铜对人体的必需笥

铜对人体的必需笥 —— 160—— 』6口’I国外医学医学地理分册1999年12月第2O卷第4期 铜对人体的必需性 西安医科大学主萼曩fJ.} 摘要本文从导致铜缺乏的因素和铜缺乏的临床现方面论述7铜对 人体的 必要性,以及目前需制定铜摄入的安全范围,从而有助于防止铜缺乏 和铜过量的发 生. 关键词垃塑堂k耋羔塑萱盎些墨. I 1956年英国首先报道了具有典型铜缺 乏特征的婴儿患者(贫血,对铁治疗无效,血 浆铜浓度低).铜缺乏于是被认为是贫血的 可能原因,但是直到1964年,Cordano等报 道了营养不良恢复中的婴儿铜缺乏的一系 列病例对照研究之后,才显示出来铜缺乏的 全貌.7O年代对低出生体重婴幼儿和无铜 全肠外营养婴儿和儿童的获得性铜缺乏的 相继报道,明确认定铜是婴儿的必需营养 物.同时,也认识到一种罕见的遗传性铜转 运缺陷所致的组织铜缺乏症,即Menkes综 合征.铜缺乏更通常是由于铜的供需不平衡 所引起的获得性状态. 人体铜缺乏的决定因素 铜缺乏较常见于早产儿,尤其是出生体 重极低者,原因是如果与足月婴儿相比肝脏 相对体积较小,以及由于其生长率高所决定 的更高需要,早产儿在出生时铜贮存量低 完全以牛乳饮食喂养的婴儿比母乳喂养者 更易发生铜缺乏,这是因为牛乳含铜量低和 铜吸收步所致.相对比,母乳喂养婴儿吸收 较多的铜,这可能是由于人乳含酪蛋白少或 含有促铜吸收的因素.在发展中国家,婴儿 喂养往往用富含高浓度精制水化合物的牛 乳为主,因为果糖和其它精制糖降低铜吸 收,因而铜缺乏更多见. 吸收障碍综合征患者中曾报道有铜缺 乏,如腹腔疾病,热带和非热带口炎?性腹揭, 囊性纤维化和短肠综合征(由于肠切除).吸 收障碍综合征发生铜缺乏通常用胃肠道铜 丢失增加来解释有长期或再发生腹泻,异 常的胆汁丢失,肠切除,或由肠瘘丢失肠内 容物的婴儿,应怀疑有铜缺乏.锌和铁的高 口服摄入降低铜吸收,容易引起铜缺乏. Wilson氏病的治疗利用了此现象,在此病 已显示高锌摄入(40mg/d,50mg/d)降低 铜吸收.铜缺乏也曾报道于用青霉胺,或其 它阳离子螯合剂,或高剂量口服碱类的对 象,这些药物均增加铜的丢失. 给全胃肠外营养时,如不补充微量元素 (包括铜)常会出现铜供给不足.对胆汁分泌 受损或胆汁郁积的患者,由于铜排泄减少, 铜补充量也应减少.有肝功损害时应不补 铜,除非有铜缺乏的生化表现肠营养制品 也应含充足的铜以满足患者的需要. 根据已发表的文献,铜缺乏最常的原因 是营养不良患儿营养恢复期铜供应不足.在 这些患儿,铜缺乏常与一些困素有关,如出 生体重低,母乳喂养时间短,饮用牛乳,高精 制碳水化合物饮食,腹泻所致营养物丢失增 加以及频繁感染在营养恢复期,这些患儿 生长率为同龄正常生长率的5,10倍,因此 ? 国外医学医学地理分册1999年12月第20卷第4期 增加了生长所需的需要量.这也是在这些儿 童曾报道有30,4O铜缺乏生化表现发 生率的另一起作用的危险因素 Castillo—Duran等评估了14名因急性 腹泻而住院的患儿铜丢量,并以15名正常 儿童为对照.腹泻组粪铜丢失量比对照组大 2倍.腹泻组患儿在住院7天时处于负锕平 衡.铜丢失量与粪便重量直接相关.此外, Rodriguez等对比了19名慢性腹泻患儿与 2个对照组(19名健康儿童和u名营养不 良儿童)的锕状态,发现慢性腹泻组血浆铜 浓度较对照组低30,发铜含量降低了3, 4倍.