山东万杰医学院

山东万杰医学院 ,2009—2010 学年第一学期, 所在单位: 药学系 教 研 室: 药 理 课程名称: 药理学 授课班级: 授课教师: 职 称: 教材名称: 20 年 月 日 首页 第 次课 授课时间: 课程名称 药理学 授课专业班级 临床口腔专科 学时 2 授课题目,章、节, 第38章 人工合成抗菌药 教学目的及要求: 1(掌握喹诺酮类、磺胺类药、甲氧苄啶的抗菌作用、临床应用及不良反应。 2(熟悉喹诺酮类、磺胺类药、甲氧苄啶的抗菌机制及耐药性。 3(了解硝基呋喃类药的临床应用。 教学重点及难点: 抗菌谱、应用、不良反应及防治 大体内容与时间安排:复习5分钟～主讲内容90分钟～总结5分钟 教学手段与教学方法:多媒体+讲解 参考资料:《药理学》人民卫生出版社 王开贞 主编 教研室审阅意见: 教研室主任签名: 年 月 日 2 辅助手段和 基本内容 时间分配 90分钟 第38章 人工合成抗菌药 1(喹诺酮类:抗菌作用及机制，临床应用，不良反应;各种喹诺酮类药的 特点。 2(磺胺类:磺胺类药的分类 抗菌谱，抗菌作用机制 体内过程 不良反应与防治 临床应用 各种磺胺药的特点 3. 其它合成抗菌药:甲氧苄啶的抗菌机制，增强磺胺抗菌作用的机制。 4. 硝基呋喃类的临床应用。 3 主要讲解抗菌药的抗菌谱、临床应用、不良反应 小 结 复习思1、喹诺酮类、磺胺类的抗菌谱、主要不良反应及防治。 考题、 作业题 下次课 预 习 内 容 完成 实 施 情况及 分 析 4 第38章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类抗菌药物 喹诺酮类抗菌药特点:人工合成，抗菌谱广，抗菌作用强，口服吸收好，组织浓度高，与其他抗菌药物无交叉耐药性，不良反应少等。 四代: 第一代(1962,1969年):萘啶酸为代表，抗菌谱窄，抗菌作用弱，口服难吸收，对革兰阴性菌有活性，对革兰阳性菌、铜绿假单胞菌无活性，仅用于泌尿道感染，已被淘汰。 第二代(1969,1979年):吡哌酸和西诺沙星为代表，抗菌谱由革兰阴性菌扩大到部分革兰阳性菌，抗菌活性有所提高，但血浆浓度低，仅限于治疗肠道和尿路感染，已很少应用。 第三代(1980,1996年):在母核6位碳上引入了氟原子，在侧链上引入哌嗪环或甲基噁唑环; 血药浓度提高，组织分布广，t 1,2延长;抗菌谱扩大到革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌，综合临床疗效甚至好于第三代头孢菌素。常用药物有诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星等。 第四代(1997年以后):格帕沙星、克林沙星、莫西沙星、加替沙星等新氟喹诺酮类。保留了第三代特点，又增加了抗厌氧菌的活性，临床疗效甚至超过了β-内酰胺类抗生素。 一、氟喹诺酮类抗菌药的共性 【体内过程】 吸收: 大多口服吸收良好，给药后1,2h内达到血药峰浓度，生物利用度高。诺氟沙星和环丙沙星除外。 可螯合二价和三价阳离子，不与含有Ca 2+、Mg2+、Zn2+的食品、药物同服。 与制酸药物同时服用，形成络合物，减少其肠道吸收。 分布: 血浆蛋白结合率低，一般为10%,37%。 表观分布容积大，体内的分布较广，可进入骨、关节、前列腺等。 培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星可进入脑脊液，能达到有效治疗浓度。 在某些组织内，肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜，药物浓度高于血药浓度。 消除: 诺氟沙星、环丙沙星t 1,2仅3,5h。