5氨基酮戊酸盐酸盐和曲沙他滨的合成研究

5氨基酮戊酸盐酸盐和曲沙他滨的合成研究 分类号了 单位代码必? 密级 学号 ?‖紊力呈 硕士学位论文 论文题目:一匆差西同商愿凄雠和由劣包弓竟萄?舍爵可茏 丫垃几’画砖运吁夕一枷眦胁舾?严沙拐洲弘缸 伽文?以芗勃易尸旺 作者姓名这鹇辱 学院名称化鲎与化工学院 。 专业名称确棚辽峰 指导教师杯告黄考辽拉 口’弓年碑月,口日删删 原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下, 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本 文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标 明。本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名:连日纽日期:主 墨,. 。。 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意 学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允 许论文被查阅和借阅:本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他 复制手段保存论文和汇编本学位论文? 保密论文在解密后应遵守此规定 论文作者签名迷蛐师签名:幽日期:兰三主:史山东大学硕士学位论文 目录 摘要?..??.??.....? 符号说明第一部分光敏剂一氨基酮戊酸盐酸盐的合成 第一章前言??..?. .医药领域的应用? .农药领域的应用? 第二章合成路线的选择.. 第三章一氨基酮戊酸盐酸盐的合成 .实验材料及实仪器??.. .实验过程??.. 附图 参考文献?.. 第二部分抗癌药物曲沙他滨的合成.??.. 第一章 前言 .癌症及抗癌药物的概述?.. .曲沙他滨概述?. 第二章合成路线的选择..?:?. 第三章曲沙他滨的合成.. .实验原料及仪器??.?. .实验过程??.. 附图 参考文献?.. 致谢??.. 攻读硕士学位期间发表的论文?..山东大学硕士学位论文 摘要 本论文由以下两个部分组成: .氨基酮戊酸盐酸盐的合成 曲沙他滨的合成 第一部分:.氨基酮戊酸.盐酸盐不仅是动物血红素和植物叶绿 素生物合成的前体物质,而且是新一代光动力学治疗药物。近年来,.作 为一种新型光动力化合物日益受到关注。在医学领域,.作为治疗癌症的 光动力药物,可以用于皮肤癌、膀胱癌、消化道癌、肺癌的治疗;在农业领 域,.可以作为无公害绿色除草剂、杀虫剂、落叶剂、植物生长调节剂等, 具有广泛的用途。 本文对.氨基酮戊酸盐酸盐作了简单的介绍,重点比较了.氨基酮戊酸 盐酸盐几种合成,进行了大量的对比实验和改进,得到一种适合工业化 生产的合成路线。本文在得到目标化合物的过程中,对中间体..氯..氧代 丙基异吲哚啉.,.二酮的制备方法进行了大胆的改进:.以环氧氯丙烷作为 起始原料通过盖布瑞尔反应、开环、氧化获得;.以,.二氯丙酮为起始原 料通过与邻苯二甲酰亚胺钾盐在水相亲核取代完成。研究表明该方法具有原 料便宜易得、总收率高、产物易分离纯化、后处理操作简单、总成本低等优 点产品结构经、、验证。 第二部分:曲沙他滨,其化学名称为:氨基一一【.羟甲基,.二 氧杂环戊..基】嘧啶..酮,是由 研制的一类抗癌药物。曲沙他 滨是第一个核苷类似物,作为抗癌药正处于临床研究阶段。本品是 一个全链终止子和聚合酶抑制剂,通过将其自身掺入癌症细胞增 ’ 长中的链中,干扰其复制能力而起作用。 本文对曲沙他滨作了简单的介绍,讨论已有的合成方法,提出了一条新 的合成路线。