小剂量糖皮质激素对皮质醇不足的慢性阻塞性肺病急性加重期患者的影响[权威资料]

小剂量糖皮质激素对皮质醇不足的慢性阻塞性肺病急性加重期患者的影响[权威资料] 小剂量糖皮质激素对皮质醇不足的慢性阻塞性肺病急 性加重期患者的影响 【摘要】目的 探讨小剂量糖皮质激素对慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者合并危重症疾病相关性皮质醇不足(CIRCI)的治疗效果。方法 采用前瞻性随机对照临床试验。收集2010年1月至2012年12月入住湘潭市中心医院重症医学科慢性阻塞性肺病急性加重期患者385例。入住重症医学科12 h内行促肾上腺皮质激素刺激试验，对筛查出合并危重症疾病相关性皮质醇不足的AECOPD患者(63例)，采用随机数字法分为治疗组(n=32)和对照组(n=31)，分别予以静脉注射氢化可的松150 mg/d和生理盐水，连续7 d。对比28 d病死率、非休克时间、入住重症监护单元时间以及非机械通气时间等方面的差异，并观察入住时以及治疗7 d后炎症指标C反应蛋白、白介素6、肿瘤坏死因子α和降钙素原的变化。使用SPSS 18.0数据包进行分析，两组间比较使用t检验或非参数检验，两组间率的比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier检验。结果 ?共筛查了385例AECOPD患者，合并CIRCI的患病率为16.4%，合并CIRCI的AECOPD患者休克的发生率为23.8%，未合并CIRCI的AECOPD患者休克的患病率为8.7%;?治疗组患者28 d病死率为2/32，明显低于对照组8/31(P<0.05)，并且治疗组28 d非休克时间平均为(25.8?4.1) d，明显长于对照组(18.2?9.5) d(P<0.05)，但是，28 d休克发生率、入住重症监护单元时间以及非机械通气时间两组之间差异无统计学意义;?糖皮质激素治疗7 d后，对照组和治疗组炎症指标C反应蛋白分别为(13.2?5.5) mg/L vs.(8.3?3.1) mg/L，(13.5?5.9)mg/L vs.(5.1?2.3) mg/L;肿瘤坏死因子α分别为(26.1?16.2)μg/L vs. (17.5?11.7) μg/L，(25.0?14.8) μg/L vs.(10.4?7.8)μg/L;降 钙素原分别为3.88(0.25， 8.5) μg/L vs. 2.03(0.15， 5.1) μg/L，3.77(0.21， 8.0) μg/L vs. 1.26 (0.10， 3.2) μg/L，均明显下降(P<0.01)，且治疗组 下降更明显，其差异具有统计学意义(P<0.01)。结论 AECOPD患者合并CIRCI的患病率较高，对合并CIRCI的 AECOPD患者小剂量糖皮质激素能降低病死率和休克时间，以 及有利于炎症和感染控制。 【关键词】慢性阻塞性肺疾病;急性加重;糖皮质激 素;危重症疾病;皮质醇不足;患病率;预后;炎症 Effect of low-dose glucocorticoid on corticosteroid insufficient patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease Yuan Guangxiong， Fu Lin， Sun Weiping， Xu Jun， Long Chen， Zhu Yunlong.Department of Critical Medicine，Xiangtan Municipal Central Hospital， Xiangtan 411100，China Corresponding author: Sun Weiping，Email: sunwp07@163.com 【Abstract】Objective To investigate the effect of low-dose glucocorticoid on prognosis of critical illness-related corticosteroid insufficient(CIRCI) patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD). Methods A total of 385 eligible patients met the criteria of AECOPD were admitted from January 2010 to December 2012. The AECOPD patients co-morbid with CIRCI screened by an adrenal corticotrophic hormone test within 12 hours after admission were randomly divided into treatment group (n=32) and control group (n=31) for prospective， randomized (random number) and controlled clinical study. Hydrocortisone (150mg/d) for treatment group or normal saline instead for control group was injected intravenously for 7 days. The 28-day mortality， shock-free days， length of ICU stay within 28 days and ventilator-free days were evaluated. And the markers of inflammation C-reactive protein， tumor necrosis factor-α， interleukin 6 and procalcitonin were measured before and 7 days after treatment. The variables were analyzed by Student’s t-test， non- parametric statistical test， Chi-square test or