乙型肝炎抗病毒治疗药物研究进展
承 德 医 学 院 学 报
J0URNAL 0F CHENGDE MEDICAL COLLEGE
乙型肝炎抗病毒治疗药物研究进展
赵桂琴,王宏伟,李 平
(承德医学院中药系,河北承德 067000)
【关键词】乙型肝炎;抗病毒药物;研究进展
【中图分类号1R512.6 【文献标识码】A 【文章编号】l004—6879(2009)03—0318—03
乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)简称乙型肝
炎,是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)引起,通过
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承 德 医 学 院 学 报
J0URNAL 0F CHENGDE MEDICAL COLLEGE
乙型肝炎抗病毒治疗药物研究进展
赵桂琴,王宏伟,李 平
(承德医学院中药系,河北承德 067000)
【关键词】乙型肝炎;抗病毒药物;研究进展
【中图分类号1R512.6 【文献标识码】A 【文章编号】l004—6879(2009)03—0318—03
乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)简称乙型肝
炎,是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)引起,通过
血液传播的疾病,是肝硬化和肝细胞癌的最常见致病因
素,给人类生命和健康带来严重威胁⋯。全世界大约有3.
5亿人为HBV慢性感染者,每年死亡人数约为20万,位于
死亡原因的第九位,远列艾滋病之前[2I3】。乙型肝炎发病
机制复杂,许多致病环节至今仍未阐明,但病毒持续复
制和机体免疫清除反应是发病的两个基本因素,抗病毒
治疗是清除HBV、减少并发症、防止肝纤维化和肝癌的
根本措施【41。本文综述了抗HBV药物的研究进展。
1 O【一干扰素(interferon--o【,IFN-0【)
长期以来,IFN一仅是国内外公认的治疗慢性乙型
肝炎的首选药物,rlFN G【-2a和rlFN 0【-2b于1986年6月
被美国FDA批准上市。IFN对病毒无直接灭活作用,而是
通过作用于细胞表面IFN特异受体 ,诱导抗病毒蛋白
(AVP)产生,从而起到抑制病毒复制与繁殖的作用。IFN
治疗乙型肝炎与对照组比较,对HBeAg和HBV DNA的
清除率提高20%,对H BsAg的清除率提高7%[41,但对
HBeAg阴转率仅有50%f5】,其持久完全应答率(停药一周
后,HBeAg和HBV DNA转阴,ALT恢复正常)较低,为
20%-40%,有产生抗体、停药后易复发等副作用[21。
2 核苷类药物(nucleoside analogues)
2.1 拉米夫定(1amivudine,3TC) 化学名称为二脱氧硫
代胞苷 ,l995年被美国FDA批准治疗HIV/AIDS患者,
l998年被我国SFDA及美国FDA批准治疗乙型肝炎。其
活性形式为拉米夫定三磷酸,通过抑制HBV逆转录酶及
HBV多聚酶活性,终止DNA链延长而抑制病毒DNA复
制【61,能有效减少星状细胞激活及胶原纤维合成,从而阻
止肝纤维化发生 。拉米夫定耐受性好 ,不良反应较小,
但长期用药可引起HBV变异,产生耐药突变 ,突变株对
其敏感性降低,病情出现反复,甚至失效【8】。
2.2 阿德福韦(adiefovir,ADV) 为无环腺苷衍生物,
2002年9月被美国FDA批准治疗慢性HBV感染。ADV在
细胞内由细胞激酶逐步催化为其活性代谢物阿德福韦
二磷酸,后者为HBV聚合酶正常底物dATP竞争性抑制
剂及DNA链终止剂。ADV治疗组与对照组比较,HBV
DNA的对数值分别下降3.57-3.65及0.98-1.32[910ADV
治疗48周、96周和l 44周的耐药变异率分别为0,2%和
7%,其耐药变异的频率远低于拉米夫定ll⋯。
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2.3 恩替卡 韦(entecavir) 为环氧羟碳脱氧鸟苷,具有
较强的抗病毒活性【l l,体外对野生株的抑制能力比拉米
夫定和阿德福韦强l00多倍。研究表明,恩替卡韦的耐药
变异位点伴有拉米夫定的耐药变异,在体外药敏实验中
均表现为对恩替卡韦的敏感性下降和复制能力的减弱
【l21
。
3 双环醇(bicyclo1)
为联苯双酯结构类似物,由中国医学科学院药物研
究所研制,2004年4月,我国SFDA批准为国家一类新药。