左氧氟沙星、莫西沙星、司氟沙星、加替沙星、曲伐沙星则为6,11h，司氟沙星可达18h。 少数药物通过肝脏代谢，大多数主要以原形由肾脏排泄，但各药差异较大。 氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星主要自肾排出; 环丙沙星、依诺沙星、诺氟沙星部分在肝脏生物转化，部分自肾排出。 【抗菌作用】 第三代: 早期药物:诺氟沙星，抗菌活性超过第一、二代，但仍是氟喹诺酮类中最低的。 后期产品:环丙沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和氧氟沙星等。 (1)革兰阴性菌:强大，革兰阴性球菌和杆菌(如肠杆菌属、假单胞菌属、奈瑟菌属、嗜血杆菌属、弯曲杆菌属)的MIC低，尤其对需氧革兰阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌在内，有强大杀菌作用，其中环丙沙星活性最强。 (2)革兰阳性球菌:金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等; 革兰阳性菌(肺炎链球菌等):左氧氟沙星作用最强。 链球菌、肠球菌:对氟喹诺酮敏感性，不及葡萄球菌。 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌株:对氟喹诺酮耐药。 5 (3)衣原体、支原体、军团菌、结核杆菌也有效。 第四代:加替沙星、莫西沙星、司氟沙星、曲伐沙星等。 (1)铜绿假单胞菌，革兰阳性菌，特别对肺炎链球菌、耐药葡萄球菌:抗菌活性明显增强。 (2)衣原体、支原体、军团杆菌属等细胞内病原体:有效。 (3)革兰阴性菌:抗菌活性均未超过环丙沙星。 (4)厌氧菌:莫西沙星、曲伐沙星。 喹诺酮类药物的机制: DNA回旋酶:抗革兰阴性细菌的主要靶酶。选择性抑制敏感细菌DNA回旋酶的A亚单位的切割及封口活性。 拓扑异构酶?:抗大多数革兰阳性细菌的主要靶酶。阻断拓扑异构酶?的解旋活性，阻碍细菌DNA合成，导致细菌死亡，呈杀菌作用。 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，喹诺酮仅在很高浓度才能抑制哺乳动物拓扑异构酶，故喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应少。 耐药性: 耐药性已迅速增长，以大肠杆菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、淋病奈瑟球菌和伤寒沙门菌耐药性增高最明显。 对一种喹诺酮类药物耐药者，往往对所有喹诺酮类药物均耐药。喹诺酮类药物不能交替使用。本类药物与其他类抗菌药物之间无交叉耐药性。 耐药机制:A亚单位多肽编码基因突变，细菌外膜蛋白的缺失，药物主动外排增高。 【临床应用】 第三代氟喹喏酮类药物: (1)泌尿生殖系统感染: 广泛用于单纯性、复杂性尿路感染，急慢性细菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎、宫颈炎。宜选用经尿路排泄较多的氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星等。 (2)肠道感染: 消化道溃疡相关的幽门螺杆菌，大肠杆菌、弯曲杆菌、变形杆菌、志贺菌、伤寒沙门菌等敏感。 对多种导致腹泻、胃肠炎、细菌性痢疾的细菌，如弯曲杆菌、产毒大肠埃希菌、志贺菌属和沙门菌属。用于细菌性肠炎、菌痢、腹泻、伤寒、副伤寒等。 (3)呼吸道感染:对下呼吸道感染效果好。 