腹泻恢复期低铜摄入可进一步减少铜 营养. 人体铜缺乏的临床表现 人类临床上明显的铜缺乏比较不常见. 锕缺乏最主要的临床表现为贫血,中性白细 胞减少和骨质异常(包括骨折)血液学改变 的特征是低色性,正常红细胞性或巨红细胞 性贫血,伴有阿织红细胞计数减少,血铁过 少,中性白细胞减少和血小板减少.在少数 病例有小红细胞性贫血.骨髓细胞学检查显 示红细胞性改变以及红细胞样和髓细胞样 袒细胞的空泡形成.也可出现髓细胞样前体 细胞成熟停滞及环状高铁成红细胞出现.这 些改变对铁治疗无反应,但易为补铜所纠 正.目前主要的观点为:铜缺乏时的贫血是 由于血浆铜蓝蛋白活性下降所致的铁运员 不足. 骨质异常常见于出生体重低的婴儿和 幼儿的铜缺乏这些改变酷似坏血病的表 现,包括骨质疏松,长骨和肋骨骨折,骨骺分 离,干骺端磨损和坏状凹陷,伴骨刺形成, 以及骨膜下新骨形成.铜缺乏的较少见表现 有头发色素减少,张力减退,生长障碍,感染 发生率高和中性白细胞吞噬功能改变.此 外,还曾报道有胆固醇和糖代谢的异常,但 尚未充分确定.曾将心血管疾病的流行与饮 食中锌和低铜相联系,但是这种假说还未得 到证实. Cast[1l—Duran等发现,营养不良恢复中 的儿童铜缺乏与感染发生率的增加及体 重增长的减少有关联.最初的随机对照试验 包括有27名蛋白质一热量营养不良陇复期 婴儿:13名每El补铜每公斤体重80t~g共3 个月,而14名配对婴儿给安慰剂,安慰剂组 血浆铜和血浆铜蓝蛋白降低,其中3O有 低血浆铜浓度,而补铜组在快速生长的恢复 期浓度上升.两组的上呼吸道感染,发热天 数和每月每人发热发作均数相似.然而,安 慰剂组有7位婴儿严重下呼吸道感染(主要 是肺炎)的临床表现+而补铜组仅有1名(P <0.025).在一项病例对照研究中,11名根 据低血浆铜和低血浆铜蓝蛋白浓度而确定 的铜缺乏的婴儿和1O名铜充足的配对婴 儿,在他们的营养恢复的相同阶段,每日补 铜(硫酸铜)每公斤体重80t~g共3O天.补铜 后不久,铜缺乏组每日体重增加和每日能量 摄入均高于对照组. 人体铜缺乏伴有免疫的改变.Heresi等 在补铜1个月前后,对19名低血铜婴儿进 行研究.补铜后多形核白细胞的吞噬活性升 高了30,但免疫球蛋白无改变.Kelley等 报道,在11名低铜饮食的男子,用不同的有 丝分裂原培养的周围血单核细胞时看到增 殖减少. 在进食低铜实验饮食的受试者,观察总 胆固醇和LDL胆固醇浓度升高,HDL胆固 醇浓度下降.还显示低铜摄入降低糖耐量, 改变心律和心电图的表现,并使对手握试验 的高血压反应发生变化然而,其它的研究 未证实胆固醇和糖代谢的改变的结果. 根据脑尤其是基底神经节的高铜含量 推测,铜缺乏在改变神经发育中起作用.曾 设想在中枢神经系统的发育中有一个产前 关键期,此期铜缺乏可导致中枢神经系统损 害.这可解释Menkes综合征是与胎儿期组 织铜缺乏伴有严重的智能缺陷有关,而出生 后的获得性营养性铜缺乏不伴神经异常. 生命早期铜营养状况的调节 胎儿铜供应完全依赖于母体,妊娠期血 清铜和血浆铜蓝蛋白浓度明显升高.妊娠常 伴有铜潴留增加,这可能部分地是由于妊娠 期特有的激素改变所引起的胆汁铜排泄减 少.妊娠首3个月后血清铜浓度从15. 7~tmol/L平均值升至妊娠末3个月期的2 倍此值. 