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广谱抗生素对肠道菌群紊乱诱导的侵袭性真菌感染的影响第二军医大学长征医院王虑刘绍泽王胜云李文放陈德昌【摘要】H的探讨JI．谱抗生索对肠道甬群紊乱诱导的仪袭性真菌缮染的影响．疗法Iul颇性收集ICU院内获得性感染92例，撤据细菌检测结果分别采JH：代头孢ljli索、酶抑制荆、碳泞霉烯类抗乍索治疗，J二抗，卜索治，，前和治疗后3d、7d进行细靖学榆渊，治疗Iji『和治疗后3d、7d和14d{，人便球杆比帚I念珠简的检测。结粜应．HJJ-‘谱抗乍索治疗后患者肠道球杆菌比例增商。并随广谱抗乍豢应J{J时『IlJ的延长．此过张加啦(P<O．001)；爿：枉炎便内榆⋯FI色念珠l辇l、光滑念珠菌、热带念珠r蔺等。酶抑制剂和碳I．j锯烯缎l住治疗7d后IiIJ：¨现佳袭性典菌感染，14d后他袭rk贞菌感染发，扛率增加，11．维持原办案治疗者肠道菌群紊乱加藕(P<0．001)，真Ij{I蟮染发乍宰岛j：降阶梯if}疗者。结论J．谱抗乍豢的心川造成肠道菌群紊乱，侵袭性真菌感染发乍攀增岛，需合珊调锯抗乍索办．巢以控制侵袭住其阔感染的发乍率。【关键诃J抗，t索：肠逝：细荫：念珠ljli【Ab吼眦t】Objec“veTostlIdytlleeff如tofbm缸spectmmantibiotics鲫inv勰ive亿ngaIin钕ti∞ind∽cdbyintesti眦I翻。慑disttlrballcc．Memods92pa“en坞w“h似硅眦omialinf．。ctionwe化co¨ectedandrc仃ospcc“VelyanaIyzcd．Secondgencmtion∞phaIos耐|l'enzymeinhibitorandcarbapenemwe他uscd∞cordingtobacteriatcscr嚣uItsofpacients．The∞bac伦ria慨tswere鲫lductedbe幻I怜bjIc硎alreatm蜘land伽the3坩day。7mdayaflerlt峙细魄拥'朋t．Fecal∞ccus．bacⅢus臆tioandC卸did8tcstwe陀∞nd峨lcdbcf．o”柚d彻tlle3哪day，7mday卸dl4mdayaft盯the虮．annent．Re剐IllnlesnnaIcocc惦．bac川usmtioifKr髓sedwilh付ka印Iicati帆ofbmad-specm肌antibiotics．candidaaIbicans，C加didaglab住taandC扑didatr叩icaIisweredetectedintlle董。c舔ofpati跏忸．InV弱iVef．ungalinfhti伽oocu盯edonn砖7l“dayin∞zymeitIllibitorandcarbapenem剿ps，andincreased佣t-Iel4mdayof仃翰协俄吨Int签li眦IfIomdis岫anccb∞aInewor∞andincidcnccofinVasiVe如ngaIinf＆tionnotablyincr％sedingr咖pswhichmintainedoriginaItI'erap叫tic他gim朗．Co眦Iusi伽B啪d·spectrumantmiotics吮咖％tcausedintestinalnomdismrba眦ealldi眦他ascdi眦ide眦eofinV弱ivefungaIinf＆tion．Thc仡peIJlic他gim明of锄tibiolicsshouldbeadjustcdtocon仃oIthci毗id钮ceofinv勰ive如ngalinf＆tion．广谱抗生素的应用可破坏肠道原籍菌的菌群平衡，大量杀灭肠杆菌。使肠球菌数量显著增多，球杆比严重倒置“’；厌氧菌数量亦明显减少。敏感肠道细菌的减少。破坏了肠道生态菌群间的稳定性，给肠道内对抗生素不敏感的念珠菌留下大量增殖的空间。胃肠道是对应激反应最为敏感的器官之一，严重的应激反应可使肠粘膜屏障破坏，理论上推测肠道内念珠菌可易位至体内组织器官，形成深部真菌感染。