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纺锤体检验点的功能与染色体不稳定性

2017-11-09 18页 doc 437KB 30阅读

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纺锤体检验点的功能与染色体不稳定性纺锤体检验点的功能与染色体不稳定性 评述第卷第期年月辩苷纺锤体检验点的功能与染色体不稳定性姚健晖郑宇鹏姚雪彪中国科学技术大学生命科学学院细胞动力学研究室台肥联系 摘要细胞生长和个体发育均依赖于母细胞将遗传物质染色体精确地分配给两个子细胞在染色体分离过程中纺锤体桂验点起到了举足轻重的作用染色体的正确分离是遗传信息稳定性的保证而异常分离则产生染色体不稳定性继而直接或间接地导致了一些疾病的发生如先天恿型综合症和癌症等动粒及其调控蛋白构成了纺锤体检验点凌定细胞有丝分裂过程中染色体分离的时空可调性关键词纺捶体检验点动粒染色体不稳定...
纺锤体检验点的功能与染色体不稳定性
纺锤体检验点的功能与染色体不稳定性 评述第卷第期年月辩苷纺锤体检验点的功能与染色体不稳定性姚健晖郑宇鹏姚雪彪中国科学技术大学生命科学学院细胞动力学研究室台肥联系 摘要细胞生长和个体发育均依赖于母细胞将遗传物质染色体精确地分配给两个子细胞在染色体分离过程中纺锤体桂验点起到了举足轻重的作用染色体的正确分离是遗传信息稳定性的保证而异常分离则产生染色体不稳定性继而直接或间接地导致了一些疾病的发生如先天恿型综合症和癌症等动粒及其调控蛋白构成了纺锤体检验点凌定细胞有丝分裂过程中染色体分离的时空可调性关键词纺捶体检验点动粒染色体不稳定性癌症细胞的正常生长和机体的健康取决于含有亲代遗传信息的染色体的正确分离及传代在有丝分裂过程中染色体经历了诸多复杂的运动之后将遗传物质精确地、均等地分配给两个子细胞在整个分裂期中染色体运动都是通过纺锤体微管 与染色体上的动粒着丝粒 染色体中部狭隘区的多蛋白结构的相互作用而进行姐妹染色单体分别通过其动粒捕获来自两极的纺锤体微管当所有的动粒都正确无误地黏附上微管后姐妹染色单体之间的连接才会断开姐妹染色单体连接的提前断裂会引起遗传物质的丢失和重叠这将导致染色体不稳定性的发生染色体不稳定性与出生缺陷如先天愚型综合症 以及多种癌症的发生密切相关在染色体分离的过程 的生化调节通路中一个被称为纺锤体检验点 对染色体的稳定性起到了一个必不可少的监督作用染色体正确分离有如下几个步骤双极纺锤体形成染色体通过动粒连接到纺锤体上姐妹染色单体的动粒必须分别结合上源自中心体两极的纺锤体微管由动粒调控一系列复杂的运动并最终将正确附着的染色体排列在赤道板上通过动粒上一系列蛋白的作用纺锤体检验点从时空上调控并决定染色体分配到子细胞的整个过程…动粒的结构及其功能动粒是染色体着丝粒上的一个层结构的特定部位维持着染色体与纺锤体微管的相互作用图从电子显微镜图像上看动粒是一个圆盘形结构可分为个功能区域”】分别是?? 内层与着丝粒异染色质紧密相连厚约含有 — 和两个蛋白质后者为维持动粒功能所必需中间带 电子显微镜下透明厚约—含有近个被称为磷酸化位点的蛋白通过感受来自两极纺锤体丝牵张力的变化中间带参与有丝分裂由中期到后期的转化目前认为 及蛋白可能定位于此区域外层 厚约—动粒微管的正极端黏附并终止于此区域目前已知此区域含有的蛋白有亦称 可能还含有胞质动力蛋白及其复合物纤维冠 由外层延伸而成厚约在未黏附的动粒上清晰可 见此区域含有的蛋白有及胞质动力蛋白其中胞质动力蛋白可能参与了微管的黏附和极向力的产生动粒上含有两类蛋白一类是马达蛋白 如胞质动力蛋白和它们介导了动粒对微管的黏附、中期染色体的排列及染色体的运动另一类是非马达蛋白其中包括纺锤体检验点蛋白如 和等它们参与调控有丝分裂中期至后期的转化一个已复制的染色体有个独立的动粒动粒在分裂期细胞中至少有大功能即通过与微管的相互作用将染色体黏附在纺锤体上、介导有丝分裂期染色万方数据自?