胎儿贮存铜的平均速度约为每日每公 斤体重50~tg,主要在妊娠后半期,50以上 的铜贮存于肝脏,主要为金属硫因.尽管胎 儿组织不断增大,但在妊娠末3个月的大部 时期胎儿血清铜和血浆铜蓝蛋白是低而稳 定的.胎儿肝脏贮存的增加是由于肝体积增 大和单位肝重量铜浓度较高.胎儿期脑是铜 积聚的居第二位的部位;Menkes综合征患 儿脑含铜量极低,基底神经节和小脑尤其受 累.铜摄取进入胎儿隔室依赖于从血浆铜蓝 蛋白胎儿载体介导的铜转运.其他铜结合复 合物如白蛋白和组氨酸结合铜也可有助于 此载体介导系统.至妊娠末,足月胎儿体内 蓄积铜接近15mg,其中9mg在肝脏.出生 后,由于饮食铜难于满足此期快速生长的需 要,肝脏铜浓度稳步下降.另外,早期生命中 胆汁排泄稳定增加,使粪铜丢失增加.出生 后血浆铜和血浆铜蓝蛋白浓度升高,在生后 6个月达成人水平. 在牛奶饮食或未强化消毒人乳喂养的 早产儿或足月儿进行的传统矿物质平衡研 究发现,大多数婴儿处于负铜平衡,或至多 处于边缘性正平衡.联系到补铜在决定生后 血清铜和血浆铜蓝蛋白的较快上升上没有 作用,这些观察提示,婴儿对铜吸收不良.最 近对现代人工配方或未消毒人乳喂养的婴 儿,使用化学平衡法和稳定同位素示踪法结 国外医学医学地理分毋1999年l2月第2o卷第4期 合进行的研究发现,早产儿能吸收铜,而且 如果铜供应量充足,他们能保留足够的铜以 满足生长的需要.人乳喂养的早产儿可吸收 铜摄人量的60,而人工喂养仅能吸收铜 摄人量的15.随铜摄人量增加,粪铜丢失 量较高,而吸收百分率下降.这些结果的解 释由于人乳提供很少量的铜和有显着高的 铜这一事实,而令人惶惑.粪铜排泄与粪便 脂肪和氮的丢失直接相关,因此如果脂肪吸 收障碍铜就丢失. 总之,现代铜平衡研究提示,婴儿早期 的铜平衡受喂食类型及铜供应量的影响.如 果铜供应量不足,或铜吸收率低时,就可发 生铜缺乏.婴幼儿调节铜吸收,摄人量高时 减少吸收,反之则增加吸收. 出生时的肝铜贮存增高以及婴儿早期 的低血浆铜蓝蛋白提示,婴儿不适应高铜摄 人.一些人认为,根据印度小儿肝硬化和特 发性铜中毒的很少发生,甚至最低量的铜负 荷也可与肝畦毒性有关.根据这些研究结 果,婴幼儿早期饮食应限制铜摄人.与此形 成鲜明地比的是,婴儿饮食不补充铜时,经 常会出现铜缺乏的生化发现,而且给予低铜 饮食的营养不良患儿和出生体重低的婴儿 常报道有临床上的铜缺乏.现有的证据提 示,如不补铜,大多数婴儿确实处于铜缺乏 危险中,出生体重低或蛋白质,热量营养不 良影响世界上相当大部分儿童.据估计 10以上的儿童出生体重低,20的儿童体 重在标准以下.因此,必须将缺乏的危险性 与可能的毒性危险性相权衡.铜毒性影响极 少数很可能带有铜蓄积遗传因素的个体 婴儿喂养和总铜暴露量的推荐,应考虑 到铜是一必需营养物,及如果铜负荷超过 耐受量时就可能发生铜中毒.应当为人群确 定铜摄人量安全范围,包括低安全摄人量和 高安全摄人量,以确保防止大多数人发生铜 (下转第1?页) 国外医学医学地理分册1g99年12月第20卷第4期 , 5 6WalkerFetfJAOAClnt,1998l81:741,745 7HedmanReta1.ArchTieTernahr.1997:50(1):13, 24 5YaheTeta1.FoodChemToxicot 58l 0Hedma~RalArchTierernahr 329 1o美国科学委员会专家组.