肿瘤干细胞的研究现状

肿瘤干细胞的研究现状 ? 254? 中国实用医药 2010 年 8 月第 5 卷第 23 期 China Prac Med， 2010， 5， 23 Aug Vol( No( ? 综述 ? 肿瘤干细胞的研究现状 庄倩 孙乐 【摘要】 肿瘤干细胞是近年来肿瘤研究的一个新热点， 它具有强大的自我更新和致瘤能力， 以及细 胞分化潜能。本文介绍了造血系统恶性肿瘤干细胞， 乳腺癌干细胞， 类神经肿瘤干细胞等其他肿瘤干细 胞的研究现状， 并对其耐药机制进行阐述。 【关键词】 肿瘤; 肿瘤干细胞; 多药耐药相关蛋白 【Abstract】 Recently，tumor stem cell is a new hotspot in the study of tumor genesis( It is intecelly capable of selfrenewal and the growth of tumor cell，as well as cell differentiation potential( In this article we reviews the crrent progress on different tumor stem cells， including leukemia stem cells， breast cancer stem cells， brain tumor stem cells and hepatic cancer stem cells， The mechanism of drug resistance in tumor stem cells etc( is also presented( 1 肿瘤干细胞概念 干细胞是一类具有自我更新能力、 无限增殖能力以及多 CD24-/ low 细胞也可以在第 2 次接种后继续传代。具有肿瘤 源性的乳腺癌细胞和早期多能上皮祖细胞有相似的表型，后 者也表达 ESA 和 CD44。 2. 3 人类神经肿瘤干细胞的研究 , 8, 向分化潜能的原始细胞， 现已分离培养出多种组织来源的干 细胞。分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞来自内细 具有全能性; 成体干细胞能够分化成特定功能的细胞， 胞团， 如造血干细胞能够分化成血液和免疫系统中的各 种 细 胞。 1, Reya 等 , 提出的肿瘤干细胞学说认为: 肿瘤组织中存在极少 具有无限增生的潜能， 在启动?量瘤细胞充当干细胞的角色， 瘤形成和生长中起着决定性的作用， 而其余的大多数细胞， 则 经过短暂的分化， 最终死亡。近年的研究已报道， 从血液肿 , 4, 2， 乳腺癌及神经系统肿瘤中初步分离出肿瘤干细胞 为 瘤、 这一理论提供了强有力证据。 2 肿瘤干细胞的研究现状 5, 2. 1 造血系统的恶性肿瘤 1997 年 Bonnet 等 , 首次发现了 白血病干细胞。在人类急性髓系白血病 ( AML) 的研究中， 他们分离得到了 CD34 + CD38-表型的 AML 细胞。这些细胞 所占的比例很少( 约占 012% ) ，但将这类细胞接种到非肥胖 obese diabetic / severecom糖尿 病 / 重 症 联 合 免 疫 缺 陷 ( nonbined immunodeficient，NOD / SCID) 小鼠上，可以产生类似人 类的急性粒细胞白血病，而 CD34- CD38 + 细胞无论其数目 CD34 + CD38- 细胞是 AML 多少均不易形成肿瘤，因此认为， 的肿瘤干细胞，其与正常造血干细胞有相似的表型，前者是 CD34 + CD38-Thy- ，后者是 CD34 + CD38-Thy- + 。目前 11 11 认为，突变可能发生于表达 Thy- 的祖细胞或丢失 Thy- + , 6, 的正常造血干细胞 。 2. 2 最近对乳腺癌的研究进一步证实了实体瘤中 7, Hajj 等 , 报道了 9 例转移 也有肿瘤干细胞存在。2003 年 AI性乳腺癌组织中有 8 例中存在着一种表型特殊数目少量的肿 瘤起始细胞与肿瘤的增殖有关，表型为 CD44 + / CD24 -/ low / lin原发的肿瘤细胞接种到免疫缺陷的 NOD / SCID 小鼠后可 以形成肿瘤，然而其他的细胞却不能形成肿瘤。更重要的 是，仅 200 个纯化的细胞可以在第 2 次接种小鼠形成肿瘤并 且能够分化成多种细胞亚群; 由原发肿瘤分离的 CD44 + / 作者单位: 110000 中国医科大学附属盛京医院七年制 继白血病、 乳腺癌等重要 发现 之 后，Ignatova 等 首 次 在 人 类 脑 部 肿 瘤 中 发 现 了 CD133 + 肿瘤干细胞， 为肿瘤干细胞的存在再次提供了强有 力证据。Singh 等 , 9, 将脑部肿瘤细胞进行原代培养后制成单 细胞悬液， 进行细胞表面标志鉴别后分别在体 内和体外均进 行了研 究。在 将 研 究 结 果 与 普 通 神 经 干 细 胞 ( nervousstem cells，NSCs) 特征进行充分对比后， 研究者确信成功分离和 鉴定出了脑肿瘤干细胞( brain tumor stem cells，BTSCs) 。这 种 CD133 阳性脑部肿瘤干细胞总量仅为整个脑部肿瘤极少 一部分。作者分别向 NOD / SCID 小鼠体内定量注射 CD133 + 12 和 CD133亚群肿瘤细胞， , 24 周后发现， 仅需注射 100 个 CD133 + 肿瘤细胞即可分化、 增殖为脑部肿瘤， 而即使注入多 肿瘤细胞， 小鼠体内也未产生 达 50 000 , 100 000 个 CD133肿瘤。国内学者方加胜等 , 10, 应用无血清培养技术， 从人脑胶 质瘤中成功分离培养、 鉴定出了脑肿瘤干细胞， 它在胶质瘤组 织中含量仅为 1% 。 2. 4 头颈鳞状细胞癌 近来实验证实 , 11, CD44 分子可能是 头颈鳞状细胞癌的肿瘤干细胞表面标志物之一， 验 发 现 实 CD44 + 细胞虽然只占全部肿瘤细胞的不到 10% ， 但这部分细 多向分化， 并且这些细胞还具有起始肿瘤的 胞具有自我更新、 , 12, 能力。周梁等 通过免疫磁化分选技术从喉癌细胞株 Hep2 中分离出 CD133 + 喉癌细胞， 通过体外培养方法观察其自我 分化及成瘤能力， 证明其具有肿瘤干细胞的特性。近来 更新、 , 13, 并用流式细胞仪分 周梁等 又通过 Hoechst33342 荧光染色， 选的方法成功分离出喉癌细胞系 Hep2 的侧群细胞即 SP( side population) 细胞， 并证明其具有肿瘤干细胞的特征。 2( 5 , 14, 其他肿瘤 Fiegel 等 研究了来自 10 例肝胚胎细胞瘤 的样本， 其中 5 例是上皮型的，5 例是混合型的， 采用免疫组 乳腺癌 Thy1、 c2kit 和肝胆管系的 化技术检查干细胞的标记物 CD34、 OCH、 CK27、 CD56， 标记物 CK218、 双重免疫组化技术用于确 定肝干细胞和肝胆管系的标记物， 结果显示: 不同的标记物在 瘤细胞上的分布明显不同， 在不典型的导管细胞上发现同时 中国实用医药 2010 年 8 月第 5 卷第 23 期 China Prac Med， 2010， 5， 23 Aug Vol( No( USA， 2003， 100