尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的药物相互作用的研究进展

� 综述与讲座 � 中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办 CN 34�1206/ R, ISSN 1009�2501 htt p: / / www. cjcpt. com 2011 Apr; 16( 4) : 447- 454 2011�04�03收稿 � 2011�04�25修回 国家� 十一五�重大新药创制专项� 中药复方药代动力学关键技 术� ( 2009ZX09502�004)资助 张艳,女,硕士研究生,研究方向:药物代谢动力学。 Tel: 13675151676 � E�mail: xlzylh 615@ 163. com 王广基,通信作者,男,博士,教授,博士研究生导师,研究方向: 药 物代谢动力学。 Tel: 13951774279 � E�mail: guangjiw ang@ hotm ail. com 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的 药物相互作用的研究进展 张 艳,郝海平,王广基 中国药科大学药代动力学重点实验室,南京 210009 ,江苏 摘要 � 葡萄糖醛酸结合反应是生物体内重要的 � 相代谢途径, 由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 ( UGT )催化完成,是多种内源性物质和外源性化 合物清除与解毒的机制。在新药研发过程中, 研 究 UGT 介导的药物代谢以及评估潜在的药物相 互作用是非常重要的, 吸引了很多研究人员的关 注。但目前的研究偏重于由细胞色素 P450 酶 ( CYP450)介导的药物相互作用, 对 UGT 的关注 相对较少。鉴于 UGT 在药物代谢中的重要性, 有必要对其导致的药物相互作用进行更深入的研 究。本文综述了由 UGT 的抑制引起的药物相互 作用的相关研究进展。 关键词 � 葡萄糖醛酸转移酶; 抑制;相互作用 中图分类号: R969 文献标识码: A 文 章 编 号: 1009�2501( 2011) 04�0447�08 由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶( U GT )催 化完成的葡萄糖醛酸结合反应是生物体内重要的 �相代谢途径, 是多种化合物清除与解毒的机制, 包括一些内源性物质, 如胆红素、脂肪酸、甾体类 激素等,以及多种外源性物质,如食物中的化合 物、药物、环境污染物等 [ 1]。在新药开发中, 探索 基于 UGT 引起的药物相互作用起着十分重要的 作用。以前, 国内外均偏重于研究由 CYP450酶 介导的药物相互作用,但是随着药物代谢酶研究 的发展, UGT 基因的克隆和基因产物的成功表 达, 人们对 UGT 的认识逐渐深入, UGT 在药物 发现和发展中变得越来越重要。因此, 近年来药 物对 UGT 的影响吸引了越来越多的研究人员的 关注。本文综述了基于对 UGT 的抑制引起的药 物相互作用的相关研究进展。 1 � UGT的简介 UGT 是位于内质网腔侧面的一类微粒体糖 蛋白,它可以催化化合物与辅因子尿苷二磷酸葡 糖醛酸( UDP�GA)结合,从而增加底物的亲水性, 使其能更有效地从尿或胆汁中排出体外,这是机 体的一个重要的解毒过程。通常认为药物经葡萄 糖醛酸化反应以后生物活性丧失,但少数情况下, 葡萄糖醛酸化反应却能增强底物的生物活性, 如 吗啡的代谢产物吗啡�6�葡醛酸苷就比吗啡本身 具有更强的镇静效果[ 2] 。 人的 UGT 分为两个家族: UGT1 和 UGT2, 三个亚族: U GT 1A、UGT2A 和 UGT2B。在人的 组织中, 已经被鉴定出来的 UGT 亚型共有 19 种, 分别属于 UGT1A ( UGT1A1、UGT 1A3、 UGT 1A4、 UGT1A5、 UGT 1A6、 UGT 1A7、 UGT 1A8、 UGT 1A9、 UGT1A10 )、 UGT2A ( U GT 2A1、UGT2A2、UGT 2A3 ) 和 UGT 2B ( UGT2B4、UGT2B7、UGT 2B10、UGT2B11、 UGT 2B15、UGT 2B17、UGT2B28)家族 [ 3]。