用于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、他莫拉菌引起的支气管炎和鼻窦炎; 用于克雷伯菌属、大肠埃希菌、铜绿假单孢菌等革兰阴性杆菌，金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支气管感染。 用于嗜肺军团菌、其他军团菌所致的感染，分枝杆菌感染:替代大环内酯类抗生素。 治疗肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体引起的肺炎:左氧氟沙星有效。 (4)骨骼系统感染: 用于急慢性骨髓炎、化脓性关节炎:本类药物为首选，渗入骨组织，超过其他药物。 (5)皮肤软组织的感染: 用于包括革兰阴性杆菌所致的五官科感染和伤口感染。 (6)其他: 用于治疗败血症、细菌性脑膜炎、腹膜炎等严重感染。 替代氯霉素，作为治疗伤寒的首选药物。 【不良反应】 不良反应轻。 主要不良反应包括: 消化道反应:如恶心、呕吐、上腹不适、腹痛腹泻、食欲减退，以培氟沙星和环丙沙星为多。氧 6 氟沙星还可引起伪膜性肠炎。 中枢神经系统反应:头晕、头痛、情绪不安、烦躁、失眠、眩晕等不良反应，仅次于消化道反应。不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。 过敏症状:发生皮疹、血管神经性水肿、光敏性皮炎等;偶见过敏性休克。光敏性皮炎，以洛美沙星多见。 一过性白细胞减少，有时可引起关节痛、肌肉痛和关节炎。 对幼年动物可引起轻度软骨组织损害，不宜用于妊娠期妇女、骨质未发育完全的小儿。 药物分泌于乳汁，哺乳妇女服用时应停止哺乳。 肾功能减退者，经肾排出的药物，如氧氟沙星应减量。 二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星 诺氟沙星(氟哌酸，norfloxacin)，第三代中第一个氟喹喏酮类药物，为依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星的原形。 口服吸收迅速，约2h达血药浓度峰值。 蛋白结合率低(10%,l5%)。 在肾脏和前列腺中的药物浓度为血中的6.6倍和7.7倍，在胆汁中的浓度亦高; tl,23,4h，口服剂量的1,3经尿排出，其中80%为原形药物。 抗菌活性最低。 用于革兰阳性球菌、革兰阴性菌引起的无并发症的感染，如泌尿道、胃肠道感染，软组织、眼睛的感染，但疗效一般。 不良反应少见，有胃肠道刺激。 禁用对本品过敏的患者，禁用于孕妇、哺乳期妇女和青春期前儿童。 培氟沙星 培氟沙星(甲氟哌酸，pefloxacin)，口服吸收迅速、完全，生物利用度可达90%，1,1.5h达血药浓度高峰，血药浓度高而持久。 广泛分布于机体组织及体液，可通过炎症脑膜进入脑脊液。口服或静滴，脑脊液均可获得有效浓度。 血浆tl,2约为12h。主要在肝中代谢，以原形经肾和胆汁排出。 抗菌谱广，与诺氟沙星相似，抗菌活性略逊于诺氟沙星，对肺炎军团菌、甲氧西林耐药葡萄球菌有效，对铜绿假单胞菌的作用不及环丙沙星。 用于敏感的革兰阴性菌、葡萄球菌所致严重感染，如败血症、心内膜炎、细菌性脑膜炎、呼吸道感染、胆囊炎。 本药禁用于过敏者。不良反应有胃肠道症状、神经症状、光敏反应、血小板减少症。 氧氟沙星 氧氟沙星(氟嗪酸，ofloxacin)，口服易吸收，快而完全，血药浓度高而持久。 tl,2为5,7h，药物体内分布广，尤以痰液中浓度较高，胆汁浓度为血药浓度的7倍左右。 70%,90%药物经肾排泄，24h排出73%，48h尿中药物浓度仍可对敏感菌有杀菌作用。 高效广谱抗菌药: ?革兰阳性菌:优于诺氟沙星 ?革兰阴性菌:包括铜绿假单胞菌，有较强作用 ?肺炎支原体、奈瑟菌、厌氧菌、结核杆菌也有一定活性。 用于敏感菌所致的下列感染:?呼吸道感染，如肺炎、气管炎;?尿路感染;?