 10 5 ， 国 BASF 公 重 德本研究以淫羊藿黄酮为模型药物， 以聚乙烯基吡咯 司) 。二甲基乙酰胺 ( DMAc，国药集团上海化学试烷酮为载体，综合运用静电纺丝技术和纳米技术 ，提 剂公司) ; 甲醇( 国药集团上海化学试剂公司 ) ; 其余高淫羊藿黄酮的溶出，从而为有效提高淫羊藿黄酮 化学试剂均为纯。的生物利用度，为解决难溶性中药活性成分溶出提 2 方法与结果供新的思路和方法。 2. 1 载药纳米纤维膜的制备 将 4. 0 g 淫羊藿黄酮1 仪器与材料 在常温下溶解于盛有 100 mL 甲醇 ? DMAc ( 40 ? 60，1. 1 仪器 电纺装置: 采用削平的 5 号不锈钢针 V? V) 混合溶解液中，然后加入 30 g PVP 细粉，搅拌 2头( 内径 0. 5 mm) 作为喷射毛细管，连接 ZGF2000 h 后成透明液体， 超声处理 15 min 进行脱气; 流速为型高压发生器 ( 上海苏特电器有限公司 ) ，纺丝液流 2. 0 mL / h， 电 接受板 离 喷 丝 口 距 离 为 15 cm， 压 12量由 KDS100 型 微 量 注 射 泵 ( 美 国 Cole-Parmer 公 kV， 环境温度为 ( 12 ? 1) ? ， 环境湿度为( 67 ? 4) 。司) 控制，纳米纤维采用铝箔平板接收; S- 4800 型场 2. 2 将制备载药纳米纤维膜， 纤维膜形态观察发射扫描电镜( 日本日立) ; Power- Shot A640 型数码 采用扫描电镜观察载药纤维膜表面形态，观察前进相机( 日本佳能 ) ; ZRS- 智能溶出试验仪 ( 天津大 4 行喷金处理，电压 15 kV。结果如图 1 所示，纤维结学无线电厂 ) ; U3010 日立 ( Hitachi) 紫外可见分光 构均匀，表面光滑无药物颗粒，纤维直径集中在 400光度计。 , 600 nm 之间。 图1 淫羊藿黄酮 PVP K60 组合物电纺纳米纤维的发射扫描电镜图 淫羊藿黄酮呈黄色粉末状， PVP 是一种水溶 而 消失时间为( 20. 5 ? 2. 6) s。性无定形态聚合物，其粉末则呈现半透明的、无规则 2. 4 纳米纤维膜中淫羊藿黄酮的释放特征的小颗粒。共溶电纺成纳米纤维之后，没有固相分 2. 4. 1 淫羊藿黄酮测定方法: 参照中国药典 2010离现象，没有药物结晶颗粒出现，反映了药物与成纤 年版收载的淫羊藿总黄酮的测定方法 〔13〕 ，以淫羊藿聚合物之间良好的相容性。其具体原因可能是在电 苷为对照品，精密量取淫羊藿苷测定项下供试品溶纺过程由于高压电场力的作用，溶剂迅速挥发，PVP 液 0. 5 mL， 50 mL 量瓶中， 置 加甲醇至刻度，摇匀，快速成纤，抑制了药物在纤维成纤过程中的晶核的 作为供试品溶液。 另取淫羊藿苷对照品，加甲醇制形成以及微晶聚结成颗粒的现象，使得药物在纳米 成每 1 mL 含 25 μg 的溶液，作为对照品溶液。分别纤维高度均匀分散。 取供试品溶液和对照品溶液，以试剂为空白，照分光2. 3 纤维膜速溶效果 采用 16 cm 的模具从纳 光度法( 附录 VA) ， 270 nm 波长处测定吸收度， 在米纤维膜上切取多片大小相同的小圆片进行试验 ， 计算，即得。 〔12〕 参照文献 方法进行载药纤维膜吸水速溶试验 ，观 淫羊藿黄酮标准曲线的绘制: 精密称取淫羊藿察其吸水溶解过程，记录完全溶解时间，并用数码相 苷( 105 ? 恒重 ) 10 mg 置 20 mL 容量瓶，加甲醇溶机拍摄记录 ( 30 帧 / s) 。 将纳米纤维膜片用镊子放 解，并加至刻度，摇匀，精密量取上述对照品溶液 5入烧杯中铜网上( 水面与铜网平齐 ) 后，膜片迅速吸 mL 置 100 mL 量瓶，加甲醇至刻度，摇匀，作为对照水，失去原来的白色，成为透明凝胶附着在铜丝网 品稀释液( 25 μg / mL) ; 精密吸取对照品稀释液 0. 0、上，随后凝胶溶解于水中消失， 次重复结果的平均 6 1. 