UGT �447� Administrator 高亮 Administrator 高亮 的分布非常广泛,在肝、小肠、肾脏、胃、肺、结肠等 组织中均有表达, 肝脏是人体内发生葡萄糖醛酸 结合反应的主要器官, 大部分 UGT 亚型都在肝 脏中表达, 包括 UGT1A1、UGT 1A3、UGT1A4、 UGT1A6、 UGT1A9、 UGT 2B4、 UGT 2B7、 UGT2B10、UGT2B11、UGT2B15、UGT 2B17 和 UGT2B28, 而 UGT1A7、UGT1A8、UGT 1A10 和 UGT2A1则分布在肝外组织中[ 4] ,在肝外组织中 发生葡萄糖醛酸结合反应主要与药物的吸收与排 泄有关。阐明不同亚型的组织分布以及药物在这 些组织中的特异性分布对研究由 UGT 引起的药 物相互作用起着至关重要的作用。除了药物相互 作用,还有很多因素会影响体内 UGT 酶的活性, 包括年龄、饮食、疾病状态、种族差异、遗传多态性 以及激素水平等 [ 5- 6] ,所以UGT 酶的活性存在着 显著的个体差异, 这也为研究 UGT 引起的药物 相互作用带来了一定的困难[ 7]。由于 UGT 催化 了一些内源性物质的代谢, 所以 UGT 的个体差 异会导致内源性物质代谢发生变化, 从而引发某 些疾病,比如 Crigler�N ajjar 综合症的发病机制就 与胆红素的代谢有关, 如果患者携带了 UGT 1A1 突变纯合子, UGT1Al 酶活力降低甚至缺失, 就 会导致严重的非结合高胆红素血症, 可见 UGT 在内源性物质的代谢上起了很重要的作 用[ 8]。 � � 各 UGT 同工酶对底物和抑制剂的选择存在 特异性,同时又具有重叠性,很多底物能被一个以 上的同工酶催化发生葡萄糖醛酸结合反应, 由于 这一原因, 通常认为由于药物竞争同一种 UGT 酶引起严重的药物相互作用的可能性很小, 导致 这一领域的研究没有受到足够的重视, 但是随着 对 UGT 研究的深入, 越来越多的证据表明基于 对 UGT 的抑制引起的药物相互作用可能会导致 临床上出现严重的药物副作用 [ 9- 10]。 UGT 的这些特性使得研究 UGT 引起的药 物相互作用存在一定的困难, 近年来,寻找特异的 探针底物和抑制剂吸引了越来越多研究人员的关 注,利用特异性探针反应,一定程度上可以定性地 预测体内的药物相互作用。 2 � UGT的抑制引起的药物相互作用 药物相互作用是引起药物不良反应的常见原 因, 不合理的联合用药会造成各种毒性反应,甚至 导致死亡。诱导和抑制 UGT 酶是 UGT 介导的 药物作用主要的两种机制, 临床上由于酶的抑制 导致的药物相互作用远比由于酶的诱导导致的常 见, 后果也更为严重。酶的抑制会使药物的代谢 减少,血药浓度升高,过高的血药浓度会导致不良 反应增加,重者会引发致残或致命的危险。相对 于 CYP450酶, U GT 介导的药物相互作用长期以 来没有引起人们的足够重视,以往大部分对 UGT 抑制的研究存在一个共同的限制因素,即实验以 微粒体作为酶的来源, 一个底物通常被多个 UGT 亚型催化,由于缺乏特异性底物与抑制剂, 这种实 验无法确定哪些 UGT 亚型被抑制了, UGT 重组酶技术的发展可以很好地解决这一问题, 近 几年来越来越多的实验运用了 UGT 重组酶来研 究对酶的抑制。以下分类综述了近年来发现的由 于抑制 UGT 而产生的药物相互作用。 2. 1 � 西药 2. 1. 1 � 体外实验 2. 1. 1. 1 � UGT1A1 � Fujita等[ 11]的研究发现, 小 分子酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼在人肝微粒体和 UGT1A1重组酶体系中均会非竞争性地抑制 SN� 38葡萄糖醛酸化反应, K i 值分别为( 0. 2860 � 0. 