抗肿瘤新药托泊替康

抗肿瘤新药托泊替康 抗肿瘤新药托泊替康 抗肿瘤新药托泊替康 沈琴吴洪斌. (上海市吝灵科技药业有限心司上海200127复旦大学附属肿瘤医院上海200%2) 托泊替康(Topotecan,英文商品名为Hycamtin,中文商 品名为和美新)是Smithk~.ineBeecham镧药公司于1996年 在美国上市的半合成抗肿瘤新药,也是世界上第一个作用 于拓}异构酶!的抗肿瘤药物托泊替康是半合成的喜树 碱类化合物,化学名为9一二甲氨基喜树碱,分子式为cH NO;?HCL,分子量为457.9.它是在羟基喜树碱化学结构 A环的第9个位置上引进了一个稳定的碱基侧链,并在手 引^的碱基侧链增加了该 性碳20的位置上保留了s构象, 化合物的水溶性,减少了E环上具有生物活性的内酯水 解,与其它喜树碱类药物相比,具有更强的抗肿瘤活性,而 毒副反应较少 1作用机制一 托泊替康是一种新型的抗肿瘤药物.作用机制类似其 它喜树碱,是一种特异性的拓扑异枸酶I抑制剂.在DNA 复制前期,托泊替康特异性地与DNA单链断端上的拓扑 异构酶I结台,形成稳定的复合物,阻止拓扑异构酶I对单 致使DNA双链结构破坏,最终导致肿瘤细 链断端的修复, 胞死亡. 2抗瘤作用的基础研究一 基础研究表明,托泊替康对多种移植性的鼠,人肿瘤有 救,包括P白血病,Lewis肺癌和B黑色素瘤等,特别是 对耐药的HT一29人结肠癌细胞株,托泊替康可以诱导肿瘤 消退及延缓其生长另外,在对托泊替康敏感的肿瘤中,给 药时间的长短与抗肿瘤的活性成正比,其持续性治疗的抗 癌活性明显优于冲击性治疗.对移植至裸鼠体内的卵巢癌 细胞进行观察发现,局部注射托泊替康,肿瘤抑制率可达 75. 3药物动力学] 静脉输注0.5,1.~mg/m的托泊替康30舟钟,其半 衰期为2,3小时,总药时曲线下面积(AUC)与剂量基本 成正比.血浆蛋白的结合率约为35X 托泊替康的内酯结构是托泊替康具有活性的部分,托 泊替康溶于水中时,内酯很容易水解为开环的羟酸形式.且 内酯与羟酸很快达到稳态.内荫与羟酸的稳态比随溶液的 pH值变化而变化,酸性pH值有利于内酯的存在,当pH值 为4时,托泊替康完全以内醣的结构存在,而在生理9H条 件下,则犬部分内酯水解为开环型的羟酸托泊替康溶解于 上海医药2001年第22卷第5期 大约30分钟后即戚为10的羟酸与 5葡萄糖溶液中, 90的内酯的混合液.在输液结束(约30分钟)时,约50 的药物转化为羟酸形式托泊替康主要通过肾脏代谢,剂量 的30从尿中排泄 4临床研究 在美国和欧洲对托泊替康进行大量的I期临床研究, 结果表明,它对卵巢癌,小细胞肺癌,非小细胞肺癌,直肠 癌,急性白血病等多种肿瘤具有作用 ?期临床研究证明.托泊替康对卵巢_二皮性癌具有良 好的治疗效果,尤其是对经过含铂娄药物一线治疗后病情 恶化的晚期卵巢上皮癌患者有效在美国进行的_-项?期 临床研究中采用托泊替康1.5rag/(m?d),30分钟静脉滴 注,连续5天,每21天为一疗程的治疗治疗0例对铂 类药物为主的联合化疗方案抗拒的晚期卵巢癌患者,其中 28例可评估,4例部分缓解,占14,l7例稳定,占61, 总有效率为75-在另一项I期临床研究中采用同样的 治疗方案治疗2O例晚期卵巢癌患者,其中16例可评估, 结果1例为完全缓解,占6.25,3例部分缓解(18.75), 总反应率(完全缓解+部分缓船)为25,9例稳定 (56.25-;4),总有效率为81.25.在欧洲进行的?期临床 试验表明,总反应率为16.3,总有效率为36.8'.在对 托泊替康进行的11[期临床试验即比较托泊替康与紫杉醇对 复发性卵巢上皮癌治疗作用的研究中发现.托泊替康治疗 组l12例中有23倒缓解,缓解率为2O.5,紫杉醇治疗组 1]4例中有lj例缓解,缓解率为13.2.同时有研究报 道,用托泊替康治疗对顺铂与紫杉醇联合化疗失败的晚期 卵巢癌患者,总反应率仍可选l4左右. ?期临床研究还发现托泊替康对小细胞肺癌包括一线 化疗失败后的敏感型小细胞肺癌也有较好的疗效,总的缓 船率在19,39.8之间.Schilter报道一组初治的小细 胞肺癌患者,托泊替康的有效率为4O,另有文献"报道 了57例对常规化疗无效的小细胞肺癌患者用托泊替康治 疗,总缓解率为21.其中有2例完全缓解.在一项随机对 照性的11[期试验中发现,107例小细胞肺癌患者接受托泊 替康治疗(1.5rag/(m.?d)×5天,第一天给药,21天为一 个疗程)的有效反应率(20.5)比104倒小细胞肺癌患者 接受CAV治疗(环磷酰胺1000mg/m..阿霉索45mg/m, zmz长春薪碱,第一天顺序绐药,21天为一个疗程)的有效 反应率(14.o)高}中位有效反应期长;中位疾病进展期也 223 长 另外,托泊替康对头颈部肿瘤,乳腺癌,-a~4,细胞肺癌, 黑色素瘤,软组织肉瘤,神经胶质瘤等疾病治疗有救. s不良反应, 骨髓抑制是托泊替康治疗的主要不良反应,是一种剂 量限制性的毒性反应,主要表现为4级中性粒细胞减少.并 有不商程度的血小板减少但这些不良反应是可以预计并 且是可以控制的,且持续时间短,可恢复,无蓄积性一旦出 现骨髓抑制不良反应,可用粒细胞集落刺激因子(G—CSF) 预防或治疗.通常在完成托泊替康治疗后24小时才开始使 用G—CSF.对于血小板减少严重的患者.可考虑血小板输 注托泊替康的非血液毒性相对较轻微,属于非剂量依赖 性,较易控翩 6用法与剂?口 I期临床研究结果提示,多Ft间歇给药方式可能是一 种最适宜的给药方案,在不给予生长因子支持疗法的前提 下,托泊替康的最大耐受剂量为L5mg/(m:.d),其剂量限 制毒性作用为骨髓抑制.