《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识》要点

《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识》要点1概述原发性胆汁性肝硬化（primaribiliarycirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关。PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化；血清抗线粒体抗体（AMA）阳性，特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性。目前，熊去氧胆酸（UDCA）仍是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病安全有效的药物。值得说明的是，本病如能在早期得到及时诊断且经过UDCA的规范治疗，则大部分患者不一定会发展至肝硬化，而“原发性胆汁性肝硬化”这一诊断名词中的”肝硬化”往往给孩子带来很大的精神负担及工作、生活和社交等方面的困扰。因此，国内外专家联名发表文章建议将“原发性胆汁性肝硬化”更名为“原发性胆汁性胆管炎”（primaribiliarycholangitis，PBC），由于目前“原发性胆汁性肝硬化”这一名称尚未被正式接受，因此本共识仍采用“原发性胆汁性肝硬化”这一名称，但建议今后逐步推广使用“原发性胆汁性胆管炎”这一诊断。2流行病学3自然病史PBC的自然病史大致分为四个阶段：临床前期、无症状期、症状期、失代偿期。4临床表现PBC早期患者，大多无明显症状。大多数无症状好转会在5年内出现症状。4.1常见临床表现4.1.1乏力4.1.2瘙痒4.1.3门静脉高压4.2胆汁淤积症相关表现4.2.1骨病4.2.2脂溶性维生素缺乏4.2.3高脂血症4.3合并其他自身免疫性疾病的表现5实验室、影像学及病理学检查5.1生物化学检查ALP是本病最突出的生物化学异常。5.2自身抗体血清AMA是诊断PBC的特异性指标。尤其是AMA-M2亚型的阳性率为90%~95%。50%的PBC患者抗核抗体（ANA）阳性。5.3血清免疫球蛋白M(IgM）升高5.4影像学检查需行超声检查，必要时行磁共振胰胆管成像。瞬时弹性测定可作为评估PBC患者肝纤维化程度的无创性检查手段。5.5肝组织学对诊断并非必须。对于AMA阴性者，或者转氨酶异常升高的患者需行肝穿刺活组织病理学检查。6诊断诊断要点：⑴以中年女性为主，其主要表现为乏力、皮肤瘙痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏，可伴有多种自身免疫性疾病，但也有很多孩子无明显症状。⑵生物化学检查：ALP、GGT明显升高最常见；ALT、AST可轻度升高，通常为2～4×ULN。⑶免疫学检查：免疫球蛋白升高以IgM为主，AMA阳性是最具诊断价值的实验室检查，其中以第2型(AMA-M2)最具特异性。⑷影像学检查：对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的超声检查；超声提示胆管系统正常且AMA阳性的患者，可诊断PBC。⑸肝活组织病理学检查：AMA阴性者，需进行肝活组织病理学检查才能确定诊断。推荐意见⑴病因不明的ALP和/或GGT升高，建议常规检测AMA和/或AMA-M2（A1）。⑵对于AMA和/或AMA-M2阳性的患者，肝穿刺组织病理学检查并非诊断所必需。但是AMA/AMA-M2阴性患者，或者临床怀疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎（AIH）、非酒精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活组织病理学检查（C1）。⑶符合下列三个中的两项即可诊断为PBC（A1）：①反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高。②血清AMA或AMA-M2阳性。③肝脏组织病理学符合PBC。⑷肝脏酶学正常的AMA阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标（C2）。7PBC的治疗7.1基础治疗目前UDCA是唯一被国际指南推荐用于治疗PBC的药物。UDCA治疗可改善PBC患者的生物化学指标；UDCA能改善对治疗有生物化学应答的PBC患者的疾病进展；UDCA的不良反应较少。7.2对UDCA生物化学应答欠佳的PBC的治疗目前尚无统一治疗。7.3其他免疫制剂7.4肝移植肝移植是治疗终末期PBC唯一有效的方式。