目前滥用抗生素是国际性难”’，近年来各地区推出的“感染性疾病诊疗指南”抗生素治疗，对减少广谱抗生素的滥用作用有限”‘”，因而侵袭性念珠菌感染的发生率呈逐年上升趋势”’”，但广谱抗生素诱导侵袭性念珠菌感染产生的机制仍未完全清楚。本研究观察二代头孢菌素、酶抑制剂、碳青霉烯类抗生素对肠道微生态环境的影响，同时观察肠道菌群紊乱与侵袭性真菌感染的关系，为临床上危重病忠者抗生素的合理选择和应用提供科学依据。1、一般资料回顾性收集2005年1月至2008年9月JCU院内获得性感染92例，病例入选标准：病灶和致病微生物明确，院内获得性感染同一种抗生素使用时问超过3d。其中男57例，女35例，年龄17～75岁，平均36．7岁。APAC眦ll评分15±3．2分。原发病为严重多发伤46例；重症胰腺炎16例：消化道肿瘤和肠梗阻术后15例，心肺脑复苏7例，药物中毒8例；其中并发呼吸机相关性肺炎29例，院内获得性肺炎17例，腹腔感染(肠瘘9例，脓肿13例)22例，泌尿系感染8例，多部位感染(肺部和腹腔)16例。呼吸机相关性肺炎和院内获得性肺炎的诊断标准依据文献[7]：腹腔内感染的诊断依据感染的症状、体征和实验室检查，腹部影像学，腹腔引流液生化和细菌学检查；侵袭性真菌感染的诊断依据文献[8]，统计临床诊断和确诊的例数。患者于抗生素治疗前和治疗后3d、7d进行痰、尿、血和能采集的其他体液、引流物及分泌物的细菌培养，3d、7d和14d行真菌检测。抗生素治疗前和治疗后3d、7d和14d行大便球杆比和念珠菌的检测。2、治疗患者于诊断院内获得性感染后lh内行抗生素治疗，如果是非产EsBL的肠杆菌科细菌则采用二代头孢菌素治疗(头孢呋辛、头孢眯诺等)：如果产ESBL的肠杆菌科细菌则应用碳青霉烯类抗生素(亚胺培南和美罗培南等)；如果是非发酵菌(铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌)则应用酶抑制剂(头胞哌酮／舒巴坦，哌啦西林／他唑巴坦)。3d后评估感染控制情况，如情况改善，则采用降价梯治疗，如感染仍较重则维持原或加强抗感染治疗，例如联合治疗等，7d、14d后分别评估肠道菌群紊乱和侵袭性真菌感染的发病情况。3、统计学方法计量资料以X±S表示．结果应用SPSSl3．0统计软件进行处理，两组问比较采用非配对￡检验；对于不同组间比较采用随机区组设计方差分析：计数资料采用x2检验，以P<0．05为差异有显著性。4、结果(1)广谱抗生素对肠道球菌和杆菌比例的影响如表l所示二代头孢菌素治疗3d及7d后，大便球杆变化不显著；酶抑制剂和碳青霉烯组随治疗时间的延长，球杆比呈进行性升高，3d与治疗前和7d比较差异有显著性(P<0．001)；治疗3d及7d后，酶抑制剂和碳青霉烯组的患者大便球杆比较二代头孢菌素组明显增高(P<0．001)。表1、抗菌素对患者大便球杆比构成的影响n治疗前治疗后3d治疗后7d■代头孢菌素组170．123±O．0280．127±0．035O．175±O．092酶抑制荆组43O．119±0．032O．186±O．029△◆O．352±0．18l奉◆碳菏霉烯身I32O．128±0．025O．182±O．037△◆0．315士O．127幸◆与¨+‘治疗组治疗耐和治疗后3d比较：坤<0．ool：与同‘治疗组治疗前比较：△P<O．00l：与■代头孢菌素组比较：◆P<O．00l(2)广谱抗生素对粪便内念珠茵检出率及其种类的影响二代头孢菌素治疗的患者在治疗后3d、7d及14d后粪便内分别检测出l例、2例和2例念珠菌，检出率分别为5．882％、11．765％和11．765％。酶抑制剂组在治疗后7d及14d粪便内检测出8例和16例念珠菌，检出率为18．605％和37．2099b。碳青霉烯组在治疗后3d、7d及14d粪便内分别检测出l例、9例和13例念珠菌。检出率分别为3．125％、28．125％和40．625％(见表2)。所检出的念珠菌中以白色念珠菌为主．其次为光滑球念珠菌、热带念珠菌(见表3)。表2、患者粪便内念珠蘑的检出率n治疗前治疗后3d治疗后7d治疗后14d■代头孢荫嚣组17l(5．嬲2％)l(5．嬲2％)2(11．765％)2(11．765％)酶抑制刺组43008(18．印5％)16(37．209％)碳肯霉烯钉l320l(3．125％)9(28．】