HPV疫苗的现状及问题

HPV疫苗的现状及问 HPV疫苗的现状及问题 医学研究杂志2010年1月第39卷第1期?综述与进展? 9WangJLCytokinegeneexpressionandactivationofNF—KBinani? line—inducedsplenictoxicity.ToxicolAppl,Pharmacol,2005,203 (1):36—44 10QaziMR,XiaZ,BogdanskaJ,etalTheatrophyandchangesinthe cellularcompositionsofthethymusandspleenobservedinmicesub— jectedtoshort—termexposuretoperfluorooetanesulfonatearehigh— dosephenomenamediatedinpartbyperoxisomeproliferator'activa— tedreceptor—alpha(PPARalpha)Toxicology,2009,260(1—3):68 — 76 11Ruehl—FehlertC,BradleyA,GeorgeC.eta1.Harmonizationofim— munotoxicityguidelinesintheICHprocess—pathologyconsiderations fromtheGuidelineCommitteeoftheEuropeanSocietyofToxicological pathology.ExpToxicolPathol,2005,57(1):1—5 (收稿:2009—10—09) HPV疫苗的现状及问题 雷曼殊张蔚陈娇 宫颈癌(cervicalcancer)是导致全球妇女病死率 占第2位的恶性肿瘤,每年新发病例超过5O万,每年 新发宫颈癌病例中,超过80%的宫颈癌发生在发展 中国家.近年来宫颈癌发病出现年轻化趋势,这 主要与人类乳头瘤病毒(HPV)感染增多有关.因 此,研发安全,有效,经济的宫颈癌疫苗迫在眉睫,具 有重大的经济学价值和社会意义. 一 ,HPV简介 HPV是一种嗜黏膜和皮肤上皮的DNA病毒. 20世纪70年代发现宫颈癌的发生与HPV有关,20 世纪8O年代宫颈癌活组织检查发现HPV16.HPV 感染是一种常见的性传播疾病,大多数由低危型的如 HPV一6和HPV一1l感染,造成良性生殖器疣;而高 危型HPV与肛门及生殖器区域的癌前病变及恶性病 变有关.对多数患者来说,生殖道HPV存留可达1 年,直到出现另一新型别的HPV感染才自然消退. 研究显示,HPV16和HPV18会存留更长时间周期. 持续HPV感染是宫颈上皮.癌变的重要危险因子,与 宫颈癌及泌尿生殖道其他癌症的发生关系密切,对大 量的宫颈癌组织标本经行研究发现,99%的属于 HPV高危型,分别是HPVl6型,18型,31型和45型, 而HPV16和18型感染率最高,HPV16约60%,HPV 一 18约10%一20%.而且不同地区感染的HPV 作者单位:430060武汉大学人民医院妇一科 类型不同.在欧洲最常见HPV31,33型;非洲西部常 见HPV45型,而HPV39,59型仅在美洲的中部和南 部出现;45,58型在亚洲多见,HPV52,58型则在中国 女性中检出率较高. 二,宫颈癌筛查的开展情况 随着宫颈细胞学检查的开展,让宫颈癌不再是女 性致命杀手.但是一些国家因为资源问题和必需的 筛选程序,在世界上的最贫穷的地区不得不忍受疾病 的重击.很多低收入国家的女性没有机会去进行常 规的宫颈癌筛查:在最近5年里仅5%的女性能够负 担起宫颈细胞学检查.在拉丁美洲的部分地区和 加勒比地区,死于宫颈癌的女性远多于死于分娩时的 并发症.2006年,包括中国,哥斯达黎加和印度在内 的一些国家,开始重视宫颈癌的筛查工作.一些国家 投资HPV血液检测技术,以鉴别导致宫颈癌发生的 高危型HPV.自的宫颈细胞学筛查在美国开展 40多年以来,美国女性宫颈癌患病率下降了75%. 仅仅对育龄女性进行宫颈癌筛查是不够的,因为宫颈 癌高峰年龄在45,55岁间.在有些国家,进行妇科 检查仍要被责难,如在南非,骨盆检查被看做向别人 屈服. 在欧洲,每年大约有51000例患者被诊断为宫颈 癌?.在印度,高达98%宫颈癌患者能检测出HPV 感染,而HPV16检出率达80%,90%.不同于西方 . 