肠道感染;?骨和关节感染;?耳鼻喉和眼的感染、软组织感染。用作第二线药物治疗结核病，用于耐链霉素、异烟肼、对氨基水杨酸(PAS)的结核杆菌。 7 不良反应与禁忌证与诺氟沙星相似。 依诺沙星 依诺沙星(enoxacin)，口服吸收较好，血液和组织中的浓度较诺氟沙星高，体内抗菌作用较强。可明显减少氨茶碱的清除。 临床仅用于淋病、泌尿道感染、肺部感染。 环丙沙星 环丙沙星(ciprofloxacin)，为目前氟喹诺酮类中应用最广泛的品种。 口服生物利用度为38%,60%，血药浓度低，静脉滴注为佳。 tl,2为3.3,5.8h，药物吸收后体内分布广泛。 抗菌谱广，体外抗菌活性为目前临床应用喹诺酮类中最强的。 ?对耐药铜绿假单胞菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、产青霉素酶淋球菌、产酶流感杆菌等均有良效。 ?对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的革兰阳性、革兰阴性菌依然敏感。 ?对肺炎军团菌、弯曲杆菌也有高效。 但厌氧菌无效。 用于全身感染，包括呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤及软组织感染均有效，对前列腺炎也有效。 能部分渗入脑组织和脑脊液，可用于治疗流行性脑脊髓膜炎和化脓性胸膜炎。 洛美沙星 洛美沙星(lomefloxacin)，口服吸收好，生物利用度高(达85%)。 血药浓度高而持久，体内分布广，但几乎不进入脑脊液，tl,2约为9h，经肾排泄。 抗菌谱广，其体内抗菌活性比诺氟沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星强，不及氟罗沙星。 对繁殖期、静止期细菌均有迅速杀菌作用，并具有PAE。 肠杆菌科的大多数菌属、奈瑟球菌属、军团菌对其高度敏感，假单胞菌属、不动杆菌属中度敏感。 用于下呼吸道感染、泌尿道感染、前列腺炎，消化道、皮肤、软组织和骨组织的感染等。 洛美沙星所致的光敏反应最常见，甚至无阳光直接照射也可发生，光敏反应的发生是药物与紫外线作用的结果，应用本品的患者应被提醒避免日晒或接收人工紫外线照射。发生严重光敏反应较少。但可引起低血压、休克、哮喘、呼吸暂停、喉痉挛、Stevene-Johmeon综合征和中毒性表皮坏死和溶解。 氟罗沙星 氟罗沙星(多氟沙星，fleroxacin)，口服吸收好，生物利用度高达90%。口服剂量(400mg)血液浓度比环丙沙星的高2,3倍。体内分布广。 tl,2为9h。药物经肾排泄，约为给药量的l,2。 抗菌谱广，对革兰阴性和革兰阳性菌、分枝杆菌、厌氧菌、支原体、衣原体均有强大抗菌活性。 体外抗菌活性略逊于环丙沙星，但其体内抗菌活性强于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星。 临床主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、胃肠道和皮肤及软组织的感染。 不良反应主要是胃肠道反应和神经系统反应，个别出现光敏反应。 左氧氟沙星 左氧氟沙星(1evofloxacin)，氧氟沙星光学异构体的左旋体，水中溶解度较高。 口服具有极好的生物利用度，组织渗透性较好，在胆汁、气管、肺、肾、前列腺、皮肤中具有相对聚集作用，其组织浓度可达血药浓度的2,3倍。尿液中浓度高，以原形自尿中排出。 抗菌活性强，对革兰阳性、革兰阴性临床常见致病菌具有较强的抗菌作用，对衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌亦有较强的作用。 