25％)13(40．625％)表3、粪便检出念珠菌分类纠l别例数治，，Iji『3d7d14d(3)侵袭性真菌感染发生率酶抑制剂和碳青霉烯治疗的患者在治疗后7d分别有3例和4例患者并发侵20l袭性真菌感染，治疗后14d侵袭性真菌感染发生率增加。二代头孢菌素组在治疗后14d有l例并发侵袭性真菌感染。酶抑制剂组和碳青霉烯组侵袭性真菌感染发生率高于二代头孢菌素组，但无统计学差异(见表4)。表4、侵袭性真菌感染发生率n治，，_I；{f治疗历3d治疗侨7d治≯r历14d一：代头孢菌豢坌Il17O0Ol(5．882％)酶抑制荆l|l43003(6．977％)9(20．930％)碳肯雄烯身l32OO4(12．500％)7(21．875％)(4)长期应用抗生素治疗与肠道菌群紊乱二代头孢菌素治疗的17例患者中有9例治疗7d后停药，8例因感染加重而加强抗感染治疗。升阶梯治疗后出现l例侵袋性真菌感染：酶抑制剂治疗的43例患者中有29例行降阶梯治疗或停药，14例继续原方案治疗，或联合治疗，继续原方案治疗的患者较降阶梯治疗或停药的患者大便球杆比明显增高(P<O．001)，侵袭性真菌感染发生率增加：碳青霉烯类抗生素治疗的32例患者中有21例行降阶梯治疗或停药。ll例继续原方案治疗，或联合治疗，继续原方案治疗的情况与酶抑制荆相似(见表5)。表5、长期应用抗生素治疗与肠道菌群紊乱一：代头孢菌素绑l酶抑制剂约l碳哿霉烯组停药升价梯治疗降价梯或停药继续坂办案降价梯或停药继续原办案n粪使球丰|lj6i比例(7d)98291421llO．127±0．0350．24l±O．072O．297±O．0460．432±O．152·O，276±O．083O．368±0．118奉奎仪袭惟爽l辇i^占染发生凇(14d)0l(12．500％)4(13．793％)5(35．714％)3(14．286％)4(36．364％)与酶抑荆组降价梯域停药比较：卯<O．00l：oj碳I予撵烯身l降价梯或仔约比较：#P<0．055、讨论胃肠道是人体内最大的菌库。在生理情况下肠道内优势菌群为厌氧菌和肠杆菌科细菌。球杆菌比例为l：6～8。病理状态下广谱抗生素的应用可大量杀灭肠道内的肠杆菌，使肠球菌在数量上接近或超越肠杆菌，成为优势菌群”’。肠球菌是条件致病菌，常可导致腹腔、泌尿系、伤口感染以及菌血症，多数肠球菌属对头孢菌素、克林霉索、磺胺类、氨基糖苷类等抗生素呈多重耐药u钟。本研究根据患者细菌检测结果分别应用二代头孢菌素、酶抑制剂和碳青霉烯类抗生素治疗。二代头孢菌素治疗的患者治疗前后粪便球杆菌比例变化不显著，没有出现肠道菌群的紊乱。酶抑制剂和碳青霉烯组治疗后，粪便球杆菌比例明显增高，差异有显著性，表明应用酶抑制剂和碳青霉烯类抗生素治疗后，患者出现肠道菌群紊乱，且随着治疗时间的延长，肠道菌群紊乱加重。而治疗3d及7d后，酶抑制剂和碳青霉烯类抗生素治疗的患者大便球杆比较二代头孢菌素组明显增高，酶抑制剂和碳青霉烯类抗生素较二代头孢类更易导致肠道菌群失调。生理情况下念珠菌可定植于肠道。但由于受肠道原籍菌定植抗力的作用u”．数量极少，因而保护人体免受侵袭。但当大量原籍菌被杀灭后．使生理情况下处于弱小群体的念珠菌失去原籍菌的定植抗力，大量繁殖，形成优势菌群“口。本研究表明。在抗生素应用3d后，患者粪便内可检出念珠菌。在应用7d和14d后，粪便内念珠菌的检出率明显增高，治疗时问越长，检出率越高；且抗生素抗鹄谱越广、抗菌活力越强，则对肠念珠菌的选择作用越强。酶抑制剂组和碳青霉烯组治疗的患者粪便中念珠菌检出率相近，与二代头孢菌素组比较念珠菌的检出率显著增高。检测出的菌种以白色念珠菌居多，其次为光滑球念珠菌、热带念珠菌。克柔念珠菌也有少量检出。说明广谱抗生素破坏了正常肠道菌群问的拈抗平衡，使肠道微生态环境平衡破坏，使念珠菌等非优势菌群大量繁殖。本研究发现随着广谱抗生素治疗时间的延长，粪便内念珠菌的检测率显著增高，侵袭性真菌感染的发生率亦明显提高。二者呈同步化趋势，同时粪便内念珠菌检出的种类和构成与临床侵袭性真菌感染病原菌的构成比相一致，因而推测念珠菌是肠源性的。危重病患者肠道菌群紊乱、胃肠功能障碍为侵袭性真菌感染的发生创造了良好的病理环境，胃肠道内念珠菌可以易位至体内组织器官，成为侵袭性真菌播散的重要平台。