0094 ) �mol/ L和( 0. 0790 � 0. 0029) �mol/ L, 提示尼罗替尼为 UGT1A1 的非竞争性抑制剂。 胆红素和雌二醇常被用作 UGT 1A1的特异性底 物, Zhou等 [ 12] 研究了另外 16 种 UGT 1A1 的底 物对胆红素和雌二醇的抑制作用,其中 10种化合 物(利托纳韦、2, 6�二羟基蒽醌、左甲状腺素、利芦 噻唑、黄岑素、法尼醇、4'�OH�苯妥英、4�甲基伞形 酮、雷特格韦和1�萘酚)对胆红素和雌二醇的葡萄 糖醛酸化反应的抑制程度相似,而酮康唑、卡维地 洛、尼氟灭酸、SN�38、炔雌醇和黄豆苷元对雌二 醇�3�葡醛酸苷( E�3�G)和胆红素葡醛酸苷生成的 抑制情况则不同,由于胆红素及其代谢产物不稳 定以及胆红素的代谢行为比较复杂,所以雌二醇 可以成为一个很好的代替品, 来预测化合物对胆 红素葡萄糖醛酸化的抑制。 2. 1. 1. 2 � UGT1A3 � Oechsler 等[ 13] 研究了一些 药物对丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡葡萄糖醛酸化的 抑制,发现阿米替林和替马西泮抑制去甲丁丙诺 啡在重组酶 UGT1A3 和人肝微粒体中发生葡萄 �448� Chin J Clin Pha rmacol Ther 2011 Apr ; 16( 4) Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 糖醛酸化反应,丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡之间也 可发生相互作用, 丁丙诺啡可以抑制去甲丁丙诺 啡在重组酶 UGT1A1、UGT 1A3和人肝微粒体中 的代谢。反之, 去甲丁丙诺啡也可抑制丁丙诺啡 在重组酶 UGT 1A3中的代谢。 2. 1. 1. 3 � UGT1A6 � Hanioka等 [ 14]考察了双酚 A对 UGT1A6活性的抑制,实验使用的微粒体分 别来自人肝和表达人 UGT1A6的酵母细胞, 5�羟 色胺和4�甲基伞形酮被用作 UGT 1A6的底物, 结 果表明在这两种体系中, 双酚 A 均能浓度依赖性 地抑制 5�羟色胺和 4�甲基伞形酮的葡萄糖醛酸 化,双酚 A 对 UGT 1A6的抑制可能会导致一些 毒性反应。 2. 1. 1. 4 � UGT 1A9 � Mano 等[ 15] 在重组酶 UGT1A9体系中研究了 7种非甾体抗炎药(醋氨 酚、双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、酮洛芬、萘普 生、尼氟灭酸)对 4�甲基伞形酮代谢的抑制, 其中 尼氟灭酸的抑制能力最强, 表现为竞争性抑制, IC50 和 K i 值 分 别 为 0. 0341 mmol/ L 和 0. 0275 mmo l/ L ,双氯芬酸、二氟尼柳和吲哚美辛 也在一定程度上抑制了 UGT 1A9的活性。 2. 1. 1. 5 � UGT2B7 � 非核苷逆转录酶抑制剂依 法韦仑( EFV)直接经 UGT 催化生成 EFV�G, 而 且仅 UGT 2B7能催化此反应, 鉴于 EFV 在临床 上可能与另一 UGT 2B7的底物齐多夫定( AZT ) 联合用药, Belanger等 [ 16]研究了这两个药物在人 肝微粒体中的相互作用, 结果表明 EFV 和 AZT 均能浓度依赖性地抑制另一药物的葡萄糖醛酸化 反应, EFV 在血浆中能达到的最大浓度与 EFV 对AZT 的K i 值相似, 推测在体内EFV 理论上能 抑制 43% 的 AZT 葡萄糖醛酸化反应。Knights 等[ 17]的研究发现在重组酶 UGT2B7、人肝微粒体 和人肾微粒体反应体系中, 螺内酯及其代谢产物 坎利酮可以抑制 UGT2B7催化的醛固酮 18�葡 萄糖醛酸化反应,由这个实验结果可以推测, 临床 上合用螺内酯导致醛固酮血药浓度升高的原因可 能是螺内酯抑制了醛固酮在体内经 UGT2B7 催 化的葡萄糖醛酸化代谢通路。 2. 1. 1. 