我们采用了具有光学活性的.左旋薄荷醇为原料,经过酯化、 脱水成环、氯代、耦合、还原得到目标产物曲沙他滨。由于使用手性辅助剂 .薄荷醇,立体构型保持完整,化合物分离简便,收率较高。产品结构经 、、验证。山东大学硕士学位论文 一氨基酮戊酸盐酸盐;曲沙他滨;合成 关键词 山东大学硕士学位论文 . 一 , . , ., , ; ,,, . . ;. , 一一 ,. , ; ,, ?,一,一. , ,.? . 一 ,【一,】一?.? ,. . . ,. ,. , 山东大学硕士学位论文 , ,诵廿 . . , :; 山东大学硕士学位论文 符号说明 ,克; ,小时; 分钟: ,毫升; ,摩尔; ,摄氏度; 。 ,室温; ,化学位移,单位; .., ,熔点; ,鲫,芳基; 唧,四氢呋喃; 甲基甲酰胺; ,?,, ,,四甲基硅烷; , ,氘代氯仿; 凡 ,红外光谱;,核磁共振氢谱; ” . ,核磁共振碳谱; , ,薄层色谱; 山东大学硕士学位论文 第一部分光敏剂一氨基酮戊酸盐酸盐的合成 第一章前言 .氨基酮戊酸盐酸盐,别称.氨基左旋糖酸盐酸盐、.氨基乙酰丙酸盐酸 盐、盐酸..氨基果糖酸等,其英文名称 简 称..。其结构式如下: \人/\。。’ 分子式: 分子量:. 登录号:.. .氨基酮戊酸盐酸盐不仅是动物血红素和植物叶绿素生物合成的前体物 质,而且是新一代光动力学治疗药物。.氨基酮戊酸盐酸盐在医药及农药领域 有着广泛的应用。 .医药领域的应用 .氨基酮戊酸以下简称.作为生物体的内源性物质,是动物血红 素和植物叶绿素生物合成的前体物质【一钉。正常情况下它在体内代谢途径 为:机 体内.合成酶通过细胞内血红素的含量来反馈抑制,这样可以控制. 的生成量,因此生物体内.保持在一个理论含量水平,不会过量蓄积。然 而当外源性.进入生物体内后,其能被肿瘤细胞等恶性细胞选择性的吸 收,使细胞内积聚了过量的原卟啉人体内卟啉积累过多时会造成卟啉 病。原卟啉英文名称血,也为一种光敏剂,一定能量的光 照引发其发生化学反应产生新生态氧,该反应一定程度破坏细胞膜、线粒体 和 核酸,从而造成肿瘤细胞或其他增生活跃的细胞坏死、凋亡,对疾病达到治疗 的效果。山东大学硕士学位论文 原卟啉? 众所周知,尖锐湿疣是一种常危害大、易复发、难根治的性病。截至到 年,国家卫生部统计数据该病患者已经超过万人,且该病的发病率 呈现连年攀升的趋势。根据近几年该病的患病趋势、复发率及发病机理等因 素权威医疗研究机构预测:年该病发病率将翻一翻,患者人数超过 万,且会持续上升。目前治疗尖锐湿疣的手段主要是:电烧灼、冷冻疗法、微 波治疗、手术治疗、药物治疗、激光治疗等。 由北京大学第一医院等五家医疗机构联合开展的一项研究表明:.对 治疗尖锐湿疣的效果显著,不仅能够获得较高治愈率,而且可以有效降低疾 病 复发率。该研究在年时间内共纳入例尖锐湿疣患者,治疗结果显示:. 的疣体清除率高达%,未出现感染、溃疡、疤痕形成等并发症;接受该 疗法患复发率为%,而采用激光治疗法的复发率为%。这也是.?缸 作为新一代光动力药物的重要原因。外源性赳被尖锐湿疣细胞选择性吸收 后可转化为原卟啉等物质,在特定波长激光照射下生成的活性氧对尖锐湿疣 细胞进行选择性杀伤,而周围正常组织细胞则不受损害.。 .作为光敏剂,在医药领域的应用范围相当广泛,其对于痤疮、光化 性角化病、各种皮肤病、膀胱癌、尖锐湿疣、上消化道癌、直肠癌、乳腺癌、 鲜红斑痣、老年性黄斑变性、类风湿关节炎等疾病都有相当不错的治疗【她】。 数据表明:其如对基底细胞癌的治愈率达%,对痤疮的治愈率达%以上, 对膀胱癌以及被认为顽疾的牛皮癣的治疗,都取得令人满意的疗效。 作为光敏剂的优点:副作用小,避光时间短。由于.是人 体的内源性物质,其代谢途径为合成血红素,所以中间的代谢产物无毒副作 用。