推荐意见⑸有肝酶学异常的PBC患者，无论其组织学分期如何，均推荐长期口服UDCA13～15mg·kg-1·d-1(A1)。⑹建议对疾病早期患者（病理学分期为Ⅰ～Ⅱ期）使用巴黎Ⅱ标准评估生物化学应答：UDCA治疗1年后，ALP及AST≦1.5×ULN，总胆红素正常。对中晚期患者（病理学分期为Ⅲ～Ⅳ期）使用巴黎Ⅰ标准评估生物化学应答：UDCA治疗1年后，ALP≦3×ULN，AST≦2×ULN，胆红素≦1mg/dl(C1)。⑺对UDCA应答不完全的患者尚无统一治疗方案，UDCA联合布地奈德、贝特类药物、OCA可能有效，但长期疗效仍需进一步研究（C2）。⑻UDCA是否可用于AMA阳性但肝脏酶学指标正常的预防性治疗，尚无明确的证据；但如果组织学上有PBC证据，可开始UDCA治疗（C1)。⑼对终末期PBC患者建议行肝移植，指征包括：难治性腹水、反复发作的自发性细菌性腹膜炎、反复发作的静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌、顽固性皮肤瘙痒、血清总胆红素超过103μmol/L（A1）。7.5症状和并发症的治疗7.5.1皮肤瘙痒消胆胺是治疗胆汁淤积性疾病所致皮肤瘙痒的一线药物。如果患者不能耐受消胆胺的不良反应或治疗无效时，利福平可作为二线用药。阿片类拮抗剂可作为三线用药。7.5.2乏力目前对于乏力尚无特异性治疗药物。7.5.3骨质疏松建议或者补充钙及维生素D预防骨质疏松。目前尚无统一的方案用于治疗PBC患者的骨质疏松。7.5.4其他脂溶性维生素缺乏应根据病情及实验室指标给予适当的补充。7.5.5干燥综合征7.5.6甲状腺疾病建议在知道PBC时，均应检测甲状腺功能并定期监测。7.5.7门静脉高压建议患者确诊肝硬化时即应筛查有无食管胃底静脉曲张。如发现存在静脉曲张，应采取措施预防出血。推荐意见⑽对存在皮肤瘙痒的PBC患者首选消胆胺，推荐剂量为4～16g/d；由于本药影响其他药物（如UDCA、地高辛、避孕药、甲状腺素）的吸收，故应与其他药物的服用时间需间隔4h(B1)。⑾对乏力的患者首先应除外其他导致乏力的因素，莫达非尼可以减轻PBC患者的乏力症状，推荐剂量为100～200mg/d（C2）。⑿合并干燥综合征的患者需注意改变生活习惯和环境。对于干眼症的患者可使用人工泪液和环孢素A眼膏。对于药物难治性病例，可行鼻泪管阻塞并联合应用人工泪液（C1）。⒀建议补充钙及维生素D预防骨质疏松。成人每日元素钙摄入量800mg；绝经后妇女和老年人每日元素钙摄入量为1000mg。维生素D的成年人推荐剂量200ID/d；老年人推荐剂量为400～800IU/d（C1)。8特殊情况8.1AMA阴性PBC目前为止，对于临床高度怀疑PBC但AMA阴性的患者，进一步行肝穿刺病理活组织血检查仍是确诊的唯一手段。8.2PBC-AIH重叠综合征8.2.1定义一个患者同时具有这两种疾病的主要特征。除了PBC-AIH重叠综合征，亦有报道指出随着时间的推移，典型的PBC或AIH患者可以转换为AIH或PBC。8.2.2诊断根据诊断AIH-PBC重叠综合征的巴黎标准，如果AIH和PBC三项诊断标准中的各二项同时或者相继出现，即可做出诊断。AIH诊断标准包括：⑴血清ALT≧5×ULN；⑵血清LgG≧2×ULN或者血清SMA阳性；⑶肝脏组织学提示中-重度界面性肝炎。PBC诊断标准包括：⑴血清ALP≧2×ULN或者血清GGT≧5×ULN；⑵血清AMA阳性；⑶肝脏组织学表现为汇管区胆管损伤。8.2.3治疗目前尚无标准治疗方案。推荐意见⒁重叠综合征的诊断需满足两种疾病诊断标准中每种疾病至少两条。PBC诊断标准如下：⑴ALP≧2×ULN或GGT≧5×ULN；⑵血清AMA或AMA-M2阳性；⑶肝脏组织检查显示为汇管区胆管损伤。AIH诊断标准如下：⑴ALT≧5×ULN；⑵LgG≧2×ULN或SMA阳性；⑶肝脏组织检查显示中度到重度淋巴细胞浆细胞界面炎界面性肝炎（C2）。⒂对于PBC-AIH重叠综合征尚无同意治疗方案，以UDCA为一线药物，无应答者联合免疫抑制剂治疗（C2）。8.3妊娠9筛查及随访9.1家庭成员筛查通过筛查ALP以及AMA有助于诊断家庭成员中的病例。9.2长期随访PBC患者需长期服用UDCA治疗，建议每3～6个月监测肝脏生物化学指标，以评估生物化学应答情况，并发现少数在疾病进程中有可能发展为PBC-AIH重叠综合征的患者。对于肝硬化以及老年男性患者，每6个月行肝脏超声及甲胎蛋白检查，以筛查原发性肝细胞癌。每年筛查甲状腺功能。对于黄疸患者，如有条件可每年筛查脂溶性维生素水平。对于肝硬化患者应行胃镜检查。根据患者基线骨密度及胆汁淤积的严重程度，每2～4年评估骨密度。10问题和展望该领域仍面临诸多问题和挑战。