6 � 其他 � Liu 等[ 18] 筛选了埃罗替尼和吉 非替尼对 12种 UGT 亚型的抑制作用,埃罗替尼 能选择性地抑制 UGT1A1的活性,而吉非替尼对 UGT 的 抑制则 较为 广泛, 能显著 地抑 制 UGT 1A1、UGT1A7、UGT 1A9和 UGT 2B7的活 性。Sten等 [ 19]研究发现 2 种非甾体抗炎药双氯 芬酸和布洛芬可以抑制睾酮在人肝微粒体、重组 酶 UGT 2B15和 UGT2B17中的葡萄糖醛酸化反 应。临床上发现合用酮康唑和伊立替康会导致伊 立替康的活性代谢产物 SN�38 的浓度升高,为了 探明其机制, Yong 等[ 20] 研究了酮康唑对 SN�38 的抑 制 作 用, 酮康 唑 能 抑制 UGT 1A1 和 UGT 1A9催化生成 SN�38G, K i 值分别为( 3. 3 � 0. 8) �mol/ L 和( 31. 9 � 3. 3) �mol/ L , 结果表明 酮康唑对 UGT1A 1的抑制能力很强,这可能是其 与伊立替康合用会导致 SN�38浓度升高的依据。 2. 1. 2 � 体内实验 � HIV 整合酶抑制剂雷特格韦 在体内的代谢途径为 UGT 1A1催化的葡萄糖醛 酸化反应,在临床上其可能与 UGT1A1的抑制剂 阿扎那韦合用, Iw amoto 等 [ 21] 的研究发现, 健康 受试者合用阿扎那韦(或阿扎那韦加上利托纳韦) 后, 可以适度地提高雷特格韦的血药浓度, 此程度 的相互作用, 在临床上可能不具有重要性。 横纹肌溶解是使用他汀类药物治疗的一个并 发症,他汀类药物和其他药物合用发生药代动力 学相互作用可能会触发这一并发症, Magee 等[ 9] 描述了 4例由于合用阿托伐他汀和夫西地酸导致 的严重的横纹肌溶解病例, 夫西地酸并不抑制 CYP450介导的阿托伐他汀的代谢, 而阿托伐他 汀浓度的升高可能是由于其葡萄糖醛酸化代谢途 径被抑制。横纹肌溶解是可能致命的并发症, 临 床上合用此类药物必须引起高度重视。 M ross等[ 22]研究了临床上伊立替康和索拉 非尼可能发生的相互作用, 结果表明伊立替康对 索拉非尼的药代动力学行为无影响, 每日两次 ( bid)给予高剂量的索拉非尼( 400 mg)可以显著 性地提高伊立替康及其代谢产物 SN�38的暴露, 而低剂量的索拉非尼( 100或 200 mg bid)则不影 响伊立替康和 SN�38 的代谢。在人肝微粒体中, 索拉非尼可以显著地抑制 SN�38的葡萄糖醛酸 化反应, K i 值为 2. 7 �mol/ L , 基于这一实验结果 推测 SN�38暴露增加是由于索拉非尼抑制了 SN� 38G的生成,当这两种药物合用时有必要随时监 测药物毒性反应。 Spina等 [ 23]考察了精神分裂症或双相情感障 碍患者体内拉莫三嗪对非典型抗精神病药物氯氮 �449�中国临床药理学与治疗学 2011 Apr ; 16( 4) 平、奥氮平、利培酮稳态血药浓度的影响, 患者均 接受长期的氯氮平( 200~ 500 mg/ d)、奥氮平( 10 ~ 20 mg/ d)、利培酮( 3~ 6 mg/ d)治疗。连续给 药 8周拉莫三嗪( 200 mg/ d) , 并未显著地改变氯 氮平和利培酮及其代谢产物的血药浓度, 而奥氮 平的血药浓度则呈现适度的提高,其机制可能是 拉莫三嗪抑制了 UGT1A4介导的奥氮平葡萄糖 醛酸化反应,但两者的相互作用较弱,不太可能导 致临床显著性差异。 在临床上阿片类镇痛药和非甾体抗炎药物经 常合用以治疗慢性疼痛, Ammon 等[ 24] 的研究发 现在人肝组织匀浆体系中, 双氯芬酸可显著地抑 制可 待 因�6�葡 醛 酸 苷 的 生 成, K i 值 为 7. 9 �mo l/ L, 推测这两个药物在体内会发生药代 动力学相互作用。随后, Ammon 等[ 25] 又研究了 健康志愿受试者体内双氯芬酸对可待因代谢的抑 制,但是单剂量的双氯芬酸不会改变可待因的代 谢清除率及可待因�6�G 的生成,对可待因的镇痛 作用也无显著影响, 与体外实验结果表现出不一 致。 