外源性进入人体内后,除参与这一正常代谢途径外,可以原型从尿中 山东大学硕士学位论文 排出,未发现明显毒副作用,用药后只需避强光小时。而第一代光敏剂产品 光毒作用大,用药后需避强光个月。可外涂,使用方便,渗透性好,疗效 确切。.的适应范围广泛,可用于多种疾病的治疗。价格相对便 宜。 .农药领域的应用 .氨基酮戊酸是合成卟啉化合物及类卟啉化合物的重要前提物质,卟啉类 化合物是植物体内合成叶绿素的重要中间体【体。在植物界,叶绿素是光合 作 用及呼吸作用的核心物质,层层推进可知.必然广泛存在动植物物体内, 甚至存在于能够进行光合作用的真菌和藻类生物体内。.在生物体内天然 存在,不仅仅是合成叶绿素的基本物质,也调控叶绿素的合成。有实验为证: 培养在低浓度的.的山葵茎尖能够提高叶绿素的生成量,但是.浓 度对叶绿素的浓度影响并不是线性关系,这旁证了既是叶绿素合成的前 体物质,也是一种调节叶绿素合成物质。.可以提高叶绿素的含量及维持 光合作用中捕光系统的稳定性,从而能够有效的调高光合作用的效率。 .作为合成及调节叶绿素的合成,只有在一定合理的浓度水平才能提 高光合作用效率,高浓度的.可以作为杀虫剂、除草剂【】。因此. 在农业领域引起了广泛的关注。最早美国的《芝加哥通讯》报道:光照射下 一 定浓度的可以高效的杀死田间杂草,除此之外其对苍蝇、蟑螂等多种害 虫发生造成痉挛和死亡的现象,这是由于高浓度的引起虫类体内生化代 谢失衡,损坏肌体造成死亡。基于可以作为除草杀虫的天然农药的前 景,研究者进行大量的试验,将以.为主要成分的卟啉杀虫剂作用于太中 华稻蝗虫后发现一个有趣的现象:杀虫剂对害虫的雌雄杀伤力有一定的选择 性,天内用杀虫剂处理的雄虫全部死亡,而未杀虫剂处理的对照组雄虫死亡 数约为一半,两组雌虫死亡数在低浓度.下无明显差异。对一定浓度的. 能够杀虫现象的解释原因为:.在光照下转化成原卟啉类四吡咯化合 物,该中间体能够诱导光氧化反应,光氧化可以产生活性氧,通过一系列植物 光合作用过程或触发害虫的细胞化学反应使阳光转变为高能量的射线,该射 线 将成为杀虫剂起除虫效果。 山东大学硕士学位论文 .是无公害的天然物质,在低浓度下大幅度地提高多种作物产量,在 高浓度下作为无污染的天然除草虫剂,且能提高植物的抗冷性和耐盐性提高 农 业生产水平具有重要的现实意义。.?具有生物降解性,缓解生态环境恶 化,作为杀虫剂不易引起害虫的抗药性具有新型绿色杀虫剂的开发前景。 由于.价格较为昂贵,使用高浓度的.作为杀虫除草剂并不可 行,因此其在农业生产中的应用仅仅限于理论研究平。当然科学地掌握. 的相关特性,对农业生产有着直接的指导意义。根据当前研究阶段的理论成 果,对的开发研究的重点任务有:如何控制其浓度范围使其除草、杀虫 及促进植物生长具有选择性;如何将其直接应用的促进植物生长、增强抗逆 性,改善农产品品质等方面上;探讨水溶液的稳定性、值、溶液配 制及其保存条件等对其稳定性的影响,以便为农业生产应用提供理论依据。 山东大学硕士学位论文 第二章合成路线的选择 通过大量的文献检索,.氨基酮戊酸盐酸盐的合成路线主要有: .以呋喃甲胺为原料,经与邻苯二甲酰亚胺化、光氧化、还原、水解得到目标 产物‘ 。 叶 心 ?太 里/ ,丫\/?盟,?,丫\/? 在路线中的光氧化反应过程中副反应较多,有用中间体产率不高;加氢 还原过程中对设备要求比较苛刻;由市场调研可知,起始原料呋喃甲胺和催 化 剂金属钯价格相对昂贵,导致生产成本较高,故该路线的工业化合成应用性 不 古 同 .以四氢呋喃甲胺为原料,经邻苯二甲酰亚胺化、钌催化氧化、水解得到目标 产物‘ 。 屺 ???? 叫?小~几 .个。 一 山东大学硕士学位论文 合成路线过程中虽然反应步骤较少,产率也客观,但是氧化过程所使用 的氯化钌价昂贵,生产成本较高。 .以甘氨酸为原料,经邻苯二甲酰亚胺化、酰氯化、缩合、脱羧、水解得到目 标产物 。 /\ 谁 一一。毗 合成路线反应过程复杂,实验中选用的试剂乙烷三羧酸酯钠盐和碳酸铯 价格相对昂贵,酰氯化过程使用二氯亚砜,该过程产物有二氧化硫、氯化氢, 这两种气体易造成环境污染,产生的酸性气体对设备有腐蚀性,该路线不可 取。 .以乙酰丙酸为原料,经过溴化、叠氮化、氢解反应得到目标产物【 。 山东大学硕士学位论文 .. /?毛慕?? 、员一’旦. 小旦.~? 合成路线存在的缺陷较大,其一合成.溴代乙酰丙酸的过程中,有副产 物.溴代乙酰丙酸的生产,且比例相当高,此副反应很难通过改变反应条件改 变,有用产物只能采用柱层析或高真空精馏的方法进行分离,不适合工业生 产;其二该路线中使用易爆试剂叠氮化钠引入氨基,不便实验操作,容易带来 危险,更难以实现大规模工业化生产。 .以乙酰丙酸为原料,经过溴化、盖布瑞尔反应、水解得到目标产物【 。 臂备~冒丽。 少旦 个 』 ./\厂\/ 合成路线是对合成路线的改良,实验过程中仍然存在.溴代乙酰丙酸的 产生,该路线中对溴代乙酰丙酸混合物不加分离,直接进行下一步反应,最后 通过重结晶纯化,但该改进路线收率太低。 .以.溴乙酰丙酸乙酯为原料,经取代、酯交换、羟胺化、还原、水解脱羧得 到目标产物口】 。 山东大学硕士学位论文~??』?三? / 个 合成路线是最近提出的合成路线,实验过程较为复杂,但起始原料.溴 代乙酰丙酸乙酯或.氯代乙酰丙酸乙酯难以市场购买,如果自行制备也存在 如 路线和中副产物分离问题且总收率不高。 .以丁二酸酐为原料,单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解得到目标产物【】 。 ?丫?竺生? ‘丫\/鱼唑 ?嘞?等 。。’‘’ 舭、~。』蚓.~。 删??一他~? 山东大学硕士学位论文 合成路线主要存在安全问题,氰化亚铜属于剧毒物质,很难以大量生 产。 针对已有报道中合成工艺的不足,结合现在的文献报道,我们提出两条新 的合成路线。在新的合成路线中,制备.氨基酮戊酸盐酸盐以先引入氨基后引 入羧基的为合成思路,所以我们对中间体..氯..氧代丙基异吲哚啉.,.二 。 酮的制备方法进行了大胆的改进 合成路线一: 厶\/ % ???二????/\ ‘\人/\ 合成路线二: /、/\ ? 竹% ?型帕 ‘\人/\方法廉价的环氧氯丙烷与邻苯二甲酰亚胺在碳酸钾催化下得到的., .环氧丙基邻苯二甲酰亚胺在盐酸条件下开环,不分离,发生氧化反应,一锅 法的目标中间体..氯.氧代丙基异吲哚啉.,一二酮,然后与米氏酸丙二 山东大学硕士学位论文 酸亚异丙酯在碱性条件发生取代反应得到..,.二甲基.,.二氧.,.二 嗯烷..基..氧代丙基异吲哚啉.,.二酮,最后在酸性条件回流水解得到目 标化合物.氨基酮戊酸盐酸盐。 方法与水互溶的,.二氯丙酮与邻苯二甲酰亚胺钾盐在水相中发生 盖布瑞尔反应,目标中间体不溶于水,直接沉淀下来的得到..氯..氧代丙 基异吲哚啉.,二酮,然后与丙二酸二乙酯在碱性条件发生取代反应得到. ,.二氧代异吲哚啉..基..氧代丙基丙二酸二乙酯,然后与氢氧化钠皂 化、酸化、水解脱羧酸得到目标化合物.氨基酮戊酸盐酸盐。新的合成 中选用的原料相对廉价,反应条件简单,后处理容易,产率较高,有较好的 工业应用前景。 山东大学硕士学位论文 第三章一氨基酮戊酸盐酸盐的合成 . 实验材料及实仪器 天津市富宇精细化工有限公司 环氧氯丙烷 ,.二氯丙酮 上海景颜化工科技有限公司 浓盐酸% 莱阳市康德化工有限公司 邻苯二甲酰亚胺 天津市富宇精细化工有限公司 二氯甲烷 天津市富宇精细化工有限公司 国药集团化工试剂有限公司 丙二酸亚异丙酯 氯仿 天津市富宇精细化工有限公司 天津市富宇精细化工有限公司 无水碳酸钾 ,.