临床对各种急性、慢性感染，难治感染有良效，适用于革兰阴性、革兰阳性菌、卡它布兰菌等敏感菌引起的中、重度感染。 不良反应较少，主要为胃肠道不适，如腹泻、软便、暖气、恶心等，药疹过敏症状，还有失眠、 8 头痛、头重等神经症状。 司帕沙星 司帕沙星(spaffloxacin，斯帕沙星)，为长效品种，tl,2为17.6h，本品具有强组织穿透力，可迅速进入多种组织和体液，脑脊液亦达血药浓度的24%。以原形经胆汁及尿液排泄，服药后72h尿中排出服药量的24%,41%。 对葡萄球菌、链球菌等革兰阳性球菌的作用增强，为环丙沙星2,4倍;对β-内酰胺类抗生素耐药的肺炎球菌有效。 用于敏感菌引起的外科、妇科、消化道、皮肤软组织感染，也可用于异烟肼、利福平耐药的结核病患者。 主要不良反应为胃肠道反应、过敏反应、神经系统反应等。 克林沙星 克林沙星(climafloxacin)，t1,2为6h，约一半经肾排出。 ?革兰阳性和阴性菌:比司帕沙星强4,8倍; ?耐环丙沙星的葡萄球菌:有较高抗菌活性。 ?肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌:与环丙沙星相似; ?非发酵菌、嗜麦芽窄食单胞菌、幽门螺杆菌:有较强作用; ?厌氧菌:比环丙沙星、司帕沙星更强; 本品光敏反应率高。 加替沙星 加替沙星(gatifloxacin)，血清蛋白结合率低(约20%)，t 1,2为8h，主要由肾排出。 对各种呼吸道病原菌、革兰阳性菌中MASA(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌)、粪肠球菌、厌氧菌有良好作用. 对肠杆菌科细菌作用与环丙沙星相似。对铜绿假单胞菌作用差。 用于院内、外呼吸道感染，泌尿道、皮肤、软组织和耳鼻喉等感染。 莫西沙星 莫西沙星(moxifloxacin)口服吸收，生物利用度为75%,85%，1,3h达峰浓度，同服阳离子、抗酸药减少吸收。分布广，在血浆、支气管黏膜、肺泡巨噬细胞中有足够浓度.约一半与葡萄糖醛酸结合，经尿排出，原形排出只占22%，t1,2为11,15h。 对呼吸道菌属、肺炎支原体、衣原体、嗜肺军团菌等敏感。 临床用于消化道、皮肤、软组织感染，限用于耐青霉素的肺炎链球菌引起的感染。 不良反应主要有消化道反应、肝功能异常、神经系统反应及光敏性皮炎。 第二节 磺胺类抗菌药物及甲氧苄啶 根据磺胺类药口服吸收的难易、在体内作用持续时间的长短及应用的部位，将其分为三类: 短效类( <10h)、中效类(10,24h)、长效类(>24h)。 ?短效和中效磺胺药:抗菌力强，血中或其他体液中浓度高，为临床常用; ?长效磺胺药:抗菌力弱，血药浓度低，过敏反应又多见，趋于淘汰。 一、磺胺类抗菌药的共性 【体内过程】 吸收: 易吸收的磺胺药，口服后主要在小肠上段吸收，短、中效类口服后2,4h达血药浓度高峰，长效类约需4,6h达血药浓度高峰。 分布: 血浆蛋白疏松结合，除磺胺嘧啶结合率在20%,25%外，其余多在90%左右。 9 广泛分布于全身各组织和体液中，还可通过胎盘,进入胎儿体内。磺胺药在肝、肾中含量较高，在神经、肌肉及脂肪组织中含量较低。 某些磺胺药，如SD、SMZ，与血浆蛋白结合少，能通过血脑屏障，分布到脑脊液中，进入脑脊液量达血药浓度的40%,80%。 磺胺类也可渗入胸腔、腹腔、滑膜腔和眼房中。 消除: 在肝中被乙酰化;大部分从肾小球滤过，小部分经肾小管分泌，经尿排泄。 各种磺胺药的乙酰化程度，乙酰化物的溶解度不同，但一般溶解度都较小，易在肾小管中析出结晶，引起泌尿系统的不良反应。 少数磺胺类药可自胆汁、乳汁、唾液、支气管中排出。 难吸收磺胺则主要经肠道排出。 【抗菌作用】 抗菌谱较广: ?革兰阳性菌:高度敏感的有肺炎球菌、溶血性链球菌，中度敏感的有葡萄球菌、产气荚膜杆菌等。 ?