临床上长期禁食、糖皮质激素、免疫抑制剂和制酸剜的应用、营养不良、糖尿病等加速上述病理过程的发展“”．有研究显示肠道内白色念珠菌达到一定数量后可易位于体内组织器官和血液循环“钔。临床上危重病患者一旦并发IFI，其病理生理过程变得更为复杂，死亡率将显著增加。本研究在应用抗生素治疗3d后评估感染控制情况，如感染情况改善，则停药或降价梯治疗，若感染控制不佳，则维持原方案或升阶梯治疗。二代头孢菌素治疗的患者中8例行加强抗感染治疗后出现1例侵袭性真菌感染，酶抑制剂和碳青霉烯治疗的患者继续原方案治疗后大便球杆比增高，肠道菌群紊乱加重，侵袭性真菌感染发生率增加。而二代头孢菌素治疗的患者中9例停药后无侵袭性念珠菌感染发生，行降阶梯治疗或停药的酶抑制剂和碳青霉烯治疗的患者侵袭性真菌感染发生率明显低于继续原方案治疗者。因此，在重症患者抗感染治疗过程中，应及时评估感染控制情况．监测念珠菌感染发生。若病情得到有效控制，可适时调整抗生素使用方案，以避免大剂量长时间广谱抗生索的应用导致侵袭性念珠菌感染的发生。综上所述，广谱抗生素的应用．破坏了肠道菌群的稳定性，念珠菌被选择为优势菌群。胃肠道可作为侵袭性念珠菌感染的平台，维持肠道菌群平衡是防治侵袭性念珠菌感染的重要环节。严格控制广谱抗菌素的使用，及时调整抗生素方案，可有效维持肠道菌群平衡。减轻对肠道内念珠菌选择作用，降低侵袭性念珠菌病感染的发生率。参考文献1．』j丽琼、陈德H等。广满抗乍素财脓谗症大鼠肠道微生念环境的影响。·l·1日危覆病急救医学2∞8：20(9)：520。2．&硼fbrd队．Extended—Spcchl蛐争Lactj姗区s嚣inme2l髓c‘mtⅡry：ch鲫蛾甜zati仰，印i如mioIo鲥。aI-dd哺x舶nofnlisim咖t玎髂is锄℃ctllre砒【J】．ClinMicmbiol风Ⅳ2∞l；14：933·95I．3．Ni烈Ie|m啪MS，cta1．C柚guidelin鹤f．ort量lc订l琵mlc毗of他spi仡10Iyinfbctionsl龃dtoroducodralcsofantibi胡c瑚is纽∞田S啪inR唧irInf＆t2∞l；16(3)：203．4．Musoede他J，DodckP，K嘲拍S·Ha1．Compre}Iensive“iden∞-basedcIini‘湖pmc6cc纠ide“n器蠡盯啪mator-as9∞iatcdpI啪m∞ia：diagfloSisaTIdtr髓n11ent．jCritCare·2008：23(1)：138．5．B掷ettiM'烈aI．Epid响ioIogiecall嘲dsinn09啪mialcaIldidemiaininte|Isivec批．BMCIn缸tDis2∞6；6：2l6．上§苹．侵袭性真Ijji感染的流}J：病学。中华跃学杂志，2005：85(2I)：1443。7．前彬等。美啕胸科协会和荚围感染病协会埘I廷院内获得性肺炎诊治指f{!i的修订。中华内科杂志．2005：44(12)：945。8．血液病，恶性肿痛患者侵袭性真荫感染的诊断标准和治疗原则。巾华内科杂志2∞7：46(7)：∞7．9．刘坌fi洋，陈德吕等。三代头孢．碳菏雄烯类抗生素对肠逆内肠球荫影响的机制探讨。解放军医学杂志，2∞7：32(1I)：lIII．10．Ten删珂FC。n·ka鸭J，Sw蜘9咖J，eta：I．AbiI时ofclin记allabo嘣撕eslodeo融a瓶micmbialagent-tesistantD妣ro∞硎．JCIinMic∞bioI，1993，3I(7)：1695．1I．Ha呷哪’LⅥ矗aI．Howhost-micmbiaIinte忸cti伽sshape岫nu啊entofthem帅maIianintenine．AnnuRevNu竹2(m2；22：283．12．1§丽琼，陈德吕等。广讲抗生素对肠道菌群的选择作用。中困危醺病急救医学，2007；19(8)：457。13．陈德昌。重视胃肠道在真茼辔染中的作用．内科急危霞症杂志，2005：¨(1)：2l。14．Slo∞HH．Candida3印sis：P甜Ⅺ哆∞sisaIld研∞ipIeof岫曲鹏I．t．A帅Su唱1974；179：697．2∞