二甲基甲酰胺 天津市富宇精细化工有限公司 二甲基亚砜 天津市富宇精细化工有限公司 国药集团化工试剂有限公司 三乙胺 国药集团化工试剂有限公司 氢氧化钠 国药集团化工试剂有限公司 丙二酸二乙酯 琼斯试剂 自制 巩义市予华责任有限公司 旋转蒸发仪 循环水真空泵 巩义市予华责任有限公司 上海嘉鹏科技有限公司 .暗箱式紫外分析仪 集热式恒温加热磁力搅拌器 巩义市予华责任有限公司 .实验过程 ..以环氧氯丙烷为起始原料制备一氨基酮戊酸盐酸盐 .,一环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备山东大学硕士学位论文 圆底烧瓶加入. 在 . 环氧氯丙烷、. 邻苯 . 下剧烈搅拌,检测反应 二甲酰亚胺、.. 无水碳酸钾,在 结束后,冷却至室温,过滤除去钾盐, 二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液, 减压蒸干滤液,得到黄白色固体,粗产品在乙醇中重结晶得到白色纯品. ,收 率.%。..~。... ; ,:. ,,.,. ,.,,. ,..,,., ,.,. ,.,/.,. ,.,,,.,. , 见图一。 .,,厂.,. 结果与讨论: .有文献中选用的邻苯二甲酰亚胺钾与环氧氯丙烷发生取代反应,我们采 用无水碳酸钾催化,选用较便宜的邻苯二甲酰亚胺就能容易完成反应,一定 程 度上节约了成本。 .为了得到较高纯度的目标化合物,邻苯二甲酰亚胺与环氧氯丙烷的比例 为:,环氧氯丙烷既是反应试剂又是溶剂,有文献选用作为反应溶 剂,反应原料两者等比例,虽然增加了钾盐的溶解度,但是产率较低。反应中 的过量环氧氯丙烷回收循环利用。 .反应中催化剂的选择:我们尝试了其他无机碱,造成反应中其他消 去副反应,无水很难催化反应,只有无水碳酸钾效果较好。 .氯?氧代丙基异吲哚啉,一二酮的制备 】墨丝垒. 在 园底烧瓶加入,环氧丙基邻苯二甲酰亚胺. . 丙酮,保持温度在峭,用恒压滴液漏斗滴加 浓盐酸 、山东大学硕士学位论文 %,剧烈搅拌,约分钟滴加完毕。跟踪检测反应进程,当原料点消 失,恒压向反应液中缓慢滴加琼斯试剂. ,剧烈搅拌,分 异丙醇,过 钟滴加完毕,然后保持 反应小时后,向反应液中滴加 量氧化剂完全反应。向反应液中加 水,溶解铬盐,然后用二氯甲烷 萃取,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥,静置小时过滤,减压浓缩有机 相,得到白色粉末固体. ,收率为.%。该步所得产品无需纯化,可以直 、 接投入下一步反应。可用硅胶柱分离得到更高纯度的产品,淋洗剂为乙瞳乙 醇: ,产率.%。 ..~。 石油醴:,得到白色固体. :... ; :.,,.,, .,,.,. ,.,,.,. 见图二。 结果与讨论: ..,.环氧丙基邻苯二甲酰亚胺在酸性开环较容易,温度一定要控制在 ?范围,温度过高会造成羟基在酸性条件下质子化,发生消去等副反应, 为了使环氧环开环容易,盐酸的量稍微过量,应控制在..当量范围,盐酸 过量可能与羟基交换或者质子化,且在一锅法中下一步的氧化反应氯离子被 氧 化,有放出氯气等有毒气体。 .丙酮是该反应较优的溶剂,丙酮能够较好的溶解.,.环氧丙基邻苯 二甲酰亚胺,且开环所使用的盐酸在丙酮中有一定溶解度,避免两相反应;其 次使用琼斯试剂的首选溶剂为丙酮,反应生成的铬盐在丙酮中难溶,后处理 容 易。 .以琼斯试剂作为氧化试剂,相比斯文等氧化反应而言,条件较为温和, 不苛刻,氧化效率很高,副反应少;不足之处反应副产物铬盐为重金属盐,我 们也尝试了绿色氧化剂过氧化氢,但是效果不佳。 .酸性开环,理论上可以选择的是,,溶液,考虑到下 二步的亲核取代反应选择溶液更佳,但是得到的..氯..氧代丙基异吲哚 啉.,.二酮在下一步取代反应效果非常不错,最后选择较廉价的浓盐酸。 .在后处理过程中,选择异丙醇作为氧化反应的淬灭剂,被氧化生成丙 酮,可萃取分离,操作简单。 ..,.二甲基一。一二氧一。二聪烷基氧代丙基异吲哚啉一.一二 酮 山东大学硕士学位论文、江, 丫 .三口园底 将取. . 丙二酸亚异丙酯俗称米氏酸加入 瓶,在室温溶解于. 三氯甲烷中,搅拌下恒压滴加. 三乙 . 胺,室温搅拌分钟。将. . ..氯..氧代丙基异吲哚啉.,一二 酮溶解到. 三氯甲烷中,将所得混合液缓慢滴加到米氏酸.三乙胺的三氯 甲烷混合溶液中。保持温度在 反应,检测原料反应完全后,将混合 丙 液浓缩,粗品为橘黄色,固体加. 水洗涤过滤,滤饼溶解于. 酮中,加. 水沉淀出产品. ,产率.%。..~. ...~ 。 :.,,.,, 户.,.,产厂.,.,,.,.,,., .,. ,.,,.,.见图三; :.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,. 见图四。 结果与讨论: .该反应是一个典型的亲核反应,亲核试剂为脱去.的丙二酸亚异丙 酯,我们也尝试了其他的具有的米氏酸衍生物一,二氧杂螺,】十一烷 ,.二酮,结构含有较大的位阻基团,反应选择性较好,也能够像米氏酸一样较 好完成反应,但是其价格昂贵,市场难购买。 .该反应中选择的三乙胺为缚酸剂,有利于反应正向移动。我们尝试了其 他的无机碱:无水碳酸钾在,.二甲基甲酰胺溶剂中剧烈搅拌小时才能够 反应完全,反应时间相对于三乙胺做缚酸剂太长:氢氧化钠,.二甲基甲酰胺 溶剂在由于碱性太强,选择性太差,米氏酸中两个.都被脱掉,造成多取代 的可能性,反应体系复杂,综上所述只有三乙胺为最佳选择。 ..氨基酮戊酸盐酸盐的制备 山东大学硕士学位论文 。几 \ 义』。』一。矗 盐 将. . 一氯.氧代丙基异吲哚啉一,一二酮和 酸加入到 园底烧瓶中,加热回流小时反应结束,室温冷却,有固体析 出,过滤除去邻苯二甲酸,并用二氯甲烷× 反萃取。取. 活性炭 加入到滤液中,回流分钟后,热过滤,浓缩溶剂得到粗品,粗品在乙醇中重 结晶,得到一氨基酮戊酸盐酸盐. ,产率.%。..?。 ; :.化/. ,, ...~ .化《. ,,,.,,见图五。 结果与讨论: .盖布瑞尔法引入伯氨基水解可在酸性与碱性条件均可,羧酸衍生物水解 在酸碱性条件下均可,但是综合目标化合物最终要得到盐酸盐的形式,所以 选 择的盐酸直接?锅法水解,相对于已有合成方法一锅水解反应效率高,操 作简单,节约了成本。 .盐酸水解反应需要反应足够的时间,通过目标产物的称重对比可知,反 应最佳时间为?小时,时间不足反应水解不完全,时间过长发生副反应, 大大降低产量。 .得到的目标化合物.氨基酮戊酸盐酸盐粗品,根据其溶解度的性质选择 了乙醇作为重结晶溶剂,根据文献报道采用甲醇重结,我们进行了尝试,损失 较大,乙醇为最佳重结晶溶剂。 ..以,二氯丙酮为起始原料制备.氨基酮戊酸盐酸盐 .一一氯氧代丙基异吲哚啉一,一二酮的制备山东大学硕士学位论文在三口 瓶中加入,二氯丙酮. ,室 .、去离子水. 温下搅拌,氯丙酮固体全部溶解,剧烈机械搅拌下,恒压滴加由.. 水配成的溶液,约分钟滴加完毕,随着 邻苯二甲酰亚胺钾盐与. 反应的进行溶液逐渐浑浊,大量白色固体沉降。检测反应进程,反应结束 结束,过滤得到白色固体,滤饼用 去离子水洗涤,干燥得产品. ,产率 .%。滤液可以重复使用,产品可以直接用于下一步反应,无需纯化。 ..?。...?。; ,:.,, .,,.,/.,. ,.,,,.,. 见图。 