镕目?目?纺锤件椅验点厦功能镕?自十?々女‰《目《?女目?目日月 自目七女《‘??目目自目《目?口”?镕镕十?日?自一十‰《‰?镕镕???? ??自??镕《月目?目十自?口? 目镕目???镕自目??镕自镕镕、??自日?目?自目镕?《?镕自?九?镕镕自《目日《镕《日?镕口睡 匕?目月十?镕?包 《、?《目?十口自目】?目?自?口十叫?目?镕月《指。”万方数据评述第卷第期年月辫毒电当细胞进入有丝分裂时自身也被磷酸化我们近期的研究发现动粒马达蛋白与相互作用并参与将纺锤体微管黏附到动粒和介人有丝分裂调控点的作用】但是迄今为止人们对 的自身磷酸化及其功能调节知之甚少随着对纺锤体检验点研究的深入我们相信信号转导途径的“网络语言”将被剖析纺缍体检验点的感应器及作用途径纺锤体检验点感应?骺筛兄白杂伞钡奈?艿鞍椎氖俊??茏橹行牡墓δ堋?拇柑宓乃浴??苋毕荨?,鞍椎娜毕荨?潘苛,妾皙慊蛭?苈泶锏娜毕莺臀?莛じ降蕉,匣蛘哂捎陴じ降剿拇柑宥诙,喜 恼帕τ捎诟惺芷鞲兄藕诺牟煌壳叭衔辛街肿饔媚,皆斐闪朔拇柑寮煅榈愕募せ钜恢帜,绞恰罢帕δ,健比衔,险帕Φ纳ナЪせ盍朔拇柑寮煅榈闶笛檎哂貌,д攵越思跏至哑诘幕瘸婢赶赴邢晕?僮鞯庇貌,д攵缘ゼじ降娜旧逦答じ郊?κ狈至淹揪墩,小薄苛硪恢帜,绞恰梆じ侥,健比衔幢晃?堋罢加小钡亩,せ盍朔拇柑寮煅榈阊芯咳嗽庇眉す馄苹盗瞬溉槎锵赴兴糠至严赴械淖詈笠桓鑫幢弧罢季荨钡亩:笳庑?赴唇肆撕笃诰」苋旧迳先悦挥姓帕Υ嬖凇薄罅渴笛楸砻飨赴姓饬街肿饔媚,娇赡芡辈?婵赡堋罢帕δ,健痹诩跏至哑谥衅鹬鞯甲饔枚梆じ侥,健痹谟兴糠至哑谥衅鹁龆ㄐ宰饔米钚卤ǖ廊衔溉槎锵赴铽ズ酮浍东,浍东,螵胧侗鸩煌哪,姜铽ナ侗鸬氖恰梆じ侥,健倍浍东,浍东,螳侗鸬氖恰罢帕δ,健薄课颐侨衔强赡茉谟兴糠至哑谥胁煌氖倍畏直鹌鹱饔锚铽タ赡苁怯诜至阎衅谇霸谝徊糠侄 ,答じ缴衔?苁逼鹱饔闷涔δ芸赡苁侨繁,拇柑宀痘袼械娜旧宥浍东,浍东,螳赡茉谌旧屦じ椒拇柑逅亢笃鹱饔靡匀繁,旧逭放帕形忝萌旧ヌ宸掷氲於ㄎ镏驶》拇柑寮煅榈愕淖计鳘惬?热恕薄懊枋隽朔拇柑寮煅榈愕囊桓鲂藕抛嫉哪,剿侨衔浍东,酮铽鲍传挥诜拇柑寮煅榈阃揪兜淖钌嫌尾?宜堑墓δ艽嬖谧畔嗷ヒ览敌杂捎讵铽鲍传姿峄铽カ毙枰浍东,浍东:酮铽サ拇嬖诘恍枰铽ズ酮浍矮,拇嬖谒栽谛藕偶读歇浍东,氇浍东:酮铽ピ讵铽カ纳嫌畏?幼饔枚铽セ颡浍东,蚴窃讵铽カ南掠位蛞云叫杏诹姿峄莫铽カ姆绞椒?幼饔谩孔钪账械募煅榈阕榉侄纪悛颡瀚氮宥?幼饔锚铽カ铽オ铽ゼ蔼浍东,浍矮,浍东,?皇墙湍干け匾虻堑耐槐涮逄油盐?芤种萍恋贾铝朔钦,挠兴糠至压酞铽ズ酮浍矮,槐涮宕嬖谑比旧宥乃俾驶嵊兴黾邮率瞪溪浍东,浍东,螳耐槐涮逡嘞允玖俗苑?娜旧不稳定性这说明了它们可能参与了癌症的发生纺锤体检验点的效应器近年来关于纺锤体依赖性细胞周期停滞的机理已取得了较大的 连接酶介导的进展从中期到后期的转变受控于泛紊 一类特异蛋白的水解其底物包括周期蛋白周期蛋白的降解导致了失活从而使细胞脱离期进入期裂殖酵母中 和芽生酵母的 也是重要的两个靶点它们的降解使姐妹染色单体得以分离这些靶点的降解需要辅助因子其中辅助降解。 