12_T细胞免疫应答课件

null第十二章 T细胞介导的细胞免疫应答第十二章 T细胞介导的细胞免疫应答本章重点本章重点掌握细胞免疫应答的三个阶段、CTL细胞的效应功能。 熟悉APC与T细胞的相互作用，T细胞活化的两个信号。 了解T细胞活化信号的转导。概 述概 述免疫应答：抗原进入机体后，淋巴细胞通过抗原受体识别抗原分子，并发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而现出一定生物学效应的全过程。 免疫应答最基本的生物学意义：识别“自己”与“非己”，清除“非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原性异物的侵袭。免疫应答的主要特征免疫应答的主要特征特异性：一种TCR或BCR只识别一种抗原表位，特异性是免疫应答最基本的特征。 多样性：TCR、BCR的V区基因重排可形成识别各种抗原表位的TCR和BCR（约109），可对自然界各种各样的抗原物质发生免疫应答。免疫应答的主要特征免疫应答的主要特征记忆性：T、B细胞在对抗原发生初次应答的过程中，可分化产生记忆细胞，当相同抗原再次进入时由记忆细胞发挥免疫应答效应。 自限性：T、B细胞受抗原刺激发生免疫应答后，通过降解清除抗原、抗体的反馈调节、抗独特型网络调节等机制，制约T、B细胞的持续活化，使免疫应答反应自行衰减。免疫应答的发生部位免疫应答的发生部位免疫应答是在免疫系统的外周免疫器官如淋巴结、脾脏、粘膜相关淋巴组织(MALT)中发生。 APC摄取侵入机体的抗原后，进入外周淋巴器官(如淋巴结)聚集，使抗原被浓集。淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环在胸腺成熟的初始T细胞和在骨髓成熟的初始B细胞，经血液进入外周淋巴器官后，分别在T细胞区和B细胞区定居。 少部分T、B细胞又从外周淋巴器官(如淋巴结) 进入淋巴循环，经过胸导管和上腔静脉又进入血液循环的过程，称为淋巴细胞再循环。淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环的意义淋巴细胞再循环的意义通过淋巴循环和血液循环互相沟通，使各种抗原特异性的T、B细胞有机会接触到相应的抗原并对其发生免疫应答，从而清除抗原性异物。细胞免疫应答的基本过程细胞免疫应答的基本过程可分为三个阶段 T细胞特异性识别抗原阶段 T细胞活化、增殖和分化阶段 效应阶段免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程null正常免疫应答异常免疫应答正应答负应答体液免疫应答细胞免疫应答免疫耐受自身免疫超敏反应免疫缺陷免疫应答的类型免疫抑制第一节 T细胞对抗原的识别第一节 T细胞对抗原的识别T细胞只能通过TCR识别由APC提呈的抗原，即APC表面与MHC分子结合的抗原肽。 MHC限制性：TCR在特异性识别APC提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为MHC限制性。null CD 4TCR ab抗原肽 HLA- ⅡT细胞识别抗原的MHC限制性CD4+T细胞CD8+T细胞APCAPC一、APC向T细胞提呈抗原的过程一、APC向T细胞提呈抗原的过程外源性抗原经APC加工处理，以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式表达于APC表面，供CD4+T细胞的TCR识别。 内源性抗原经靶细胞加工处理，以抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的形式表达于细胞表面，供CD8+T细胞的TCR识别。二、APC与T细胞的相互作用二、APC与T细胞的相互作用1.T细胞与APC的非特异结合 通过表面的粘附分子与APC表面的相应配体结合，过程短暂、可逆。2.T细胞与APC的特异性结合2.T细胞与APC的特异性结合T细胞通过表面的TCR识别和结合相应的特异性抗原肽-MHC复合物。 TCRαβ链可变区的CDR3结构域识别并结合抗原表位，故决定TCRαβ特异性识别能力的主要是CDR3。 TCRαβ链可变区的CDR1和CDR2结构域识别并结合MHC分子。TCR识别抗原肽-MHC的分子部位TCR识别抗原肽-MHC的分子部位nullTCR识别抗原肽-MHC的分子部位MHC-a 螺旋抗原肽CDR1CDR2CDR3CDR3CDR2CDR1TCR-b 链TCR-a 链MHC-a 螺旋辅助受体与共刺激分子辅助受体与共刺激分子CD4与CD8分子是TCR识别抗原的辅助受体。 CD4+T细胞表面的CD4分子，识别和结合APC表面的MHC-Ⅱ类分子。 