四环素类抗生素药物的生产分析

四环素类抗生素药物的生产分析 ,, 医学信息 ,, 年 , , 期 ,, ,, , ,,,, , ,, , , , ( ; ,, , ( ( 月第 , 卷第 , , , ,， , ,,(, ,,, , , ( ,, 四环素类抗生素药物 的生产分析 韩 王 金 宝 ( 洪 艳 (黑龙 江金 九 药 业 股 份 有 限公 司 ， ,, , 黑龙 江 密 山 ,,, ) 其 并 对 除摘 要 :四 环 素 类 抗 生 素 是 分 子 中含 有 四个 并 联 环 ( 中一 个是 苯 环) 带有 黄 颜 色的 一 类 广谱 抗 生素 的 总 称 ， 各 种 革 兰 阳性 细 菌 、 铜 绿 假 单 螺 支 立 ,核 ,亚 从 胞 茵 以 外 的革 兰 阴性 细茵 、 旋 体 、 原 体 、 克 次体 和衣 原 体 都 行 很 好 的 抗 茵 活 性 。这 类抗 生 素 可 与 敏 感 茵 的 , , 糖 体 的 , , 基 结 合 ( 而 抑 制 其蛋 自质合 成 。关键 词 : 抗 四环 素 : 生素 :生产 分 析 ,四 环 素 类 抗 生 素 的 活 性 从而降低其 口服吸收率 。 和药物可与四环素类抗生素形成整合物 ， 长期使用 四环 素类抗 生素容易诱发细菌产 生抗 药性 ，目前绝 大 ,四 环 素 类抗 生 索 的结 构 特 点 半数以上 的金黄色葡萄球 菌 、多数 大肠杆 菌和痢疾杆菌 ， 肺炎球菌 、 土霉素 、 暇环类抗 生素是金霉素 、 四环素从其衍 生物一类抗生索 因而主要 用于支原体 、链球 菌等均呈现抗 药性 ， 立克次 体和衣原 体 , , 是一 低 的总称 。这类抗生 素 , 世纪 , 年代后期 开始 问世 ， 类广谱 、 感染症 。 毒、几乎 没有过敏反应 、 成本低廉 、 口服吸收好 、 应用 广泛的抗生素 。 伊 有 四环索类抗 生素 的急性毒性很 低 ， 副作 用较多 ， 胃肠道 障 但 它们在结构上 的共 同特点 足以四并苯为基本母核 ， 由于环上基 团 过敏 、碍、 诱发维生素缺乏 、 障碍 、 诱发机会感染 、 肝 粒状 白细胞 减少 的不 同或位量 的不同而有许多种类 。 对胎儿有致畸作用 ，等。另外 ， 对幼儿可致 骨发育 障碍和牙齿色素沉 ，,, ，, 各种 四环 素类抗 生素的 , , , 基 团见表 ,, 除美他环素 为 故孕妇和婴幼 儿禁用 。此外 ， ;, 、 , ， , , 、, 十的食物 积， 含 , ， , , 、 ,， , , 其余抗生素均为 , 外， 。 表 , 四环 素 类 抗 生 素 氧四环素( 临床上应用较广的是四环素 、 、氯 即 即土留素) 四环素( 无机磷是 金色链 霉菌从生长期转入抗 生素生物 盐 以磷 酸盐最重要 ， 等。 如强力霉素 、金 留余) 此外还有半合成的四环类抗生素 ， 二甲胺四 对 合成期 的关键因素 ， 菌体的生长和抗生素的合成有很 大影 响，因此 环素 、 甲烯土霉素等 。 经 发酵培养基 中磷酸盐 的浓度需严格 控制 。利用磷量 自动分析仪 ，, 四环 素 的 发 酵 生 产 从发 产量 、 生产试 验 ， 酵单位 、 成本等方 面进行核算 ， 原材料消耗 、 得 仅是培 养基中金霉素发酵使 用 四环素 和金霉 索的产生菌相 同， ,, , , , 为佳 。