的激活子辅助降解了周期蛋白有人认为可能是纺锤体检验点的效应器年等人【的实验明会结合后期起始蛋白 形成一个非活性的复合物等人的实验表明直接导致了的蛋白水解是黏舍素的一个组分其蛋白水解导致了姐妹染色单体的分离事实上这也说明了调控姐妹染色单体分离的机制同时 等人的实验表明不仅结合了也抑制了的去磷酸化从而解释了途径如何调控了细胞周期中两个时期的转变即—的转变及期向细胞间期的转变另一个值得一提的基因是和 突变体可逃避微管抑制剂的抑制信号在染色体不具备分离的条件下过早进入有丝分裂后期从而导致万方数据斟毒屯瓤第卷第期年月评述了染色体不均等分配、丢失等不稳定性表型而突变体却不是这样它在一种微管抑制剂存在的情况下通过抑制激酶的活性仍允许姐妹染色单体的分离因此 的失活可能是允许姐妹染色单体分离的另一条途径纺锤体检验点对细胞周期转变的抑制纺锤体检验点共抑制两个细胞周期转换点一个是有丝分裂中期向后期的转变另一个是有丝分裂期向细胞问期的转变前者以姐妹染色单体的分离为特征而后者以激酶活性的丧失为特征这两个过程都受控于泛素介导的蛋白水解调控的中心泛素连接酶是在中期向后期的转变过程中和降解了而在脱离有丝分裂期的过程中降解了细胞 周期蛋白染色体的不稳定性染色体不稳定性与癌症发生的关系经历了一个多世纪的发展我们对于癌症的发生已经有了一定的认识””早在年德国科学家 就认为恶性细胞有着不稳定的染色体这些不稳定的染色体导致了癌症细胞的产生年以后随着显微技术和染色技术的逐步提高区分染色体成为可能研究人员将正常细胞和癌症细胞的染色体馘了对比后发现””肿瘤的染色体经常发生断裂有的断裂片段黏附到其他的染色体上出现了染色体易位及重复染色体目前人们认为染色体组的动力学常在癌症的发生中起着重要的作用种种迹象表明人类肿瘤的发生是一个多步骤的过程这些发生的步骤都反映了遗传的变异性使得正常细胞逐步转变为高度恶性的肿瘤细胞大部分甚至是全部的人类癌症细胞都具有大特征””即生长信号的自给自足、对抗生长信号的不敏感性、侵犯细胞的正常凋亡途径、无限增殖的能力、刺激新生血管的发生和肿瘤的浸润性和转移性大量的证据表明癌细胞具有的这种特征都可通过细胞染色体组变化而直接或间接获得癌症发生的机理还很不清楚目前有非整倍性丑和基因突变 两种假说近个世纪以来人们普遍认为癌症的发生是因为体细胞突变造成但突变是由非整倍性造成还是基因突变造成尚不清楚目前认为非整倍性可能促进了肿瘤的发生过程或通过使肿瘤抑制基因功能丧失从而易化了肿瘤的发展年等人提出了非整倍性导致癌症发生的假说他们的试验表明非整倍性可以独立于基因突变而导致癌症的发生年“等人””提出了非整倍性导致癌症发生的两步假说他们认为非整倍性导致癌症发生有两个步骤首先致癌荆通过化学或物理的途径改变了纺锤体装置及染色体上的一种或多种蛋白从而诱发了非整倍性的发生这点已为诸多的实验所证实】此外基因毒致癌剂亦可通过突变有丝分裂期基因改变其功能从而导致非整倍性”“第二步非整倍性使染色体组型不稳定从而引发了自身催化性的染色体组型的演化这步过程中可以产生致死性的、癌前性的及癌性的染色体组型九染色体组型不稳定是由于非整倍性对纺锤体“施压”的结果非整倍性与多种因素有关如动粒蛋白功能变异、纺锤体蛋白和染色体蛋白的异常比率及中心体结构异常和数目增加等正常情况下中心体循环起始于期此时每个新的子细胞仅接受了单个中心体随着细胞周期向期的行进中心体复制两个相同但处于相对位置的中心体在期形成纺锤体相对的两极在特定的细胞周期中中心体只能分裂一次中心粒复制的过程涉及到一些丝氨酸苏氨酸激酶如周期蛋白依赖性激酶和 类激酶‘??“肿瘤抑制基因失活””和乳腺癌扩增激酶 的过量表达会在单个细胞周期中启动多个中心体的复制另外胞质分裂过程中的缺陷及两个或多个细胞的融合亦可导致多个中心体的产生中心体数目过多会引起多极纺锤体的形成使有丝分裂过程出错从而直接导致染色体非整倍性的发生在上述情况中大部分正常的子细胞会发生凋亡但也有个别的子细胞在其分裂调控机理紊乱时会存活下来。