革兰阴性菌:高度敏感的有脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌等。磺胺嘧啶银、磺胺米隆，局部应用，抗铜绿假单胞菌感染。 ?衣原体、少数真菌、少数原虫也较敏感。 无效:螺旋体、支原体、病毒感染。立克次体不仅无效，反而能刺激其生长。 抑制细菌生长繁殖，最终杀灭细菌还要依靠机体的防御功能。 机制: 细菌在生长繁殖过程中需要叶酸参与。 对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨基苯甲酸(PABA)、二氢喋啶、-谷氨酸，在细菌体内经二氢蝶酸合酶催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸L 及活化四氢叶酸。后者系一碳单位的传递体，在嘌呤及嘧啶核苷酸的合成过程起着重要作用。 磺胺药的结构与PABA相似，与二氢蝶酸合酶结合，并竞争拮抗PABA，抑制了后者活性，妨碍二氢叶酸的合成，从而影响叶酸的生成，抑制细菌生长繁殖。 耐药性: 细菌对磺胺的耐药，通过随机突变、质粒转移发生，一旦耐药，通常为永久性不可逆的。 耐药机制:二氢蝶酸合酶结构改变;增加PABA的产生或改变代谢途径等。 磺胺药之间有交叉耐药性。 【临床应用】 (1)流行性脑脊髓膜炎: 选用SD:脑膜炎球菌对磺胺药高度敏感，SD与血浆蛋白结合率低，药物分子小，易进入脑脊液，浓度高，疗效好。一般口服，重症用其钠盐深部肌注或缓慢静注。 流行期可选用长效制剂，如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)或磺胺多辛，对疗效不显著者可改用其他药物。 (2)呼吸道感染: 溶血性链球菌、流感杆菌、肺炎球菌、葡萄球菌等引起的咽峡炎、扁桃体炎、支气管及肺炎等。 可选用磺胺甲噁唑(SMZ)，并常与甲氧苄啶(TMP)合用，增强疗效。 (3)泌尿道感染: 大肠杆菌、变形杆菌等引起的急性泌尿道感染。 选用磺胺异噁唑，排泄快，乙酰化率低，易溶于水，尿中浓度高，不需同服碳酸氢钠，抗菌力强。 也可用SD或SMZ，但需加服等量碳酸氢钠，以增加药物溶解度。也可加用TMP。 (4)伤寒:可选用磺胺甲噁唑，加TMP。 10 (5)鼠疫:可选用磺胺嘧啶，加链霉素。 (6)肠道感染: 一般肠道感染:口服肠道内难吸收的酞磺胺噻唑、琥珀酰磺胺噻唑;用于肠道手术前准备，防止手术后感染。 严重的志贺菌痢:应用易吸收磺胺药，如磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶等或用抗生素治疗。 溃疡性结肠炎:柳氮磺吡啶。 (7)局部软组织或创面感染: 溶血性链球菌引起的丹毒、疔、痈、蜂窝组织炎等，口服SMZ、SD、SMM等也有较好的疗效。 铜绿假单胞菌创面感染:可选用磺胺嘧啶银。 【不良反应】 (1)泌尿系统的损害: 原形磺胺及乙酰化磺胺主要经肾排泄，在尿中浓度较高，其溶解度又较低，尤其偏酸性的尿液，可在肾盂、输尿管或膀胱内析出结晶，产生刺激和阻塞，引起结晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿闭。 预防措施: ?服用磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等时，口服等量的碳酸氢钠，以碱化尿液，增加磺胺药及其乙酰化物的溶解度; ?服药期间多饮水，增加尿量，以降低尿中磺胺浓度，加速其排泄; ?服药l周以上者，应定时检查尿常规。老年及肝、肾功能不良者慎用。脱水、少尿及休克病人慎用或禁用。 (2)过敏反应: 少数病人可出现皮疹、光敏性皮炎、药热等。一般不严重，停药后可逐渐恢复，个别病人有严重的剥脱性皮炎、结节性多发性动脉炎、多形性红斑。