CD8+T细胞表面的CD8分子，识别和结合APC表面的MHC-Ⅰ类分子。 共刺激分子：提供T细胞激活的协同刺激信号(第二信号)，如T细胞的CD28与APC的B7分子。免疫突触免疫突触APC与T细胞相互作用过程中，在细胞接触部位有多种跨膜分子相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的一个特殊结构，称为免疫突触（或T细胞突触）。免疫突触的形成免疫突触的形成第二节 T细胞的活化、增殖和分化第二节 T细胞的活化、增殖和分化T细胞的活化需要两个刺激信号和CK的作用一、T细胞活化涉及的分子一、T细胞活化涉及的分子(一)T细胞活化的第一信号 TCR + 抗原肽-MHC/APC，产生第一信号。 辅助受体CD4分子识别MHC-Ⅱ类分子 辅助受体CD8分子识别MHC-Ⅰ类分子（二）T细胞活化的第二信号（二）T细胞活化的第二信号又称共刺激信号，主要是B7+CD28，其作用是促进IL-2基因转录并稳定IL-2 mRNA，促进T细胞分泌生长因子。 TCR特异性识别并结合抗原肽的过程中如果缺乏协同刺激信号，T细胞不能有效活化，导致T细胞处于“无能”状态。 (三)CKs促进T细胞充分活化CD4+Th细胞活化的双信号CD4+Th细胞活化的双信号nullAPC Th细胞活性封闭Th细胞活化的双信号模式IL-2RAPCTh信号1信号2炎症 LPS 细菌 化学趋化因子 补体 TNF-a IL-1 IL-6IL-2Th信号1Th细胞活化、增殖CD28B7CD28CD8+T细胞活化的双信号CD8+T细胞活化的双信号null 活性封闭IL-2APC 1 活化，扩增ThCTLAPC 2CTLCTL细胞活化的双信号模式缺乏协同刺激信号导致T细胞“无能”缺乏协同刺激信号导致T细胞“无能”T细胞活化的抑制信号T细胞活化的抑制信号活化的T细胞表达CTLA-4，其配体也是B7-1和B7-2，CTLA-4与B7结合后启动抑制信号。B7ITIMnullCD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T细胞活化涉及的分子T细胞APCCTLA-4—第一信号第二信号抑制信号二、T细胞活化的信号转导途径二、T细胞活化的信号转导途径TCR识别抗原产生的细胞活化信号，需经过一系列的传递过程，将胞外的刺激信号传到胞内，使转录因子活化并进入核内，激活相关CK基因的表达，该过程称为T细胞活化的信号转导。 信号转导的主要途径 PLC-γ活化途径 MAP激酶活化途径1、T细胞活化第一信号的启动1、T细胞活化第一信号的启动TCR+抗原肽-MHC分子/APCTCR构型发生改变和聚集，即受体交联 使CD4或CD8、CD45等相互靠拢和聚集CD45使PTKsrc分子C端脱磷酸而活化PTKsrc分子Fyn和Lck相互磷酸化而激活磷酸化的ITAM募集ZAP-70，src使ZAP-70磷酸化ZAP-70使LAT磷酸化，后者通过SLP-76募 集磷脂酶C(PLC-γ)和转接蛋白Grb-2两条信号转导途径活化的Lck使CD3分子ζ链的ITAM酪氨酸残基磷酸化TCR及其辅助受体启动T细胞活化的第一信号TCR及其辅助受体启动T细胞活化的第一信号2、T细胞活化第一信号转导的两条途径2、T细胞活化第一信号转导的两条途径ZAP-70使LAT磷酸化，后者通过SLP-76 募集磷脂酶C(PLC-γ)和转接蛋白Grb-2ZAP-70通过LAT激活Grb-2 和鸟苷酸置换因子SosPLC-γ分解PIP2为IP3和DAGIP3增加胞内 Ca2+浓度，激 活钙调磷酸酶Sos激活Ras蛋白DAG和Ca2+ 共同激活 PKC钙调磷酸酶 激活转录因 子NF-ATPKC激活 转录因子 NF-κBRas激活MAPK，启 动相关的级联反应MAPK激活转录因 子AP-1的组成成 分Fos和Jun转录因子进入细胞核，启动基因转录ZAP-70和src使PLC-γ磷酸化3、T细胞活化的第二信号及其转导3、T细胞活化的第二信号及其转导T细胞表面CD28 + B7/APC，产生第二信号PTKsrc使CD28分子的ITAM磷酸化PI3激酶与CD28分子磷酸化的ITAM共同作用通过PKC激活DNA 结合蛋白CD28-rc促进IL-2基因的 转录和稳定表达激活Rac蛋白Rac激活MAPK，启 动相关的级联反应激活转录因 子Jnk和Jun转录因子进入细胞 核，启动基因转录CD28-rc进入核内T细胞活化信号转导的全过程T细胞活化信号转导的全过程三、T细胞活化信号涉及的靶基因三、T细胞活化信号涉及的靶基因活化的转录因子进入核内，与相关基因的调控区结合，通过增强启动子的活性而启动基因转录。 T细胞活化涉及的基因近百种，包括原癌基因、CK/CKR基因、分化抗原基因、MHC分子基因等，其中最重要的是IL-2基因。 这些基因的表达产物使T细胞进入分裂周期，出现克隆扩增并向效应细胞分化。