结果与讨论: .该反应在制备中间体..氯.一氧代丙基异吲哚啉.,.二酮选择的起始 原料的,.二氯丙酮价格廉价,已工业化量产,但是该原料有毒性,有强烈的 催泪性,在进行该反应要注意通风及做好操作防护。 .由于亲核反应过程中,.二氯丙酮位和位的取代基氯是等价的,存 在双取代的可能,故该反应中选用邻苯二甲酰亚胺钾盐与,.二氯丙酮的比例 为:。使反应停留在单取代这一步,不易生成双取代物。通过中数据 可以发现虽然随着,.二氯丙酮的比例提高单取代物的比例有所提高,提高的 比例较小,结合生产成本,该比例就可以保证最大产量的单取代物。 .通过表格中数据可知,该反应在水相中反应产率最高,单取代物的比例 最高,其原因可能是生成的单取代中间体..氯..氧代丙基异吲哚啉.,.二 酮在水相中不溶解,形成固液两相,最后沉淀下来。 .除了考虑到反应产率问题, 反应物邻苯二甲酰亚胺钾盐易溶于极性大的 溶剂中,在虽然极性大的甲醇、二甲基亚砜、,.二甲基甲酰胺做溶剂产率也 可观,但是需要大量的溶剂溶解邻苯二甲酰亚胺钾盐,所以从生产成本上来 讲 水是最佳的溶剂。 山东大学硕士学位论文 溶剂 温度 时间 投料比: 产量比瑰: : .: .: : .:: 水 .: : .: : : .: : .: 甲醇: .: : .: : .: : .: : .: 二申基蝴: .: : .: : .: : .: : .: ,.二甲基甲: 。: 酰胺 : .: : .: 为邻苯二甲酰亚胺钾盐,为,二氯丙酮,为单取代物,为双取代物。 山东大学硕士学位论文 .一,一二氧代异吲哚啉基氧代丙基丙二酸二乙酯制备 ???????? 竹在三口瓶中依次加入. . 丙二酸酯、. . 乙醇钠溶解于. 乙醇,室温搅拌分钟。将上一步得到中间体. . 溶解于. 乙醇,然后滴加到丙二酸二乙酯一乙醇钠的乙醇溶液中。 下反应,检测原料反应完全后,减压蒸馏浓缩溶剂得到黄色中间体粗品, 将粗产品溶解于. 丙酮中,过滤除去不溶物,加水重结晶得到产品为白 色固体,重. ,产率.%。..~ ...。; :.乳.,,..,,.~.四 ,..,,,.,. ,,.,,. ,,. 见图六; ,,.,,.,. ,.,,.,. 结果与讨论: .该反应是一个典型的亲核反应,亲核试剂为脱去.的丙二酸二乙酯, 我们也尝试了其他的具有.的乙酰乙酸乙酯,但是效果不佳,副产物较多, 尤其是在下步水解过程副产物多。 .考虑到存在酯交换的可能,脱去丙二酸二乙酯伍.使用的碱为自制乙醇 钠而不是甲醇钠,使用量与丙二酸二乙酯为等物质量。 .一氨基酮戊酸盐酸盐的制备 . 竹 . 。\人/\ 在 双口瓶中加入上一步得到的中间体. . 和. % 氢氧化钠溶液, 下反应小时后,冷却过滤除去不溶物。向滤液中加% 稀盐酸调节为左右,过滤,并用乙酸乙酯 萃取母液,蒸馏 山东大学硕士学位论文 的盐酸,加热回流 回收乙酸乙酯。将滤饼和浓缩残余物合并后加入. 小时后,冷却,过滤除去邻苯二甲酸。向滤液中加入. 活性炭,加热回 流分钟后热过滤。减压蒸馏浓缩溶剂,得到的粗产品在乙醇中重结晶得到目 标产物. ,产率.%。... 引...~ ; ,:.,/. ,,,.,. ,,/,., ,见图五。 结果与讨论: .使用丙二酸二乙酯制备得到的中间体一,.二氧代异吲哚啉..基.. 氧代丙基丙二酸酯需先在碱性条件皂化后后调.,最后脱羧水解。 .水解反应需要反应足够的时间,通过目标产物的称重对比可知,反应最 佳时间为小时,时间不足反应水解不完全,时间过长发生副反应,大大 降低产量。附图 图一 崔曩 . 竹 州臼嚣?铷州露 崎 勰主磊 ?;~一 : 精 》 《 营 卜 怨~ ? ..?山东大学硕士学位论文 图二 磁:纛琵蒜。‘;?。~ 一, 盆钍 。 。?一 ‘ 苔‘ ?????????