虽然在体外实验中发现了很多药物可以抑制 UGT 的活性, 从而导致药物相互作用, 但是体内 的研究相对较少,而且一些研究发现,尽管 2个药 物在体外实验中显示出很强的相互作用, 但在体 内并无显著性影响[ 25- 26] 。出现这种体内外不一 致的一个可能的解释是: UGT 位于内质网的腔侧 面,阻碍了底物和葡萄糖醛酸化代谢产物进出活 性部位, 所以, 体外温孵体系中包含的打孔剂(如 丙甲菌素)可能改变 UGT 酶的抑制动力学。此 外,在体内,酶催化产生的葡萄糖醛酸化代谢产物 可以排出体外, 在体外温孵体系中则无法消除, 反 应介质中积累的代谢产物可能抑制酶的活性。另 一个解释可能是一些抑制剂的 K i 值远大于其在 体内可以到达的浓度,导致体内抑制作用不明显。 为了更好地了解 UGT 引起的药物相互作用, 完 善体外实验方法, 使体外实验的结果更好地预测 体内的情况,选择合适的动物模型以及合理的人 体内实验需要引起更多研究人员的关注。 2. 2 � 植物药 � 近年来,植物药的运用在全球范围 内呈现出稳定的上升趋势, 通常认为植物药是安 全低毒性的,但是植物药成分复杂,其药效成分通 过药物代谢酶代谢, 可能会对药物代谢酶产生抑 制作用, 从而影响其它药物的代谢,产生药物相互 作用, 而植物药对 UGT 的影响并未得到充分的 研究,最近一些文献报导了植物药与其它药物合 用可能导致药物相互作用。 Mohamed 等[ 27] 研究了在人肝微粒体和人肠 微粒体中,银杏提取物、槲皮素、山柰酚、银杏内酯 A、银杏内酯 B和白果内酯对霉酚酸( MPA)葡萄 糖醛酸 化代 谢的抑 制, MPA 在 肝脏 中是 UGT 1A9的特异性底物, 但在肠道中 UGT 1A7、 UGT 1A8、UGT1A9 和 UGT 1A10 均能 催化 MPA 的代谢。银杏提取物、槲皮素和山柰酚能抑 制 MPAG的生成,且在肠微粒体中的抑制是肝微 粒体中的 4~ 12倍,因此,同时服用银杏提取物和 MPA 可能会抑制 MPA的肠首过代谢。 Ismail等[ 28] 以 4�甲基伞形酮为底物,研究了 穿心莲和肾茶提取物对人重组酶 UGT 1A1、 UGT 1A3、 UGT1A6、 UGT1A7、 UGT 1A8、 UGT 1A10、UGT2B7 和 UGT2B15 的抑制, 两种 提取物均能浓度依赖性地抑制大部分 UGT 亚型 的活性, 相比较而言,穿心莲提取物的抑制效果更 强, 体外实验提示了在治疗中植物药提取物和药 物发生相互作用的可能性。 Nakagaw a 等 [ 29] 的研究发现在人肝微粒体 中, 多种日本汉方药物可以抑制 UGT 2B7催化的 齐多夫定的葡萄糖醛酸化代谢, 且多数抑制反应 的 K i 值较小。Katoh等 [ 30]也发现了多种日本汉 方药物能抑制 UGT1A1的活性。 U chaipichat 等[ 31] 利用 UGT1A4 的特异性 底物三氟拉嗪从一些药物中筛选出了 UGT1A4 的特异性抑制剂, 在众多药物中, 仅番麻皂素能选 择 性 地 抑 制 UGT1A4 的 活 性, IC50 为 1. 5 �mol/ L ,其他药物对 UGT 的抑制均为非特 异性的, 所以三氟拉嗪和番麻皂素可以作为 UGT 1A4的选择性底物和抑制剂探针运用到以 后的研究中去。 体外实验显示奶蓟中的化合物可以抑制 UGT 的 活 性, 在 人 肝 细 胞 中, 水 飞 蓟 素 ( 100 �mol/ L 和 250 �mol/ L ) 分别可以抑制约 80%和 90%的 4�甲基伞形酮的葡萄糖醛酸化代 谢[ 32] 。另一个实验 [ 33]以 7�羟基�4�三氟甲基香豆 素为 UGT 的非特异性底物, 研究了水飞蓟宾对 UGT 重组酶的抑制,结果表明水飞蓟宾可以抑制 �450� Chin J Clin Pha rmacol Ther 2011 Apr ; 16( 4) UGT1A1、UGT1A 6、UGT 1A9、UGT2B7 和 UGT2B15的活性, IC50值分别为 1. 4、28、20、92 和 75 �mol/ L。