T细胞活化涉及的基因及其产物的功能T细胞活化涉及的基因及其产物的功能四、抗原特异性T细胞的 克隆增殖和分化四、抗原特异性T细胞的 克隆增殖和分化被激活的T细胞合成、分泌各种CKs和CKR，其中最重要的是IL-2。 T细胞分泌的IL-2通过自分泌和旁分泌作用，使T细胞分裂增殖，产生大量的抗原特异性T细胞。nullT细胞的增殖CD4+CD8+T细胞的分化T细胞的分化活化的T细胞经迅速增殖后，定向分化为功能不同的效应T细胞。 CD4+T细胞分化为Th1和Th2细胞 CD8+T细胞分化为细胞毒T细胞(CTL) 部分活化的T细胞分化为长寿命的记忆性T细胞(Tm)，在再次免疫应答中起重要作用。nullTmTh0CD4+TCD8+T细胞的分化第三节 T细胞的效应功能第三节 T细胞的效应功能一、Th细胞的效应功能 1.Th1细胞的生物学活性 对Mφ的作用：分泌IFN-γ，激活Mφ，促进Mφ向感染部位移动，促进Mφ吞噬和消化病原菌的能力。 对淋巴细胞的作用：促进Th1、CTL细胞的增殖。 对中性粒细胞的作用：活化并促进中性粒细胞杀伤病原体。2. Th2细胞的生物学活性2. Th2细胞的生物学活性辅助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，促进B细胞产生抗体。 参与超敏反应和抗寄生虫感染。 3.Th17细胞的生物学活性 分泌多种趋化因子、炎症性CKs和集落刺激因子，参与炎症反应、感染性疾病和自身免疫性疾病的发生。二、CTL细胞的效应功能二、CTL细胞的效应功能1.效-靶细胞结合 CTL通过粘附分子与靶细胞表面的相应受体结合，当TCR识别靶细胞表面MHC-Ⅰ递呈的抗原后，在两者接触部位形成紧密的结合。 2.CTL的极化 CTL与靶细胞结合后，胞浆中的细胞毒颗粒等向靶细胞接触部位聚集。3、致死性攻击3、致死性攻击CTL杀伤靶细胞的两条途径 1.穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，导致靶细胞溶解。 颗粒酶进入靶细胞内，介导靶细胞凋亡。 2.Fas/FasL途径 CTL表达FasL和分泌TNF，与靶细胞表面的Fas及TNF受体结合，启动靶细胞内半胱天冬蛋白酶(Caspase)的信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。CTL杀伤靶细胞的过程CTL杀伤靶细胞的过程null靶细胞裂解颗粒CTLCD8MHC I-肽CTL细胞器重排CTL颗粒外吐膜损伤偶合物形成CTL再循环CTL杀伤靶细胞的机制TCRCTL对靶细胞的杀伤作用CTL对靶细胞的杀伤作用穿孔素的作用穿孔素的作用颗粒酶及FasL的作用颗粒酶及FasL的作用nullFas-FasL途径诱导靶细胞凋亡的机制凋亡信号FasFasLCTL靶细胞FADD原caspase-8活化 caspase-8CTL对靶细胞的杀伤作用CTL对靶细胞的杀伤作用CTL对肿瘤细胞的杀伤作用CTL对肿瘤细胞的杀伤作用CTL诱导靶细胞凋亡CTL诱导靶细胞凋亡三种效应细胞的作用三种效应细胞的作用nullCTL清除肝细胞感染病毒的3种机制分泌 IFN- 活化库普弗细胞分泌上调TNF- 分泌抑制HBV治疗细胞因子介导的途径抑制HBV表达和复制细胞破坏病毒失活穿孔素CTL病毒肝细胞三、记忆性T细胞三、记忆性T细胞记忆性T细胞（Tm）：对特异性抗原具有免疫记忆能力，寿命较长，其表面标志为CD45RA-、CD45RO+。 T细胞受抗原刺激、活化、扩增后，在分化过程中部分T细胞分化为Tm。 Tm再次遇到相同抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。四、T细胞活化后诱导的细胞凋亡四、T细胞活化后诱导的细胞凋亡免疫应答后，效应T细胞通过凋亡机制被清除，从而控制免疫应答的强度。 活化细胞凋亡的两条途径 Fas/FasL途径 细胞色素C途径T细胞活化后细胞凋亡的两条途径T细胞活化后细胞凋亡的两条途径DD: Death domain; FADD: Fas-Associated Death Domain FasL-Fas诱导的细胞凋亡FasL-Fas诱导的细胞凋亡T细胞免疫应答的生物学意义T细胞免疫应答的生物学意义Th1细胞的主要作用 抗胞内菌感染 免疫损伤：DTH，移植排斥反应，自身免疫病。 Th2细胞的主要作用 辅助B细胞产生抗体 CTL的主要作用 抗病毒感染 抗肿瘤细胞免疫应答的全过程细胞免疫应答的全过程复习思考复习思考题1.名词解释：免疫突触，穿孔素 2.T细胞免疫应答过程可分为 、 和 三个阶段；T细胞活化的第一信号是 特异性识别和结合APC表面的 ，第二信号是T细胞表面的 与APC表面的 结合。 3.试述CTL的效应作用null谢 谢！