Kaplan-Meier test with SPSS 18.0 statistic software. P<0.05 was considered statistically significant. Results A cohort of 385 patients with AECOPD was screened， and the prevalence rate of CIRCI was 16.4%. The shock rate was higher in the AECOPD patients co-morbid with CIRCI than that in the AECOPD patients without CIRCI (23.8% vs 8.7%， P<0.01). Compared with the control group， the 28-day mortality was significantly lower in treatment group (2/32 vs 8/31， P<0.05)， and shock-free days within 28 days longer in the treatment group (18.2?9.5 vs 25.8?4.1， P<0.05). However， there was no difference in the shock rate， days of ICU stay and ventilator-free days between the two groups. After treatment， the levels of infection markers were decreased and obviously lower than those in control group (P<0.01)， such as C-reactive protein (13.2?5.5 mg/L vs 8.3?3.1 mg/L for control group; 13.5?5.9 mg/L vs 5.1?2.3 mg/L for treatment group)， tumor necrosis factor-α(26.1?16.2 μg/L vs 17.5?11.7 μg/L for control group; 25.0?14.8 μg/L vs 10.4?7.8 μg/L for treatment group) and procalcitonin[3.88 (0.25， 8.5) μg/L vs 2.03 (0.15， 5.1) μg/L for control group; 3.77 (0.21， 8.0) μg/L vs 1.26(0.10， 3.2) μg/L for treatment group]， furthermore， the levels of infection markers were decrease more obviously in the treatment group than those in the control group (P 【Key words】Chronic obstructive pulmonary disease; Acute exacerbation glucocorticoid; Critical illness; Corticosteroid insufficiency; Prevalence rate; Prognosis; Inflammation 危重症疾病相关性皮质醇不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI)是指危重症疾病导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能不足和组织系统性炎症相关性糖皮质激素抵抗，可出现循环障碍、炎症反应扩散以及代谢异常，但慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者合并CIRCI的患病率尚不清楚，并且采用糖皮质激素激素治疗是否获益亦尚未阐明。本研究调查重症医学科AECOPD患者合并CIRCI的患病率情况以及观察糖皮质激素激素治疗对合并CIRCI的AECOPD患者的疗效。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选择2010年1月1日至2012年12月31日入住湘潭市中心医院重症医学科患者，经过医院医学伦理委员会批准，并签署知情同意书。入选标准:?年龄35岁以上;?符合AECOPD标准;?符合CIRCI诊断标准:随机总皮质醇小于10 μg/dL或刺激后总皮质醇增加小于9 μg/dL。排除标准:?哺乳期妇女和妊娠妇女;?肝硬化和肾病综合征等明显低蛋白血症(血白蛋白<25 g/L);?明确的原发性或继发 性肾上腺功能不全;?自身免疫性疾病或正在使用免疫抑制剂;?柯兴氏病;?活动性结核和活动性肝炎。 1.2 研究方法 将符合AECOPD诊断标准的患者在入住重症医学科12 h内行促肾上腺皮质激素刺激试验，静脉注射促肾上腺皮质激素 250 μg(上海第一生化药业有限公司)，检测注射前、注射后30 min和60 min血浆皮质醇水平(化学发光微粒子免疫检测法，美国雅培)。如果随机总皮质醇小于10 μg/dL或刺激后总皮质醇增加小于9 μg/dL，则诊断为CIRCI，再将合并CIRCI的AECOPD患者按照随机数字表随机分为治疗组和对照组，治疗组患者予以静脉注射氢化可的松50 mg(上海现代哈森药业有限公司)，每日3次，持续7 d;对照组予以等量生理盐水。治疗组和对照组均不用其他任何剂型的糖皮质激素。其余治疗按照临床规范进行。 1.3 观察指标 ?主要研究终点是28 d病死率，次要研究终点包括非休克时间、入住重症监护单元(ICU)时间以及非机械通气时间;?临床一般资料评估:记录患者人口学资料、诊断、AECOPD患者CIRCI的发生率以及休克率;?病情危重程度评估:入组时以及治疗7 d后评估急性生理学与慢性健康状况评分(APACHE?)、临床肺部感染评分(CPIS)和慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘生理评分(CAPS);?