机制不清，可能为变态反应。 磺胺药之间有交叉过敏反应。 (3)造血系统反应: 长期用药，可能抑制骨髓，出现白细胞减少症，偶见粒细胞缺乏症、血小板减少症、再生障碍性贫血，用药期间应定期检查血常规。 先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的病人，服药后可致溶血性贫血。 (4)其他: 对新生儿特别是早产儿，易引起黄疸。机制:与胆红素竞争血浆蛋白，而使胆红素游离，妨碍其转运及代谢，沉积于基底神经节和下丘脑核团，甚至出现脑核性黄疸。可通过胎盘进入胎儿体内，产后也可出现新生儿黄疸，故孕妇、哺乳期妇女不应服用。 有l%,2%的病人可出现头昏、恶心、呕吐、疲倦、萎靡、失眠、耳鸣等症状，服药期间应避免高空作业及驾驶。 二、常用磺胺类药 1.磺胺嘧啶(sulfadiazine，SD):属中效磺胺药。 口服易吸收，3,4h血药浓度达峰值，血浆t1,2为3,17h，血浆蛋白结合率低，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的40%,80%。 有l5%,40%以乙酰化代谢物从尿中排出，同服等量的碳酸氢钠碱化尿液，多饮水，可以加速排泄。 抗菌作用强。曾为治疗脑脊髓膜炎的首选药物，由于耐药菌株的出现，现较少使用。与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病，单用治疗诺卡菌病。也用于治疗尿路感染。 2.磺胺异噁唑(sulfafurazole，sulfisoxazole，SIZ):属吸收快、排泄快的短效磺胺药。 血浆蛋白结合率为86%，t1,2为5,7h，乙酰化率较低。经肝乙酰化代谢，以原形或代谢物经 11 肾排出。乙酰化代谢物在尿中溶解度比其他同类药高，不易形成结晶尿。 从尿中高浓度排出时，有利于泌尿道感染的治疗。还可治疗卡诺病。 消化道反应多见。 3.磺胺甲噁唑(新诺明，sulfamethoxazole，sinomin，SMZ):属中效磺胺药。 血浆t1,2为l0,12h。蛋白结合率较高(60%,80%)，脑脊液浓度低于SD。经肝乙酰化代谢，原形或代谢物经肾排出。尿中浓度与SD接近，低于SIZ。在酸性尿液中析出结晶，损害肾，需注意碱化尿液。 治疗尿路感染，中耳炎、呼吸道感染、支原体感染和伤寒等。 4.磺胺多辛(周效磺胺，sulfadoxine，SDM):属长效磺胺药。 血浆t1,2为150,200h。每3,7日服药1次。 抗菌力弱。 适于轻度感染、预防链球菌感染。 对疟疾亦有效，与乙胺嘧啶联合用药，预防和治疗耐甲氟喹的恶性疟，仅限于耐药疟疾危险性高的地区。 长效类血浆浓度低，抗菌弱，易出现过敏反应。磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺对甲氧嘧啶(SMD)、磺胺多辛已极少应用。 5.磺胺嘧啶银(sulfadiazolesilver):属外用磺胺药。 能发挥SD、硝酸银两者的抗菌作用，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有强大抑制作用，并有收敛作用，能促进创面的愈合，可用于二度或三度烧伤，不用于深度感染。 6.磺胺米隆(甲磺灭脓，sulfamylon，SML):对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、破伤风杆菌有效。抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响，能迅速深入创面焦痂中，促进创面上皮生长愈合，提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染，但不用于深部感染。 