重组人干扰素α2b喷雾剂人群应用的安全性及其预防呼吸道病毒感染

重组人干扰素α2b喷雾剂人群应用的安全性及其预防呼吸道病毒感染 分类号 密级 ,,, 编号 第一军医大学 硕士学位论文 重组人干扰素静,,喷雾剂人群应用的安全性及其 预防呼吸道病毒磁染的效果评价 , ,,,,, ,“,,,, ,?簦酰洌?,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,, ,,;,,,,,,,, ,,,,, ，,,,,,,,,, ;,,,, ,,, ,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,,,,, ，,,,;,,,,, 于德宪指导教师姓名陈清教授单位名称及地址专 业 名 称论文提交日期论文答辩日期学位授予单位和日期第一军医大学 ,,,,年,月 日答辩委员会主席论文评 阔人 ,,,,年,月,,日 硕士学位论文重组人干扰素,,,,喷雾剂人群应用的安全 性及其预防呼吸道病毒感染的效果评价 硕士研究生:于德宪 指导教师:陈清 摘要 ,(目的 重组人干扰素,(,,喷雾剂是由远策公司生产的一种新型干扰素药物，国家食品药品监督管理局于,,,,年,月批准同意该喷雾剂进行临床研究(批件号:,,,,,,,,,,)。为了观察该药物预防呼吸道病毒感染的安全性和有效性，我们开展了本课题的研究。 ,(方法 实验流行病学方法和血清流行病学方法。 (,)安全性评价 研究对象由广卅，某军校的学员、珠海某新兵团新兵和广州某新兵连新兵三部分人群组成。军校学员采用平行对照的试验方法(非随机分组)，按学员队编制分为用药组和对照组，其中用药组为,,,,人，对照组为,,,,人。珠海新兵和广州新兵均采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。珠海新兵以班为单位，随机分为用药组和安慰剂组，用药组,,,人，安慰剂组,,,人;广州新兵以新兵连体检的编号作为分组依据，随机分为用药组和安慰剂组，用药组,,,人，安慰剂组,,,人。 随访期间用药组每天喷干扰素两次，每次分别喷左右鼻腔、咽喉各一下(共,,,万，,,,天)，连用五天;对照组使用安慰剂或为空白对照(军校学员)。试验开始后给研究对象统一发放不良反应调查表，由其从随访的第一天开始自填写每天的反应，连续,,天。随访结束后收回调查表，进行电脑录入，统计分析。 所有研究对象在试验结束后,,天抽取静脉血,,,，分离血清，置一,,?待测。 (,)预防呼吸道感染效果评价 在军校学员中按学员队编制随机抽取用药组和对照组的部分血清,,,份，以及广州新兵的全部血清,,,份，进行,种呼吸道病毒,,,抗体检测(,,，,,)。 摘要检测的病毒抗体包括流感病毒,型(,,,,,,,,,,，,,,,)、流感病毒,型(,,,,,,,,,,(,,, ,)、副流感病毒,(,(,型(,,,,,,,,,,,,, ,,,,,，,，,,(,(,)、腺病毒,(,型 (,,,,,,,,,,，,,,,(,)和呼吸道合胞病毒(,,,,,,,,,,, ,,,;,,,,,,,,,,。,,,)。 ,(结果 (,)不良反应:三个人群使用重组人干扰素,,(,,喷雾剂后的不良反应大致类似，均可增加一些流感样症状和腹泻的发生率，其中以肌肉酸痛、鼻塞、打喷嚏、咽痛、咽干、腹泻等症状较为明显，多于前三天达到高峰，以后发生率逐渐下降，停药后则明显下降，均为可逆性反应，且未见严重不良反应的。 军校学员组研究结果:用药期问，与对照组比较，用药组体温未见异常;用药期间用药组出现的不良反应如头痛(,(,,,,,(,,,)、头晕(,(,,,,,,(,,,)、乏力(,(,,,,,,(,,,)、肌肉酸痛(,(,,,,,(,,,)、咽干(,,(,,,,,,(,,,)、咽痛(,(,,,,,(,,,)、腹痛(,(,,,,,(,,,)、腹泻(,(,,,,,(,,,)等的发生率均高 于对照组(,,,(,,);不良反应主要出现在用药的前,天;多数症状在停药后下降明显，一些症状发生率甚至显著低于对照组;用药期间鼻塞、咳嗽、咳痰和皮疹发生率两组差别无统计学意义(,,,(,,)。 