感染和炎症指标:观察入组时以及治疗7 d后白介素6(IL-6，ELISA法，美国Rapidbio公司)、肿瘤坏死因子α(TNF-α，ELISA法，美国Rapidbio公司)、C反应蛋白(CRP，免疫比浊法，德国罗氏)和降钙素原(PCT，免疫荧光检测法，法国梅里埃)的变化;?入组时以及治疗7 d后评估动脉血气分析(德国西门子BAYER-248血气分析仪)，观察动脉血pH值、PaO2、PaCO2、碱剩余(BE)等的变化。 1.4 安全性评估 评估患者是否发生二重感染、胃肠道出血、高血糖、高钠血症、脑卒中、急性心肌梗死和精神异常等不良反应。 1.5 统计学方法 使用SPSS 18.0数据包进行分析。数据用均数?标准差(x?s)或中位数(P25，P75)表示，两组间比较使用成组t检验或非参数检验。两组间率的比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 AECOPD合并CIRCI与未合并CIRCI临床资料比较 385例AECOPD患者进行促肾上腺皮质激素刺激试验，63例诊断为CIRCI，患病率为16.4%，年龄为(72.3?16.8)岁，322例未达到CIRCI诊断标准，年龄为(58.2?18.9)岁，与合并CIRCI组比较差异具有统计学意义(P<0.01)。合并CIRCI的AECOPD患者休克有15例，休克的患病率为23.8%;未合并CIRCI的AECOPD患者休克有28例，休克的患病率为8.7%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.01)。与未合并CIRCI比较，合并CIRCI的AECOPD患者有更低的PaO2和更高的血乳酸浓度，其差异具有统计学意义(P<0.01)。而动脉血pH值、PaCO2、碱剩余(BE)、白细胞、血小板、IL-6、TNF-α、CRP、PCT、APACHE ?评分、CPIS评分和CAPS评分两组比较，差异无统计学意义，见表1。 2.3 氢化可的松对AECOPD合并CIRCI患者病情的影响 经过1周的氢化可的松治疗后，治疗组患者28 d休克发生率8/32，低于对照组的11/31，但是差异无统计学意义(P>0.05)。同样，入住ICU时间以及28 d非机械通气时间两组的差异无统计学意义(P>0.05)。但是，治疗组患者28 d非休克时间为(25.8?4.1) d，明显长于对照组 (18.2?9.5) d，其差异具有统计学意义(P 2.4 氢化可的松对AECOPD合并CIRCI患者炎症和感染指标的影响 对照组和治疗组住院治疗7 d后，CRP水平均下降，对照组(13.2?5.5) mg/L vs.(8.3?3.1) mg/L，治疗组(13.5?5.9) mg/L vs.(5.1?2.3) mg/L，其差异具有统计学意义(P<0.01)，并且与对照组比较，治疗组降低更明显，其差异具有统计学意义(P<0.01)。TNF-α水平下降，对照组(26.1?16.2)μg/L vs.(17.5?11.7) μg/L，治疗组(25.0?14.8) μg/L vs.(10.4?7.8) μg/L，其差异具有统计学意义(P<0.05或0.01)，并且与对照组比较，治疗组降低更明显，其差异具有统计学意义(P<0.01)。IL-6水平下降，对照组(13.7?7.5) μg/L vs.(11.4?5.6) μg/L，治疗组(13.1?6.9) μg/L vs.(8.3?3.2)μg/L，仅治疗组前后差异具有统计学意义(P<0.05);PCT亦明显下降[对照组:3.88(0.25， 8.5) μg/L vs. 2.03(0.15， 5.1) μg/L，治疗组:3.77(0.21， 8.0) μg/L vs. 1.26(0.10， 3.2) μg/L]，其差异具有统计学意义(P<0.01)，并且与对照组比较，治疗组降低更明显，其差异具有统计学意义(P<0.01)，见表2。 2.5 不良反应 两组患者中各有3例患者诊断为应激性溃疡，予以制酸、护胃、禁食等处理，均恢复正常。未出现呼吸机相关性肺炎，未出现精神症状。两组患者治疗7 d后，血糖和电解质差异无统计学意义。 3 讨论 既往认为肾上腺皮质功能不全非常罕见，但是，近年来其发病率有增加趋势，中国台湾地区住院患者的肾上腺皮质功能不全的年发病率从1996至2008年增加约1.5倍。但其实仅糖皮质激素治疗1 d后，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能已经被抑制，在糖皮质激素撤退后，抑制作用持续数天至3周不等。此外，COPD患者慢性长期的缺氧以及高黏状态可能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴中任何一个器官的功能。这些因素均可能是发生危重症疾病相关性皮质醇不足的高危因素， 当COPD患者出现急性发作时就可能出现相对性肾上腺皮质功能不全。因此正如在本研究中，AECOPD患者出现肾上腺皮质功能不全比较常见，并使休克发生率增加以及氧饱和度降低，因此在临床工作中应该引起足够的重视。 危重症疾病相关性皮质醇不足是否需要糖皮质激素治疗尚存在一定争议。在早期的研究中，使用药理剂量的氢化可的松对败血症休克患者不仅无益反而还有害处。研究发现减少剂量后(200,300 mg/d)对伴有相对性肾上腺皮质功能不全的患者还是有益的，对于其他类型的危重症患者如伴有CIRCI的AECOPD是否获益未见报道，值得进一步研究。本研究发现小剂量的糖皮质激素能够改善伴有CIRCI的AECOPD患者预后，表现为治疗组患者28 d生存时间长于对照组。此外，糖皮质激素治疗还能改善伴有CIRCI的AECOPD患者28 d非休克时间，其主要的原因可能在于糖皮质激素能增强血管活性和儿茶酚胺的反应性。尽管对于伴有CIRCI的AECOPD患者糖皮质激素治疗尚在探索阶段，但是从上述多项研究和本研究结果提示糖皮质激素治疗的益处。 COPD是一种慢性非特异性炎症性疾病，表现为炎症介质IL-8、IL-6和TNF-α的升高，在急性加重期时会更明显 总之，AECOPD患者的CIRCI患病率较高，小剂量糖皮质激素对合并CIRCI的AECOPD患者可以促进血液动力学稳定和炎症感染控制以及降低病死率。 参考文献 [1]Marik PE， Pastores SM， Annane D， et al. 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