关于单端孢霉烯篪毒紊的 防护论证.军事医学科学院情报研究所.1g84: l6,l7 11椽达道等.微生物学通报.1982}(2):79,85 15撩达道等.生理科学进展.1988}19(5):103~107 13HinoshitaF竹atNephron.1997:75(4):469,478 14曹峻嶂等中国地方病防治杂志.1995{10(8):89, n 15TsudaSetalM吡acRes.1905I415(5):191,200 18HedmanRetal,Pouttsci.1995:74”)620,525 17Pette~sonHcta1.FoodAdditContam.1995;18 (31,373,876 15HedmanRfNatTox[ns,l997;5(6):238,846 19UefloYfNatToxins.1995;3(31:159,187 80郭红卫等.中国食品卫生杂志,1997;9(1):10415 2l夏求涪等中毕肿瘤杂志.1955;10(1):4 28UefloYetalIARCSclPuht.1993;r195).42O,423 23焦玉英等中国地方病防浦杂1990{5(1)37, 鹃 24罗毅等.中国地方病防治杂志,1992;7(2):71~73 (I-接第159页) 可能是由于活性氧的直接攻击或核酸内切 酶活性作用的结果(细胞凋亡).将HepG 细胞与1,10Phenanthroline—Cu一复合物共 同孵育可引起核体问DNA的断裂,这是细 胞洲亡的标志.但是,在低温时不发生这种 断裂,而且加入维生素c可恢复这种反应, 因此DNA断裂实际上是羟自由基对DNA 的直接攻击而产生的.羟自由基是上述的铜 一 二氮杂菲在氧化还原反应循环中的分子氧 所产生的,这需要正常体温的代谢过程来维 持.低温时,维生素C可产生一种人工的还 原环境,从而恢复羟自由基的产生.将分离 的鼠肝细胞核与1,10一Phenanthroline共同 孵育就可检测到DNA的棱体之间的断裂, 尤其在维生素c和过氧化氢存在时更显 着.DNA含有8一羟脱氧鸟苷,是羟自由基 氧化作用的征象.以上这些结果是与结合于 铜的二氮杂菲相一致的,它在正常的染色体 也存在.所形成的复合物可促进羟自由基依 赖性DNA断裂. 尽管这些结果是以体外研究为基础的, 而在大鼠,通过植入渗透性微型泵使肝和肾 不断地与渗出的铜接触便可导致8羟脱氧 鸟苷浓度增加.这支持铜能导致DNA的碱 基发生氧化性损伤的观点. 主要参考文献 1BrenmerIAmJClinNum1998}87(supp]):1069s~ 】075s ZFuenteMbaICetalExpMolParho].1993l5971,84 3CaLLalChemB101Interacc1995:96:143,155 (上接第162页) 缺乏和铜中毒在确定人群指导值时,当对 公共健康有重要影响时,才应考虑遗传性易 感个体的特殊需要. 主要参考文献 1UangRetalAmJC【LnNutr,1995l57(supp1){954s ,9518 zTamuraHetalJPENJParenterEnteratNutr.1994 18.185,189 3Ke]]eyDSeta1.AmJCtinNut+”.1995;62:412,416