珠海新兵组研究结果:随访期间，两组研究对象均未出现发热报告。用药期间用药组出现的不良反应如咳嗽(,(,,,一,(,,,)、咳痰(,(,,,,,(,,,)、肌肉酸痛(,(,,,一,,(,,,)、鼻塞(,,(,,,,,,(,,,)、打喷嚏(,(,,,,,(,,,)、咽痛(,(,,,一,(,,,)、咽干(,(,,,,,,(,,,)和腹泻(,(,,,,(,,,)症状发生率均高于安慰剂组(,,,(,,)，其中最高为鼻塞，平均,,(,,,(安慰剂组为,(,,,);而头痛(,(,,,一,(,,,)、乏力(,(,,,,,(,,,)的症状发生率则低于安慰剂组;头晕、腹痛和皮疹症状两组发生率相似，,,天内差别均没有统计学意义(,,,(,,)。大多数症状的不良反应发生率前,天(用药期)明显高于后,天，多数症状在第一天就达到高峰，而后逐渐下降，用药期过后趋于平稳。 广卅,新兵组研究结果:随访,,天内，两组研究对象均未出现发热报告。用药组和安慰剂组不良反应发生率变化趋势相同，多于前三天达到高峰，而后逐渐下降，后五天趋于平稳，变化较小。两组随访期间全部症状每天的发生率比较差别没有统计学意义(,,,(,,)。 (,)预防呼吸道病毒感染效果评价:用药组应用干扰素后血清中,，,,(,(,、,,,,、,,,,、,,,,(,和,,,，,,抗体阳性率均低于对照组。其中新兵用药组和对照组,，,,(,(,血清抗体阳性率分别为,(,,,和,,(,,,，,,, ,分别为,(,,,和,,(,,,，,,,,(,分别为,,(,,,和,,(,,,，两组,种病毒感染率差别均有统计学意义(,,,(,,)。学员用药组和对照组,?,(,(,，,,抗体阳性率分别为 ? 硕士学位论文,(,,,和,,(,,,，,,, ,两组抗体阳性率分别为,(,,,和,,(,,,，差别均有统计学意义(,?(,,)。本药物对新兵和学员,种呼吸道病毒的平均保护率由大到小依次为,，,,(,(,(,,(,,,)、,,, ,(,,(,,,)、,,,(,,(,,,)、,,,(,,(,,,)和,,,,(,,(,,,)，平均,,(,,,。 ,、结论: 人群应用的安全性:重组人干扰素,,,,喷雾剂(远策素)可增加一些流感样症状和腹泻的发生率，但均为可逆性反应，停药后可自行恢复，无其它严重的不良反应的发生，在人群中应用是安全的，耐受性较好。 预防呼吸道病毒感染的效果:对常见的呼吸道病毒(,?,(,(,、,,,,、,,,、,,,,(,和,,,)的感染可以起到不同程度的预防作用，能有效的降低试验人群的感染率。关键词:重组人干扰素,,,,喷雾剂呼吸道病毒感染预防效果安全性实验流行病学血清流行病学 ? 硕士学位论文 , ,,,,, ,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,, ,,;,,,,,,,, ,,,,, ，,,,,,,,,,?(,, ,,, ,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,,,,, ，,,,;,,,,, ,,,,:,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,:,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,(,,,,;,,,,: ,,;,,,,,,,, ,,,,, ，,,,,,,,,, ,一,, ,,, ,,,,, ,,, , ,,,, ,, ,,, ,,,,;,,,,, ,,,,,;,,, ,, ,,,,; , ;,,,,,,，,,, ,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,, ;,,,,;,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,，,,,,(，, ,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,;,,,,,,,, ,,,,, ，,,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,;,,,,,，, ,,,,, ,;,,, ,,,,, ,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,( ,(,,,,,,,: ,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,( (,),,,,,,,,,, ,, ,,,,,,: ,,, ,,,,,;,, ;,,, ,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,:,,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ;,,,，,,;,,,,, ,, ,,,,,, ;,,,，,,;,,,,, ,, ,,,,,,,,, ;,,,(,,,,, ,,,,, ,,, ;,,,,;,,, 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干扰素(,,,,,,,,,,，，,,)是由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用昀可溶性糖蛋白，最初是,,,,年，,,,;,和,,,,,,,,,,在灭活流感病毒作用的鸡胚尿囊液中发现的一种抗病毒物质，后来发现除两栖类外的大多数脊椎动物受病毒感染后均可产生这种抗病毒物质。干扰素主要有，,,,,，玎附,，，,,,，，,,，和，,,,，均具有广谱抗病毒的功能，但?悦螅危嶙饔米钋浚源颖环?忠岳矗压惴河τ糜诹俅玻壳笆侵瘟票秃鸵倚透窝椎囊幌咭,莞扇潘氐牟赴?芴搴突钚缘茸酆弦蛩乜山浞治仓掷嘈停海尚秃停桑尚汀?，型干扰素又称为抗病毒干扰素，其生物活性以抗病毒为主，主要有,种形式;，,,;,，珉,,，，,, ,和?,?。羽忆主要由自细胞产生，含有至少,,种不同基因编码的蛋白质，各成分之间氨基酸顺序的同源性约为,,,，成熟的吲,的分子量约,,,,,,。?,,是单一基因的产物，主要由成纤维细胞和自细胞以外的其他细胞产生;分子量,,,,，与〕,,,,,的同源性在氨基酸水平上仅为,,,，在核苷酸水平上约,,,。，,, ,是由反刍动物营养细胞分泌的，不同的宿主有不同的多肽序列。〔,,,?的基因有,个，但其中只有,个是有功能的;球,’,,，,与，,,,,的基因相近，而且其主要产生细胞也为白细胞。和伍,?的受体为同一种分子，其基因位于第,,号染色体上，表达在几乎所有类型的有核细胞表面，因此其作用范围十分广泛。 ，，型干扰素又称免疫干扰素，其生物活性以参与免疫调节为主，是体内重要的免疫调节因子，主要形式为，,,,。，,,,主要由,细胞产生，它与，型干扰素几乎在所有方向均有不同:，,,,是只有一种活性形式的蛋白质，由一条分子量为,,,,的多肽链进行不同程度的糖基化修饰而成;，,,,,，的基因只有一个，位于人类第,,号染色体上;吲,，的受体与，型干扰素的受体无关，其基因位于第,号染色体上，但也同样表达在多数有核细胞表面。 干扰素的开发，经历了从天然制品到基因重组和蛋白质工程三个阶段。自,,世纪,,年代干扰素问世后，至,,,,年才逐步推广应用，天然干扰素难以制备，产出率低，成本高，纯度不够，限制了临床应用，目前已逐渐被重组人干扰素(,,;,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,，,,卫附)所取代。