双环醇已在15个国家和地区获得了药品专利保护,具有
明显的肝细胞保护作用和一定的抗肝炎病毒作用,已广
泛用于治疗病毒性肝炎和其它慢性肝病[1 l。药理研究表
明,双环醇可以呈浓度依赖性地抑制HepG2 2.2.15细
胞分泌HBeAg和HBsAg,并对细胞内HBV DNA复制具
有明显抑制作用,口服给药对DHBV DNA复制有抑制
作用 。
4 中草药
4.1 提取物显示抗HBV活性的中草药
4.1.1 叶下珠:为大戟科叶下珠属植物叶下珠(Phorb—
iceace urinaria L.)的干燥全草,已广泛用于抗乙肝病毒
的治疗。研究表明,叶下珠水提取物可有效抑制HepG2
2.2.1 5细胞分泌HBeAg,并可抑制血清中的DHBV
DNA的水平,具有一定的抗HBV作用。用重庆麻鸭乙型
肝炎动物模型观察叶下珠体内抗DHBV的作用,一月后
各剂量组血清DHBV DNA滴度总体水平均有降低,且
停药后DHBV DNA回升现象不明显,提示叶下珠可能
具有远期的抗HBV作用 ¨。
4.1.2 台湾细叶油柑:为大戟科叶下珠属植物台湾细
叶油柑(Phyllanthus Simplex Retz.)的干燥全草。研究表
明,台湾细叶油柑水提取物对HepG2 2.2.1 5细胞分泌
HBeAg和HBsAg均有一定的抑制作用,对DHBV DNA
亦有一定抑制作用【l引。
4.1.3 扯根莱:为虎耳草科扯根莱属植物扯根莱(Pent—
horum Chinese Pursh)的干燥全草,是肝苏颗粒的主要成
分之一。扯根莱水提取物对HepG2 2.2.1 5细胞分泌
HBeAg的抑制率为54.09%,具有一定的体外抗HBV作
用。肝苏颗粒浸膏粉体内抗DHBV作用明显,用药后能
使血清中DHBV DNA滴度总体水平显著降低或极显著
降低,大剂量组DHBV DNA无明显回升,说明该药在体
重 堡 匡 堂 堂 塑
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内有抗HBV作用,且抗病毒效果与药物剂量大小有一定
关系㈣ 。
4.1.4 人工虫草:冬虫夏草(Cordyceps Sinensis)是我
国的传统中药 ,由于产地局限,产量稀少,人工培养的冬
虫夏草称为虫草菌丝体 ,即人工虫草。研究表明,人工虫
草对慢性乙型肝炎具有较好的疗效,可调节免疫功能 ,
抑制HBV复制,且无明显的毒副作用,价格明显低于天
然虫草,可满足患者长期治疗的需要『1引。
4.1.5 苦参素(kusenin):是从苦参、苦豆子、广豆根等
植物中提取得到的,主要成分为苦参碱、氧化苦参碱、槐
角碱等 。苦参素静 脉滴注 治疗慢性 乙型肝炎 患者 ,
HBeAg和HBV DNA阴转率分别为41.67%和5O%。研究
发现,苦参素能明显诱导脾细胞产生干扰素,并能对抗
氧化可的松对干扰素产生的抑制 ,提示苦参素可能通过
诱导干扰素的产生而发挥其抗病毒作用【1 。
4.2 中草药中具有抗HBVf-~性的单体化合物
4.2.1 汉黄芩素(wogonin):化学名称为5,7一二羟基一
8一甲氧基黄酮,从中药黄芩(Scutellaria radix)根中分离
得到。汉黄芩素体外对HepG2 2.2.15细胞分泌HBeAg
和HBsAg有明显的剂量及时间依赖性的抑制作用,IC
均为4 g/ml,亦可有效降低HBV DNA水平。体内实验
表明汉黄芩素灌胃给药每日1次连续l0K后可有效降低
感染鸭血清中DHBV DNA水平,ED50为5mg/kg[。 。
4.2.2 Pongamone A,B,C,D,E:从中药水黄皮
(Pongamia pinnata)中分离得到的5个黄酮类化合物,具
有体外抑制DHBV RCs DNAP的作用 1。
4.2.3 Robustaflavone:从中药野漆树(RhusSuccedanea)
中分离得到的双黄酮类化合物,可抑制HepG2 2.2.1 5
细胞中HBV的复制,选择指数为153,与潘西洛韦或拉米
夫定联合应用活性增强[221。
4.2.4 鞣花酸(ellagic acid):黄酮类化合物,自中药叶
下珠(Phorbiceace urinaria L.)中分离得到,体外具有抑
制HepG2 2.2.1 5细胞分泌HBeAg的作用,但对HBsAg
及HBV DNA无抑制活性【 。
4.2.5 原儿茶醛(protocatechuic aldehyde):化学名称
为3,4一二羟基苯甲醛,从中药丹参(Salvia miltiorrhiza)
中分离得到。原儿茶醛体外对HepG2 2.2.1 5细胞分泌
HBeAg、HBsAg及HBV DNA均有明显的剂量及时间依
赖性的抑制作用,IC50分别为3.94 g/ml、2.16 g/ml、