0、 0、 0、 0、 0、 0 mL， 2. 3. 5. 7. 9. 分别置于 10 mL 量 Journal of Chinese Medicinal Materials 第 34 卷第 12 期 2011 年 12 月 1957 瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，波长 270 nm 处测定吸收 苷，富含羟基及氧原子等，可能通过氢键作用，以无 度。以吸光度 A 为横坐标， 浓度 C 为纵坐标， 得回 定形态均匀分散于 PVP 纳米纤维中，并能在 PVP 的 归方程为: C 23. 06A , 0. 2009， 0. 9999， r 线性范 控制下，迅速完全溶解。 本研究为制备聚合物纳米 围 2. 6 , 23. 4 μg / mL。 纤维膜，解决难溶解药物的溶解与吸收，对经口给药2. 4. 2 纳米纤维膜中淫羊藿黄酮的释放特征: 按 等药剂学难点问题提供有益的参考策略与方法 。 中国药典 2010 年版附录 XD 第二法进行试验。 转 3. 3 制备工艺 应用电纺工艺制备水难溶性药物 速 100 r / min，温度( 37 ? 0. 5) ? ，重蒸水 900 mL 为 的纳米纤维状固体分散体工艺简单可行 、实用有效。 释放介质， 考察淫羊藿黄酮原药粉末 ( 过 150 目筛， 在纳米纤维成形的过程中，液体射流从雾化后到拉 即粒径?100 μm) 30 mg 及纳米纤维状膜 250 mg 的 延分裂成丝的过程在几十毫秒内完成，此过程中溶 体外药物释放特征。 取样品投入杯中，自样品与介 剂迅速挥发。由于药物分子与聚合物之间能通过氢 质接触时开始记时，分别于 15、 60、 30、 120、180、240 键发生络合作用，因此在短暂的成丝过程中能尽量 s 取样 5 mL( 同时补充同温等量介质 ) ， 0. 22 μm 经 延续药物在溶液中的状态，抑制药物分子通过自身 ， 微孔滤膜过滤 将滤液适当稀释后 于， 270 nm 处测 氢键形成晶核并成长成晶体。 定吸光度，计算溶出介质中淫羊藿黄酮的含量与累 3. 4 纳米纤维膜性能 纳米纤维因直径较小、空 积释放率。以药物累积释放百分率对时间作图，结 隙较大有助于水分的浸入和淫羊藿黄酮迅速溶解和 果见图 2。 结果表明，纳米纤维状固体分散体在 15 扩散，从而能较好地改善药物的溶解与释放性能 。 s 内能释出 85. 1 的淫羊藿黄酮， s 基本完全释 30 参 考 文 献 放。纳米纤维状固体分散体将淫羊藿黄酮的溶解速 率提高 30 余倍。 〔 余灯广， 1〕 申夏夏，Branford- 等 white C， . 药物纤维及其在 新型给药系统中的应用〔 . 合成纤维工业， J〕 2008，31 ( 3) : 57-61. 〔 Huang ZM， 2〕 Zhang YZ， et KOTAKI M， al. A review on poly- mer nanofibers by electrospinning applications in nanocom- posites 〔 . Compos Sci Technol， J〕 2003， ( 15 ) : 2223- 63 2253. 〔 Li D， YN. Electrospinning of nanofibers: Reinventing 3〕 Xia 2004， 14) : 1151- thewheel 〔 . Adv Mater， J〕 16( 1170. 〔 Zhang YZ， 4〕 Xu et Huang ZM， X， al. Preparation of core- 图2 淫羊藿黄酮 PVP K60 组合物电纺纳 shell structured PCL- Gelatin bi- γ- component nanofibers by 米纤维以及淫羊藿黄酮体外释放图 .