基于以上前提, van Erp 等[ 34] 研 究了人体内奶蓟对伊立替康药代动力学的影响, 伊立替康的活性代谢产物 SN�38 是 UGT1A1 的 底物,短期( 4 d)和延长( 12 d)给予奶蓟对伊立替 康及其代谢产物的药代动力学行为没有显著影 响,导致体内外不一致的原因并不明确,一个可能 的解释为奶蓟的口服生物利用度非常低, 体内水 飞蓟宾的血药浓度远低于体外产生抑制效应时需 要的浓度,以至于无法对伊立替康的体内处置产 生实质上的影响。 随着全世界范围内植物药制剂的普及和植物 药方剂的发展,临床上植物药与其它药物发生相 互作用的风险也随之增加。尽管一些体外实验发 现了很多植物药可以抑制 UGT 的活性, 但是关 于体内研究的文献报道非常少。通常植物药的溶 解度低,生物利用度差,体内的浓度太低导致无法 显著地影响 UGT 酶的活性。临床上相互作用的 显著性还与其它一些因素有关,如植物药的剂量、 有效成分的含量、给药周期的长短、改善溶解度与 生物利用度的剂型等。通常临床上的患者接受植 物药治疗的周期很长, 所以为了更真实地了解植 物药对 UGT 酶活性的影响, 必须进行长期实验 来考察植物药与其它药物发生相互作用的风险。 3 � UGT的种属差异 临床前实验动物药物代谢模型通常被用来预 测人体内的药物代谢情况,如药物的清除率、代谢 途径、药物相互作用等,但是这种种间的比较存在 一定的限制, 不同种属间表达的 UGT 亚型存在 特异性[ 35]。文献报道了人[ 4] 、大鼠 [ 36] 和小鼠 [ 37] 不同组织中的 UGT mRNA 的表达情况, 种属间 表达的差异可能导致 UGT 活性的差异。另外, 不同种属间第一外显子和假基因的数量不同, 例 如人 UGT1A9 和小鼠 Ug t1a9 是有功能的, 但是 大鼠 UGT 1A9是假基因 [ 35]。 经常有文献报道不同种属间同一底物的葡萄 糖醛酸化速率存在差异[ 38- 39] ,但是仅有少数的几 篇文献研究了 UGT 介导的药物相互作用的种属 差异。Mano 等[ 40] 比较了人、大鼠和狗的肝微粒 体体系中一些非甾体抗炎药对雌二醇�3�G 的生 成的抑制作用, 人肝微粒体中的抑制模式与大鼠 的相似, 但是与狗的存在很大的差异, 此结果表 明, 大鼠模型更适用于预测药物对雌二醇葡萄糖 醛酸化反应的抑制程度。Zhou 等[ 41] 在人、大鼠、 小鼠和家兔肝微粒体体系中研究了一些 UGT 的 底物对二甲基磺醌醋酸的酰基葡萄糖醛酸化反应 的抑制, 不同种属间的抑制程度基本相似, 但是有 个别抑制剂存在种属差异, 用动物模型推测人体 内药物相互作用存在一定的限制性。 为了更准确地预测人体内由 UGT 引起的药 物相互作用的可能性,需要选择合适的动物模型, 而如何选择动物模型,至今为止未有明确的研究, 利用动物模型预测人体内的药物代谢情况非常普 遍, 可以降低临床试验的风险,探明相互作用的种 属间差异对于预测的准确性至关重要,需要引起 更多研究者的关注。 4 � 结语 随着对 UGT 的功能、调控及表达的进一步 认识,葡萄糖醛酸化结合反应作为很多药物和其 它化合物的清除及脱毒的机制得到广泛地认可, 越来越多的研究发现基于对 UGT 的抑制可以引 发药物相互作用。关于 UGT 的实验方法已经取 得了很多进展,包括 UGT 重组酶的运用、体外实 验条件的优化以及酶特异性底物和抑制剂探针的 鉴定,特别是近年来研究较热的基因沉默技术,虽 然尚未有文献报道该技术在 UGT 相互作用领域 的应用, 但是它可以从本质上阐明 UGT 的表达 调控机制以及从体内水平鉴定 UGT 的代谢亚 型, 为相互作用研究提供了理论基础, 也可以推广 直接应用于 UGT 相互作用的研究。当然还有很 多其他方面需要更深入的研究, 如开发更多的特 异性底物和抑制剂,从体外实验结果预测体内的 药物相互作用, 选择合理的实验动物模型预测人 体内的药物相互作用,监测药代动力学相互作用 是否会影响药物的药效和毒性等。通过深入研究 药物对 UGT 的影响及药物相互作用的机制, 可 以促进临床合理用药,提高药物使用的安全性和 有效性。 参 考 文 献 [ 1] � T ukey RH , Strassburg CP. 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