7.磺胺醋酰(sulfacetamide，SA):用于治疗沙眼、结膜炎和角膜炎。 三、甲氧苄啶 甲氧苄啶(甲氧苄胺嘧啶，trimethioprim，TMP)，有较强的抗菌作用，单用易引起细菌耐药。 能增强磺胺药的作用，故称磺胺增效剂。 TMP与某些抗生素合用也增效，故称抗菌增效剂。如增强四环素、庆大霉素的抗菌作用。 【体内过程】 口服吸收迅速而完全，约1,2h达到血药浓度峰值。 血浆蛋白结合率约为40%。脂溶性大，易渗入细胞内，分布于全身组织及体液，在肺、肾、痰液及脑脊液中的浓度较高。 50%以上以原形自尿中排出，酸性尿中浓度约为血浆的l00倍，血浆t 1,2约为lOh，与SMZ相似。 【作用与用途】 机制:抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，从而阻止细菌核酸的合成。 与磺胺药合用，可使细菌的叶酸合成代谢遭受双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍甚至数十倍，对某些菌呈现杀菌作用。 同时二药合用后可减少耐药菌株产生，甚至对已耐药的细菌也可抑制。 TMP抗菌谱与磺胺药相似，抗菌作用较强，对多种革兰阳性和革兰阴性细菌有效。 TMP常与SMZ或SD合用，即复方新诺明片和双嘧啶片。因两者的体内过程和半衰期大致相同，在体内药物浓度始终保持稳定的比例，有利于发挥协同作用。 临床用于治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不亚于氨苄西林，TMP可与长效磺胺药合用于耐药的恶性疟的防治。 TMP抑制敏感细菌的二氢叶酸还原酶的浓度，较人类高l0万倍之多，故选择性高。 12 【不良反应】 不良反应较少。 常用剂量引起少数病人胃肠道反应。 大剂量可引起白细胞、血小板减少，巨幼红细胞贫血，停药后可恢复，严重者可注射四氢叶酸治疗。 长期应用时，注意检查血象，妊娠早期妇女忌用。 第三节 其他合成抗菌药物 硝基呋喃类(nitrofurans)，为合成抗菌药，包括呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林。 特点: 抗菌谱广，体外对革兰阴性和阳性菌都有杀菌作用，但对铜绿假单胞菌抗菌效力差。 抑菌或杀菌作用，不受脓液和组织分解产物的影响。 口服后迅速破坏，部分以原形，自尿中排出，故血药浓度低。主要用于泌尿道、外用消毒。 不易产生耐药性。与磺胺药、抗生素无交叉耐药性。 呋喃妥因(nitrofurantoin)，又名呋喃坦啶(furadantin):对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌属，低浓度(5,lOmg,L)抑菌，高浓度(20,50mg,L)杀菌。酸性尿中能增强抗菌效力。 口服吸收迅速，血中有效浓度低，t 1,2为20min。约40%,50%以原形从肾排泄，尿中有效浓度高，适用于泌尿道感染。主要用于敏感菌所致的急性肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等。 其代谢物为褐色，使尿呈深黄色。 常见不良反应有胃肠道症状，少数人有皮肤过敏反应。剂量过大或肾功能不全者，可引起严重毒性反应，如外周神经炎、溶血性贫血等。久用可引起不可逆性神经损害，如感觉异常、疼痛及运动障碍。 呋喃唑酮(furazolidon):又名痢特灵，口服吸收少，肠道浓度高。适用于菌痢、肠炎，也可用于霍乱、伤寒等。其栓剂可治疗阴道滴虫病等。有报道用于治疗消化性溃疡。 呋喃西林(flaocilin):因毒性大，仅外用，治疗化脓性中耳炎、泪囊炎、伤口感染等。 13