113. ,一一一,一,一,,,一,一一一一一一一,一,,一一一一一一 一一一=耋一一,一,,,一一,一一,,一一一一一,,,一,一一,一一一 一一一一一一,一一一一5678 ? 综述与进展? 国家,女性感染HPV常见于26,35岁,并且患宫颈 癌高峰年龄在45,55岁. 三,HPV疫苗 HPV疫苗的出现无疑是给全世界的女性带来了 新的希望.到目前为止,由默克(Merck)公司生产的 疫苗于2006年6月获得美国食品和药物管理局 (FDA)许可证,同年9月在欧盟获欧洲医药署 (EMEA)许可证().截 至到2008年4月已在全球100多个国家获批准.该 疫苗称"加德西(Gardasil)",是4价苗,共需注射3剂 (0,2,6个月).该疫苗估计可预防70%以上由 HPV16和18型宫颈癌以及约90%肛门癌,另外还能 预防HPV6和11型引起的尖锐湿疣.由MedIm— mune公司生产的"葛兰素史克(Cervarix)"疫苗也于 2008年1月获得FDA和EMEA许可证.该疫苗是 双价疫苗,亦是3剂(0,1和6个月),主要预防 HPV16和18型.HPV疫苗通过美国食品和药物管 理局批准,并将其归类为B类药物.这是第1种被归 为B类的疫苗,但是并不推荐女性在怀孕期间接 种.目前HPV注射免疫最常见的不良反应是局 部的红肿,疼痛,头痛和低热,尚无更严重不良反应的 相关报道. 尽管HPV疫苗的研发有一个良好的开端,但如 何大范围地应用于临床,仍有很多工作需要去完善. 如长期疗效的剂量是多少,作用于高危型HPV的最 佳模式是什么样的等.虽然对两种疫苗有一种乐观 的前景,但是疫苗开发的高耗资与有限的市场以及一 些人对疫苗的疑惧,使得生产商对疫苗长期利润表示 担忧,使得疫苗的发展受到一定限制.在西方,土着 年轻人,街头流浪青年和一些住在极度贫困地区的人 群,是开展疫苗注射和高危人群筛查来预防宫颈癌的 一 个巨大难题.每年全世界新发宫颈癌约49.2万 例,超过80%的宫颈癌患者来自发展中国家?.发 展中国家预防工作不应该滞后,HPV疫苗和宫颈癌 筛查不应重蹈曾发生在非洲,东南亚的脊髓灰质炎疫 苗的推迟的覆辙.HPV疫苗大范围的使用需要更 多的钱和试剂,还需要国家政府专门的政策. 四,I-IPV认知度和疫苗接受度 2006年,在新加坡对206名3O,55岁女性进行 宫颈癌的认知调查,发现80%的女性最少做过一次 巴氏涂片,但是其中有25%的女性不是完全明确巴 氏涂片检查的目的,80%的女性不知道HPV.在了 解了HPV病毒的相关信息后,有70%的人认为HPV . 114. 疫苗能够阻止HPV的感染.香港也发生了类似的情 况.Lee等在香港的一项立意抽样调查发现,仅有 10%的妇女听说过HPV.一个调查发现,大部分 的女性从未听说HPV是通过性接触传播的,被调查 对象很难理解和接受宫颈癌与HPV感染的联系. HPV感染被看成是坏的,是对自尊的玷污.在这项 调查中,这些女性认为若有权威的认证,她们乐意让 自己10多岁的女儿一同注射HPV疫苗?.在香港 的另一项8,l8岁女性调查中,在HPV疫苗知识宣 传之前,有32%的人同意接受HPV疫苗;宣传后比 例上升到52%17].其余的48%的女性仍旧不接受 HPV疫苗,其中84%的人担忧疫苗的不良反应,63% 的人认为疫苗会增加青年人过早及不安全的性行为 的概率.从这3个调查来看,公众对HPV知识的 匮乏及对疫苗的担忧,也可以解释目前全世界范围 HPV感染的猖獗及公众教育显得尤其重要. 在新加坡,香港和台湾HPV四价疫苗和二价疫 苗都已通过批准,权威专业人士表示支持青少年注射 HPV疫苗.但是,由于疫苗缺乏公众基金全靠自愿 和自费,所以疫苗开展的步伐相对较慢. 在英国,2006年一项对HPV疫苗公众接受度调 查的结果公布了,事实上,把这项调查看成是公众对 HPV的了解更确切.疫苗很可能推荐11,12岁的 孩子注射,但是父母亲的引导才是关键,不可忽视父 母的启迪.在曼切斯特基础调查中,大部分的被调查 对HPV疫苗持支持态度,15%反对疫苗,其中6% 的人是完全反对,还有9%的人不是完全反对,一种 可能是这9%的人做决定时受最信赖的人的影响. 美国有一个类似的调查,OlshenE,WoodsER等认 为:对HPV疫苗不接受的人容易影响那些不了解 HPV的人的决策E20].Marlow等对16,57岁女性开 展的大样本随机调查发现:HPV的认知率为24.4%, 发现29%听说过HPV的女性都处于国家要求进行 宫颈癌筛查的年龄段(25,64岁).