通过“克隆选择”途径发万方数据生苎—一苎堂曼塑塑苎旦堂堡垒皇展成非整倍性的肿瘤细胞””这从另一方面证实了非整倍性是导致癌症发生的一个重要途径染色体不稳定性的表现染色体不稳定性包括两个方面即染色体数目的改变和染色体位置的改变口染色体数目的改变染色体数目的改变即非整倍性丢失或获得了整条染色体几乎所有主要的人类肿瘤类型中都可以见到这 种变化核型研究表明大部分癌症细胞都丢失或获得了染色体例如在恶性胶质细胞瘤中第条染色体丢失””在肾乳头瘤中第条染色体丢失口“分子水平上的研究认为核型的研究还低估了实际发生变化的数目如它未把杂合性的丢失计算在内杂合性的丢失是指丢失了父本或母本的等位基因但是获得了对方的等位基因这在癌症的发生中亦很常见例如在结肠癌、乳腺癌、胰腺癌以及前列腺癌中都可能丢失了的等位基因而在有的肿瘤中还存在着丢失了过半的等位基因的情况有两个实验证明了在肿瘤发生过程中染色体数目变化所起的作用个是原位荧光杂交的实验结果表明在非整倍性结肠癌细胞株中染色体丢失或获得的概率是同一组织亚型正常细胞的倍】另一个实验结果是高效错配修复一 结肠癌细胞标记物杂合性丢失率是错配修复缺陷 —细胞的倍口染色体易位从细胞遗传学水平上可以看到染色体易位有两种形式即不同染色体之间的融合和单条染色体非毗邻片段之间的融台就分子水平而言染色体易位导致了两种不同基因之间的融合产生了有肿瘤 基因的’端与第特性的转录物例如在慢性粒细胞白血病中第条染色体上的 条染色体基因的’端结合人类癌症中的染色体易位有两种类型一种类型复杂型多见于实体肿瘤细胞可导致染色体物质的丢失和获得以及新基因产物的产生与染色体数目的改变有些相似其分子机理尚不清楚但有一种可能是这些细胞在重组启动的双链断裂修复之前就进八了有丝分裂期介导这种“易位不稳定性”的基因有 及等另一种易位类型简单型发生在一些特异性的癌症中易位的染色体常发生在相同的染色体片段上可凭借它们的核型来给这些肿瘤分类及估计治疗后的存活率和治愈率这种染色体易位激活了原癌基因多见于白血病、淋巴瘤、一些内瘤和其他罕见的肿瘤中现在研究得比较清楚的是急性早幼粒细胞白血病 是一种由染色体易位导致的疾病其第条染色体上的视黄酸受体【与不同染色体上的不同基因融合后导致了疾病的发生病例的发生都是这个原因另外的病例中有种发生机理易位到第条染色体上与基因融合易位到第条染色体上与基因融合与 基因融合是一个核蛋白有丝分裂期纺锤体的一个组分“”参与有丝分裂中中心体的功能四它参与发病的机理证明了有丝分裂器中的组分在人类恶性肿瘤细胞发生的分子发病机制中起着重要作用【】此外基因和基因也是通过染色体易位而导致非霍奇金白血病的发生的染色体不稳定性的分子基础染色体不稳定性的详尽分子基础目前还不十分清楚但有实验表明纺锤体检验点在使姐妹染色单体正确分离的同时阻止染色体不稳定性的发生“”最近的一篇报道亦表明了纺锤体检验点蛋白在染色体不稳定性及癌症发生中的作用在酵母细胞中纺锤体检验点蛋白的基因破坏导致染色体不稳定性的发生此时即使有滞后染色体存在检验点缺陷的细胞依然可以进行有丝分裂使不成熟的及不正常的染色体分离最终导致染色体不稳定性的发生首先一些非整倍型细胞而不是二倍体细胞对纺锤体破坏因子如秋水仙碱的反应异常它们并不是停留在中期而是提前进入后期进行下一轮的合成第二在人类癌症中巳经有大量的实验表明纺锤体检验 点蛋白基因的表达异常可导致癌症的发生例如在乳腺癌中基因低表达人类结肠癌中或的基因突变可能造成其功能失活””又如基因功能的丧失导致了人类细胞白血病的发生?】亦有人认为染色体不稳定性增加了肿瘤抑制因子基因丧失的概率从.
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