一 芒 / ’: 芒,’ : ’? 薯‘ 叫。铲 口一 乏 。 嘲?? 《 己‘ 蠹 ’ 芝’ 佛“一““ 擘萎争’ :上 : ‘, ’ 》 《 ? ‘ ‘ 舞 囵 。 ?蛇虻讣瞄蚴娃强?”携始%蚴 己 厶 ‘番杀靠孽簪 厶 。吖丫。 \一 山东大学硕士学位论文 图三 嚣, 狂簪弘 。矿, “弦?. 爨扩。 船鹣? 蝉籀; ,,:, ,嚣饕 ,女, 蛙?:: ;铲; ,,耀《 :量?:玉:; 矗盆 。? ’ ‘??、 ?‘一 ?。 ‘? 童‘ 叫甜?一 二霉。 己。 ????? “;‘ ‘ , ’ ???一 ?? ?分’, “一一【“ :鑫‘ : 蚺 晷 ;???? 乏 ? 拿‘ 嚣‘ ‘ 写,‘己 , 譬 ’ ? 曼?张 ‘己 叵 上 ’ ‘ 。。 羹歹 奄葛霉’ 。軎团国 呈 ; ? ; 。 昌 一 暑 。曲 .口;. 叶 舫 廿. 卜. ? 讲尊 ,山东大学硕士学位论文 图五 “×。;;,啦 囊鬈:鹾 零,溅 、 。‘ ’‘:? 薹 ‘ 三艺。 . ????????? 芝’ 拿芒‘ ’‘ ‘ 一 基’ 州。尊嚣缈各州 ‘ 窖 。 譬‘ ? 叶 芝‘ 亨‘々 晚“一 上 ’ 疆诬 黼缄 田 》 《 啦 卜 厶己 石 芒 ‘厶己 一溪 器 ? 厶 爿 秘蛇鲢种铭”“睨强盼?髓骺?酩 学肇孽爵 己‘ 西 型 . 山东大学硕士学位论文 ??????? 一 图六 妄众 ‘?~ 。。。。 ‘. /‘ ’ 臻李 岛矗秒韶氩一篇: :二‘。毒 叶二百驴 ?代孵“州辩 二 ’ : , 《 回 、鳌歹歹 ,.,‘,、、,,“,,、、? 狰蛇孵.::钳铸蛉弱骆匏强魄 芦‘.‘ ,‘ ?嚣章移,翠山东大学硕士学位论 文 参考文献 , .;..,,,,.. . 一 .....,,: .. 【】刘海灵,江换峰,王玉刚,刘鹏,光动力化合物.氨基乙酰丙酸的简便全合 成.有机化学,,: .. 【】? .;,.; 【,? .;. . ,.】 ....,, : ?. 一 . ,.;,.;,. ..,,:?. 【】。;,.;,.;,。; .; ...., ,,:. 【】王俊卿,张肇铭..氨基乙酰丙酸及其衍生物对癌症的光动力治疗研究进 展. 细胞与分子免疫学杂志,,:.. 【】吕玲,刘宏.光敏剂氨基酮戊酸酯类衍生物的研究进展.中国药房,, :.. 【】王自明,张阳德,何剪太,林伶.、.联合诱导大肠癌细胞原卟啉?聚 积的时间动力学研究.中国现代医学杂志,,:.. 【】类振,张春红,许复郁,魏国,张春敏,蔡莹..和.的表达对.光 动力治疗尖锐湿疣疗效的影响.中国麻风皮肤病杂志,,:. 【 】,.;,.;,.; .;,.;,,.山东大学硕士学位论文 ....,,:. 【 】黄宗海,周广军,俞金龙,厉周,丁涟沭,徐如祥,姜晓丹..氨基乙酰丙酸 介导 的光动力学治疗胃癌的实验研究.南方医科大学学报,,:.. 【】燕翔,黄海锋,朱震舒,郭宏骞.负载纳米微球对膀胱癌光动力学作用 的初步研究.临床肿瘤学杂志,,:.. 宋士清,郭世荣.氨基乙酰丙酸的生理作用及其在农业生产中的应用.河北 科技师范学院学报.,:.. 刘秀艳,徐向阳,陈蔚青.光合细菌产生氨基乙酰丙酸的研究.浙江大学学报. ,:. 【郭进魁毕玉蓉李红玉外源对黄化植物中.氨基乙酰丙酸生物 合成的抑制作用及其与 和作用的关系.植物生理学报.,:. . 】李文华,刘建军,康博文.叶面喷施对几种苗木根系形态的影响.西北林 学院学报.,:.. 】张一宾.氨基乙酰丙酸阻的功能与展开.世界农药,:. 岛.;.;虹. 印 】.; ,【.;,.;,.;,.;,., .【】.;】.;..; ., . 【 】..;,.;?.;,. ...,:? 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