2.16 g/ml,也可抑制鸭体内DHBV的复制[241。
4.2.6 Collinin和氧化两面针碱(oxynitidine):分别自
香椒(Zanthoxylum Schinifolium)的树皮中分离得到的香
豆素类及生物碱类化合物 ,二者均可抑制HBV DNA的
复制,ID 。分别为l7.1 g/ml、30.8 ug/ml,选择指数分
别为3.99、6.491251。
4.2.7 腐败菌素B(destruxin B):自白菜黑斑病菌
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(Alternaria brassicae)中分离得到的大环酰胺类化合物,
体外对人肝癌Hep3B细胞HBsAg的表达有抑制作用,并
且无细胞毒性效应【2 1。
5 小结
乙型肝炎是威胁人类健康的主要疾病,由于HBV进
入肝细胞后产生的cccDNA对各种药物的耐受性以及长
期用药导致的HBV突变株的产生,使得到 目前为止,人
类还没有找到一种确实有效的抗HBV药物。从具有较强
的抗HBV活性的天然植物中分离提取抗HBV活性单体
成分,研究其构效关系,并进行人工合成,是目前抗HBV
药物研发的热点之一。
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(收稿日期:2009-05-l9)
线粒体与肿瘤关系的研究进展
王 勉 (张 旭 审校)
(承德医学院07级研究生,河北承德 067000)
【关键词】线粒体 ;肿瘤;DNA突变 ;细胞调亡
【中图分类号1R730.23l 【文献标识码】A 【文章编号】1004—6879(2009)03—0320—05
肿瘤的发生、发展是一个复杂多因素的过程,与癌
基因激活、抑癌基因失活、细胞调亡异常以及DNA损伤
修复功能异常密切相关。线粒体是存在于真核细胞质中
的一种特殊的细胞器,其在细胞能量代谢、氧 自由基生
成、细胞调亡中起重要作用 ,另外 ,由于线粒体D N A
(mitochondria1 DNA,mtDNA)的易损伤性 ,因此,与肿
瘤的发生、发展关系密切。近年来,随着对线粒体研究的
深入,线粒体在肿瘤发生、发展中的作用 ,在肿瘤诊断及
治疗中的意义,日益受到人们的关注。本文将对此类研
究的一些基本观点和看法作一综述。
1 关于线粒体
线粒体是存在于真核细胞的一种特殊的细胞器,它
是由内外膜围成的一种特殊囊状结构 ,在其内外膜及基
质内分布着大量参与能量和物质代谢的酶系,通过呼吸
复合体的电子传递过程,最终把0,还原为H,O,同时释
放自由能,将ADP磷酸化为ATP,为细胞活动提供能量,
因此被人们形象地称为细胞的“动力工厂”。线粒体有一
套 自己的遗传系统一 独立于细胞核染色体外的基因组
mtDNA,具有自我复制、转录和编码的功能,以母系遗传
方式进行遗传 1¨,但这些过程并不是完全由线粒体独立
完成,而需要核基因组(nuclear DNA,nDNA)的指导与
调控 ,因此线粒体是一种半 自主性细胞器。人类mtDNA
·320·
是一长度为l6569 bp的双链闭环分子,含重链(H)和轻
链(L),均有编码功能,两链碱基组成明显不同,H链含较
多鸟嘌呤(G),而L链则含较多的胞嘧啶(C)。每个mt
DNA分子编码13/i"多肽编码基因,22个tRNA基因和2个
rRNA基因,这些基因排列紧密,其间没有非编码区【2】。
mtDNA每条链各有自己的启动子 ,D环(D—loOP)是
mtDNA的主要非编码区,位于tRNApro和tRNAphe之
间,含有L和H的复制起始点和启动子,对mtDNA的转录
和复制起调控作用f31,因其调控整个mtDNA的复制和转
录,又称为控制区,长度介于880-1400bp之间。Shisa等【4
对26种哺乳动物的mtDNA结构对比研究发现 ,mtDNA
控制区的结构组成是相似的 ,都可分为 中央保守区、
ETAS(extended termination associated sequences)区和CSB
(conserved sequence blok)区。中央保守区呈现高度保
守性,ETAS和CSB区序列则进化迅速 ,长度和碱基组成
在物种间有很大异质性 ,ETAS位于靠近tRNApro基因,
是重链合成的终止区。CSB区靠近tRNAphe基因,含有H
链启动子和L链启动子 ,以及H链的复制起点。
2 线粒体与肿瘤
2.1 线粒体膜与肿瘤 线粒体调节细胞调亡的主要途
径是通过线粒体膜通透性改变 ,介导调亡分子的释放。
线粒体内膜含有电子传递所需的蛋白复合物、ATP合成
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