由此可见,即 使在宫颈癌筛查比较完善的发达国家和地区, 人群对于HPV感染的知晓情况也不甚理想. 在北京,2006,2007年对l0l3名15,54岁的女 性进行了有关HPV知识问卷调查,其中有30.70% 曾经听说过HPV,其中有超过50%知道HPV与宫颈 癌有关,但是很少有人了解HPV与生殖器疣有关 系,大部分人认为感染HPV会对身体产生危害.在 对筛查对象进行了宣传教育之后,75.91%愿意接种 HPV疫苗.大多数人认为能从接种疫苗中受益,并 医学研究杂志2010年1月第39卷第1期?综遵与进展? 且担心如果不接种会得生殖器疣,宫颈癌或者感染 HPV;其余24.09%不愿意接种HPV疫苗,主要是因 为担心疫苗的来源及其安全性(认为疫苗还没有大 面积推广和认为接种会给自己带来不同程度的危 险)和对于HPV感染的危险性认识不足.值得一提 的是,62.95%有女儿的妇女愿意让其女儿接种HPV 疫苗,近一半的调查对象表示医院的健康教育会使她 们更可能接种HPV疫苗.. 在美国,截至2007年7月,超过41个州及哥伦 比亚特区已通过立法来学习并宣传有关HPV疫苗的 知识.2007年2月,德克萨斯州政府规定所有的女 孩在上六年级之前注射HPV疫苗,这使该州成为美 国第1个让HPV疫苗走进学校的州.后来德克萨斯 州通过立法禁止强制性命令女孩在入学前注射HPV 疫苗.此举显示了政治决策在HPV疫苗的使用过程 中的作用. 五,疫苗的价格 目前的四价疫苗的价格超过100美元/支(疫苗 推荐完成3剂).制造商宣称他们会根据各个国家不 同经济状况而制定不同的价格.价格似乎是决定人 们能否承受任何疫苗的主要因素.药品管理部门期 望HPV疫苗价格比以往传统疫苗贵,因为几乎所有 国家为了下一代的健康都普遍关注疫苗.在北京的 调查中,绝大多数人(97.53%)倾向于接种由政府机 构(55.77%)或医疗机构(41.76%)提供的疫苗. 57.06%的人希望政府能够负担全部接种疫苗的费 用,21.22%希望政府能够部分负担HPV疫苗费用; 仅11.06%愿意自费接种疫苗,其余10.66%希望保 险公司全部或部分负担费用.如果疫苗不能免费提 供,超过57%的人愿意支付的费用低于50元. 显然现有的疫苗价格与北京市民期望的疫苗价格相 差还是太大. 尽管HPV预防性疫苗等研究方面已经取得了很 大的进展,但是要实现HPV预防性疫苗在全世界范 围内的推广应用仍有很多问题亟待解决:?公众对 HPV的认知度和对疫苗的接受度是影响HPV大范围 开展的重要的因素;?注射剂疫苗价格昂贵而且需要 先进的技术和特殊的器材制造和储备,在很多资源有 限的国家疫苗的价格将很多申请者阻止在门外,因此 大规模的推广应用不太现实,更简便经济的免疫途径 和疫苗的存储仍须进一步的研究;?疫苗的安全性问 题.预防性疫苗应用人群是从未感染过HPV的健康 年轻女性,安全性问题尤其重要.但疫苗的大规模推 广否?不观?限降前济少:,加? ? 综述与进展? 2003.Available:WWW.iarc.fr/WCR/(accessed2007July26) 14Humanpapillomavirusvaccine:waitingforamiracle.CMAJ,2007, 177(5):433—435 15LeePW,KwanTT,TamKF,eta1.Beliefs如outcervicalcancerand humanpapillomavirus(HPV)andacceptabilityofHPVvaccinationa— mongChinesewomeninHongKong.PreyMed.2007,45(2—3): 130—134 16KwanTT,ChanKK,eta1.Barriersandfacilitatorstohumanpapillo- mavirusvaccinationamongChineseadolescentgirlsinHongKong:a qualitative—quantitativestudy.SexTransmInfect.2008,84(3):227 — 232 17ChanSS,CheungTH,LoWK,eta1.Women'sattitudesonhuman papillomavirusvaccinationtotheirdaughtcrs.JAdolescHealth. 