,,，,,是利用基因工程,,,重组技术，通过高表达的工程菌进行生产。重组干扰素是单一基因型的，而自 第一章前言然干扰素则含有多种亚型。纯化的重组人,,，干扰素分子量为,,(,,,,(,,,，比活性为,(,×,,,—,(,×,,,,,,,,,，由,,,个氨基酸组成。,(,干扰素的生物活性和临床应用 ，型干扰素的抗病毒作用较强，而?型干扰素则具有较强的抑制肿瘤细胞增殖和免疫调节作用【,,】。 (,)抗病毒作用:，型干扰素具有广谱的抗病毒活性，对多种病毒如,,,病毒和,,,病毒均有抑制作用;但这种效应不是直接的，而是通过对宿主细胞的作用引起的。?对干扰素敏感的细胞表面存在有干扰素受体，核内有“抗病毒蛋白”基因，受干扰素作用后该基因活化，产生的抗病毒蛋白可阻止病毒,,,,翻译，并促进病毒,,,,降解。?干扰素能提高细胞表面,,, ，类分子的表达水平，受到病毒感染的细胞表面,,, ，类分子的增加有助于向,;细胞 递呈抗原，引起靶细胞的溶解。?干扰素可增强,,细胞对病毒感染的杀伤能力。 (,)抗肿瘤作用:，，型干扰素能抑制细胞的,,,合成，减慢细胞的有丝分裂速度;这种抑制作用有明显的选择性，对肿瘤细胞的作用比对正常细胞的作用强,,,,,,,,倍。另外，?型干扰素也可通过增强机体免疫、加强免疫监督功能来实现其抗肿瘤效应。 (,)免疫调节作用:干扰素的免疫调节作用表现在对宿主免疫细胞活性的影响，包括增强巨噬细胞活性，增强,,细胞和细胞毒性,细胞活性，促进或抑制抗体产生，促进组织相容性抗原表达，激活补体系统等。 大量资料表明干扰素制剂用于治疗乙型肝炎、乳头瘤病毒引起的生殖器瘤、肿瘤和预防呼吸道病毒感染的效果是肯定的。自然干扰素预防呼吸道病毒感染的研究早在七十年代初就进行了，国外曾进行过多次人体实验研究其预防呼吸道病毒(包括流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒等)感染的作用，证明有效【,,,,】。,,,,,,, ,,〔,,〕等学者进行的随机双盲安慰剂对照试验中，对有鼻病毒感染患者的其它家庭成员进行预防，干扰素,,,,每天,×,,,，,连用,天，喷鼻使用，结果显示试验组暴露于鼻病毒的成员的发病率仅占安慰剂组暴露者发病率的,,,，差别有统计学意义。德国科学家于,,,,年,月在,,,,,,上发表文章，证明干扰素,,,,、,治疗,,,,有效【,”。,(,干扰素的不良反应 由于干扰素在病毒感染的天然抵抗方面起重要作用，科学家们很早就认为干扰素是很有希望的抗病毒药物，但在实际应用方面却发现干扰素在治疗病毒感染方面有局限性，其中最主要的障碍是使用干扰素引起的不良反应。因而，至 , 硕士学位论文今为止，干扰素还不能常规应用于许多常见病毒感染的预防或治疗。 干扰素的副作用一直是影响其在临床上广泛应用的主要原因。短期应用主要为流感样症状，包括发热、寒战、出汗、头痛、肌痛、关节痛、疲乏及恶心、厌食等〔,,,,,,。长期用药则会出现血液系统副作用(白细胞、血小板数减少等)〔,,,,,〕，神经精神症状(抑郁、幻觉、嗜睡、自杀行为等)即”,,,,，自身免疫性疾病(甲亢等),,,,,,〕，肾脏毒性(血尿、蛋白尿等)〔,,,，皮肤毒性(多形性红斑等皮疹、迟发性皮肤卟啉病等)〔,,,(,,〕，以及肺结节病、间质性肺炎、闭塞性细支气管炎、肉状瘤病、肝衰竭、胰腺疾病、体重下降、脱发、视网膜病变和听觉异常等一些较少见的副作用陋,。,(,干扰素的用药途径和剂量: 国内已经批准的,,，,,的剂型有冻干粉针、栓剂、滴眼液、软膏剂及凝胶剂，用药途径分为散射法(如肌内注射、静脉注射)和聚射法。散射法由于全身大多数体细胞因子不具备细胞选择性，中途耗去大部分药效，加之干扰素半衰期短，到达靶细胞发挥治疗作用时的剂量已大为减少，常需全身大剂量注射给药才能奏效。而聚射法如干扰素鼻腔用药，经粘膜吸收后，在细胞间起作用，少量用药就可达到较好的效果。