此外 ， , 出基础培养基的无机磷在 ,, ,, , , 发酵培养基 中 氯 使氯化钠 、 四环素发 酵时需加入 抑氯剂 ， 氯原子不 能进入分 子结 镁离子能激活酶 ， 还需 加硫酸镁 和碳 酸钙 ， 促进 四环 素的生物合成 ; 最后 ,构( 获得 , ,以上的四环素。生产上常用的抑氯剂是溴化钠和促 并且还能与菌体合成 的四环素结合成水 中 而碳 酸钙可起缓冲作用 ， ,一 。四环素生产也可采用 只产生 四环素的菌种 进 剂( 琉基苯并噻唑, 从 解 溶解度很低 的四环素钙盐 ， 而可降低水 中可溶性四环素的浓度 ，进行发酵。 促 除其对合成途径 的反馈抑制 ， 进茵丝体对 四环素的分泌。 ( , ,,年筛选出来 的金色链霉菌 。, 种子 金霉素菌种是杜盖尔于 , , 为了抑制氯原子进入四环素分 子结构 ，在用金色链霉菌生产四 ,,,, 以后发现 ，原始菌株的发酵单位 只有 ,,, 。 当培养基种 中加入抑 通 或者 环素时， 常于发酵培养基中加入演化钠作 为竞争性 的抑氯剂 、 该菌能产生,氯剂后 ， ,左右的四环素。世界各国学者对该菌株进行 这样可使金霉素产量降至 , 再加入其他钟氯剂省溴化钠协同作用( , 了多年的菌种选 育和工艺 条件优化 ， ,) , 四环素的发酵单位可达 , ( ,, 常用的抑氯剂为 ,蔬基苯并噻唑 。 以下 ， ” ,, 生绿链霉菌 、 山链酶素(, 。另外还发现 ， 佐 等也能产生四环素。 , , , 培养条件 四环素产生菌对发酵液 中溶解 氧很敏感 ，尤其在对数 金色链霉素在马铃薯 、 营养 葡萄糖等 固体斜面培养基中生长时 ， 菌体浓度迅速增加 ， 丝的摄 氧率 达到高峰 ， 酵液中的 生长 阶段 ， 菌 发菌丝能分泌金黄 色的色 素 ， 其气生茵丝没有颜色 。它 在麸皮斜 面上 溶解氧浓度达到发酵过程 的最低值 。在此阶段一 旦出现导致溶氧浓 单位面 积的袍子数 较其他放 线菌多 ，产孢 子能力较强 ， 故生产种子 如搅拌或通气停止 、 入的消泡剂量过 大 、 度降低 的因素 ， 加 补料过多 ,?培养 ,, ， 是由砂 土管接到麸皮琼脂斜面上 ，, —,成熟袍子 呈灰 色。 都会 明显改变菌体的代谢活 或提高培养温度 ， 影响苗体 的呼吸强度 ，袍 子形状 一般呈 圆形或椭 圆形 ，也有 的呈方形或长方形 ， 袍子在气生 影 动 ， 响四环素 的生物合成 。发酵 过程中一般每分钟通 气量控制在 这些培养特征随菌丝的不同而异 。 菌丝上排列呈链状 、 : 空气与发酵液体积 比) ,,( 。 ( , 花 蛋 , 培养基 四环素的发酵培 养基一般 以黄 豆饼粉 、 生饼粉 、 白 参 考 文献 : 酵母粉 、 胨、 玉米浆为有 机氮源 ，硫酸铵及 氨水为无机 氮源 ;以葡萄 , 冬梅 ， , 龙清平 ， 赵文华( 高效液相色谱一紫外检测法分析蜂蜜 中四环素类药 糖、 籼米 、 饴糖 、 玉米粉及 淀粉酶解 液为主要碳源 。其 中葡萄糖利用 物的残留 ， ( , ,, ，) , 江茴化工 ，,,( ( , 加入量过多会引起发酵 液 , 较快 ， 造成代谢异常 ; ,下 降 ， 相对而言 ， ,张桂贤( 【, 盐酸四环素人,抗 原的合成及鉴定 ， ( 【二 , 中国畜牧兽医 ， , ， ) ， , , , ,( ( 淀粉酶解液逸谩』骸?， 提高发酵单位有利 。培养 基中的无机 雅 编辑 , 兰 期 , , , , , 收稿 日 :, ,, — , 瓣