2007,41(2):204—207 18TaySK,NganHY,ChuTY,eta1.TayEH.Epidemiologyofhuman papillomavirusinfectionandcervicalcancerandfutureperspectivesin HongKong,SingaporeandTaiwan.Vaccine.2008,26Suppl12: M60—70 19BrabinL,Robe.sSA,FarzanehF,eta1.Futureacceptanceofado- lesccnthumanpapillomavirusvaccination:asurveyofparentalatti— tudes.Vaccine.2006.24:3087—3094 20OlshenE,WoodsER,AustinSB,eta1.Parentalacceptanceofthe humanpapillomavirusvaccine.JAdolescHealth.2005.37:248— 25l 21MarlowLV.WallerJ.WardleJ.PublicawarenessthatHPVisarisk factorforcervicalcancer[J].BrJCancer.2007,97(5):691—694 22李静,屠铮,等.北京市社区妇女人乳头瘤病毒感染率及其对 HPV和疫苗认知情况的调查分析.中国肿瘤,2008,17(3),168 — 172 23JenniferMcIntosh,DeborahA,Sturpe,eta1.Humanpapillomavims vaccineandcervicalcancerprevention:Practiceandpolicyimplica- tionsforpharmacists.JAmPharmAssoc.2008,48(1):el—el7 (收稿:2009—09—07) 腹腔积液的B型超声诊断进展 陈科锦封光华贾忠 腹腔积液(ascites)是许多疾病的合并症,对腹腔 积液及其性质的诊断对临床疾病诊治有重要的作用. 超声影像技术是确诊腹腔积液最可靠最敏感的方 法.B型超声检查(type—Bultrasonic),俗称B 超,是超声诊断中最为基础的环节,也是现代超声的 主体部分,在腹腔积液诊断及定量,定性中起着举足 轻重的地位.本文将对近几年B超技术在腹腔积液 定量和定性方面的进展进行综述. 一 ,B超对腹腔积液的诊断 正常人的腹膜腔蕴藏着75,100ml由腹膜间皮 分泌的浆液性液体,起着润滑作用,当组织间隙的液 体生成量超过了淋巴系统的引流能力时,多余的液体 便积聚在腹膜腔.任何原因导致腹腔内积聚的游离 液体超过200ml时称为腹腔积液.腹腔积液根据产 生的原因可分为漏出液和渗出液两种.漏出液多因 循环障碍所引起,为非炎性腹腔积液.而渗出液为炎 症性腹腔积液,常因腹腔感染,化学性刺激,外伤及恶 性肿瘤等引起.超声影像技术是确诊腹腔积液最可 靠最敏感的….通过B型声像图上显示的回声 作者单位:310006南京医科大学附属杭州医院(杭州市第一人 民医院)普外科 ? 1l6? 暗区不难诊断腹腔积液.亦凡等对312例腹腔积 液患者的回顾性研究发现术前超声影像技术对腹腔 积液诊断的正确率达87.5%.然而,由于腹腔内容 物复杂,且腹腔积液产生后首先沉积在腹腔的低凹处 并随患者体位改变而变化,因此少量的腹腔积液仍旧 容易被忽视.B超检查时需要重点观察腹腔低凹处 等区域. 二,B超声对腹腔积液量的估计 目前临床上腹腔积液的定量是通过叩诊方法粗 略估算腹腔积液量,这种方法使用方便但对腹腔积液 的量化不详细.有学者将腹腔积液的程度通过主观 检查分为少量(仅在仔细检查时发现),中等量(容易 发现),大量(腹腔积液明显,但非张力性)和张力性 腹腔积液4级J.而超声影像学对腹腔积液的诊断 可以通过一些征象及对回声暗区的测量来估计腹腔 积液量,比上述两种方法客观性更强. 1.通过B超下的直接征象和间接征象对腹腔积 液量进行估计:患者平卧位时,少量腹腔积液多表 现为膈下间隙,肝肾间隙,脾肾间隙或膀胱直肠间隙 等一些腹腔低凹处出现较为局限的回声暗区;中量腹 腔积液时,回声暗区呈弥漫性分布,并可随体位改变 流动;当出现大量腹腔积液则全腹均测及回声暗区,