西德学者,(,,,,,,,,,〔,〕,,,,年曾提出“导航聚射法”，即将药物装入细胞(红细胞或白细胞)中，随血循环流遍全身，在目的器官中释放。同时还可将铁蛋白分子同药物一道装入细胞中，以便在体外用一种特制的电磁装置与其形成磁场引力而将药物载体导向选定的靶器官。这一方法很适合干扰素的应用，但此技术进展缓慢，近年来少见报道。 几乎所以设计周密、可靠的临床试验研究都证明只有高浓度的干扰素才有疗效，而低浓度的干扰素很少或甚至没有疗效。这主要是因为干扰素不易进入组织间液，所以，只有高浓度的干扰素才能在感染部位或其周围造成较高的组织水平，达到预防或治疗病毒感染的目的。因 此，现在临床所使用的干扰素都是部分纯化的、所谓“临床级”(,,,,,,,,)制剂。,(,干扰素应用效果的评价方法 干扰素应用效果的评价方法主要有主要有流行病学实验，流行病学观察，动物实验，人体实验和体外细胞实验等几种。流行病学实验是最可靠的一种评价方法，它的研究对象是人群。基本方法是将研究对象随机分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，对比分析实验组与对照组之间效应上的差别，判断干预措施的效果。完整的流行病学实验必须具备以下四个特征:?是前瞻性研究，即必须直接跟 第一章前言踪研究对象;?必须施加一种或多种干预措旌;?研究对象是来自一个总体的抽样人群，并在分组时采取严格的随机分配原则;?必须有平行的实验组和对照组。随机、双盲、安慰剂对照设计的流行病学实验是较常用的一种。在实际应用中有时研究对象数量大、范围广而现实情况又不允许进行随机分组或设立平行对照，对这种缺少一个或几个特征的实验研究叫做类实验【,,,。流行病学实验能更好的控制各类偏倚，在同样的受控条件下容易重复，具有很强的检验效应能力，其往往可以作为一系列评价的最终手段加以确证，从而作出肯定性的结论。但由于试验需要严格的受控条件，它的可行性差，有时脱离实际生活环境而使结果的外推受限，并且需要施加干预而存在突出的医学伦理问题。 流行病学观察是在自然状态下通过调查与研究分析去认识疾病或健康问题的现象、规律与病因。其过程从描述性研究入手，收集资料，然后进行分析性研究。流行病学中常用的现况调查、病例对照研究、队列研究等都属于流行病学观察的范围。它的特点主要有两个:研究因素是客观存在的，即不施加人为干预;不能进行随机化分组。流行病学观察的实施难度要低于流行病学实验，但由于不能进行随机分组，无法平衡年龄、性别等混杂因素对结果的影响，所 以，其结果的可靠性要低于实验研究。 动物实验是指将动物作为实验对象进行研究，因为动物与人有种属差异，其结果并不能完全适用于人。 进行试验研究的同时还可以对研究对象应用干扰素后体内的生理变化进行观察，如对干扰素应用后体内病毒、抗体、巨噬细胞、免疫,细胞等的变化情况进行分析，这也可以反应干扰素的作用效果。但由于存在个体差异，其结果的外推范围较小。 有时还可以通过体外细胞实验对干扰素的作用进行研究。但由于人体内部各器官、系统相互作用的复杂性，任何体外细胞实验都无法准确模拟人体内部的生理变化。 另外，应用,,,,分析技术，复习文献，对以往的实验研究进行统计学的定性、定量综合再分析，也能反应干扰素的疗效和不良反应情况，但并不适用于新药的评价。,(,本论文的研究背景 ,,,,年上半年发生于中国广东省的严重急性呼吸综合征(,,,,,,,;,,, ,,,,,,,,，,,,,)是由冠状病毒的一个新变种引起的，在短短的几,,,,,,,,,,,个月之内迅速流行到全球,,多个国家和地区，造成, ,,,多人感染，死亡,,,多人， , 硕士学位论文 引起了极大地社会恐慌。人们渴望找到一种药物可以预防,,,,的再次发生，而干扰素具有这个潜力。早在,,,,年，美国学者,,,,,,, ,,【,,】就采用双盲、安慰剂对照的方法在志愿者中研究鼻内滴注干扰素对实验性呼吸道.