故目前公认的推荐治疗方案为 l-5rag/''m.?d),30分钟静脉滴注,连续5天,每21天为一 疗程患者在接受托泊替康治疗时,其基础中性粒细胞数应 高于1500细胞/ram,血小板数高于100000/mm当进行 下一个疗程化疗时,要重新监测外周血象,只有当患者的中 性粒细胞数恢复至]000细胞/ram以上,血小板数至 1O0000/mm以上,血红蛋白水平至9.0mg/dl时才可以进 行肝功能不全,轻度肾功能不全病人不需调整剂量,中度 肾功能不全病人推荐剂量为0.75mg/m老年病人不需调 整剂量,但肾功能不全者除外. 每个包装包括1瓶4mg的托泊替康和一支4ml的无 菌注射用水.使用时先用4m[的无菌往射用水溶解4my的 托泊替康,再用0.9氯化钠或5葡萄糖溶液稀释,配制 好的溶液应立即使用在静脉滴注时应防止药液外漏,否则 会引起如红紫斑的局部皮肤毒性反应,给病人造成伤害一 旦托泊替康溶液污染到皮肤或粘膜表面,应立即用水和肥 皂清洗干净 参考文献 VerweijJ,LundB,BeijnenJ,etai.Phaseandpharma cokineticsstud},oftopoteean,anewtopoisomeraseIinhibitor. AnnOfluol,1993,4(8)675. 2RowinukyEK,Crtx-how】,H,HendricksCB,eta1.PhaseIalnd pharmacologicstudy.ftoporecan:?novdc.p0【s.mer&e:in— hibilor.JClinOncol1992.13(4):647 3McGabeFL,Joh?.nRKComparativeactivityoforalandJJar enters[topotecaninmurinelumDurmodels:elicacvoforal topotecan,Cancerinvest?l994,12(6):308 4BurrisHA,HanaurkeARtJohnsonRK.cta[Activilyoltopote c.anewtopo[someraselinhibitor,againsthumant~mour colonyformingut~itsinvitro.JMedCancerInst-l9g0,84(9): 1816. 5Ci"ochowLB,RominskyEK,JohnaonR,elHLPharmacokinetics andpharmacodynamies0Ctopotceaninpalientswithadvanccd cg~cer,DrugMetabDispos,1992,20(3)7a8. 6CwytherS,BollsC.GoreM,nat.Experiencewithindcpendenv radiologicalreviewduringatopotecantria1inovarianc.1…r. AnnOncol,1997,8(4):463. 7CreemersGJ,BobsG.GoreM,ctaiTopoteean,anactive druginthesecond—linetreament】epitheLialovarianeatieer resultsofalargeEuropeanphase?study.JC'An(?ned1996, 14(12j:3056. 8G惯donA,Carmlehae[J,Magetan~J,taL_Finalana~yslaofa phase?randomizedstudytoFotecan,spae~taxelinad— v~ncedep[the[ia[ovariancarcn0ma.Pro~AmSDcCILn0ticot. 1998t17(3]:356a. 9SchiLerH,KimKM,HutaonP,a1.PEase?studyof topotecaninpatientswithextensivestagesma_|_出【carcinoma ollung:anEasternCzx~prativeOncologyGroupTrail.JClin On..11996,14(8):2345. 10ArdizzoniA.HareenH,Dorabernomsky.PetaJTopotecan.a newactivedTuintheinthesec~ndlinet弛删nto{8IT_l_l lungcancer:aphase?studyinpatientswithre[rac[oryand sensitivediseaseJclinOneol,1997.15():2090 ,/"复方可待因口服液"又可以销售了 最近,国家药品监管局在国药管安(2000)第435效的止咳药,面对社会上对疗效好的止嚏药的需求,珠 号文件"关于进一步加强复方可待因口服液,管理工海联邦制药厂时复方可待因口腱液"的处方和标准作 作的通知"中对珠海联邦制药厂生产的"复方可待因口了一定的修改,使该药的服用更加安垒有效,经批准 腔溶液(商品名为泰洛其)"的销售问题作出新的规定生产,并且定名为新泰洛其.为此,国家药品监管局发 2000年初,由于发现社会上有人祷泰洛其作为"摇头文规定新泰洛算按照国家的生产生产,可以在具 水"在舞厅服用,故国家药品监管局规定秦洛其必须在有夸法资格的药品经营单位蕊医疗机构中销售,患者 麻醉药品供应渠遣经营.实际上,秦洛其是一种十分有可以凭医生的处方配用.(岳伟) 224上海医药2001年第22