LC-MS测定甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质的含量

蕴悦 原酝杂测定甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质的含量 刘俊华袁钟雅妮袁熊渊袁赫涡涛 渊珠海联邦制药股份有限公司中山分公司袁中山 缘圆愿源远苑冤 摘要摇 目的院建立 蕴悦 原 酝杂法测定甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质的含量遥 院采用 陨灶藻则贼泽蚤造 韵阅杂 原 猿 悦员愿色谱柱渊圆缘园 皂皂 伊 源郾 远 皂皂袁缘 滋皂冤曰流动相 粤为 员园 皂皂燥造窑蕴 原员甲酸铵溶液渊用甲酸调 责匀至 猿郾 圆冤袁流动相 月为甲醇袁梯度洗脱渊园 耀 员园 皂蚤灶袁源缘豫 月曰 员园 耀 员苑 皂蚤灶袁源缘豫寅愿园豫月曰员苑 耀 圆圆 皂蚤灶袁愿园豫 月曰圆圆 耀 圆猿 皂蚤灶袁愿园豫寅源缘豫 月曰圆猿 耀 猿猿 皂蚤灶袁源缘豫 月冤曰流速为 员郾 园 皂蕴窑皂蚤灶 原员 曰柱温为 猿缘 益曰采用正离子模式采集数据遥 结果院杂质 缘园苑 原 园园 进样是在 园郾 园员愿 耀 园郾 苑猿源 灶早范围内袁与峰面积呈良好线性关系袁线性方 程为 再 越 愿郾 怨园怨 伊 员园源载 原 源缘猿郾 圆袁 则 越 园郾 怨怨怨怨曰检测限 园郾 园园苑 灶早曰定量限为 园郾 园员愿 灶早曰平均回收率为 怨园郾 怨豫 袁砸杂阅 为 猿郾 远豫 渊灶 越 怨冤遥 结论院本方法简便准确袁可用于甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质的检测遥 关键词院液相质谱联用曰甲磺酸伊马替尼曰基因毒性杂质曰杂质 缘园苑 原 园园曰测定 中图分类号院砸怨员苑 文献标识码院粤 文章编号院园圆缘源 原 员苑怨猿渊圆园员猿冤园缘 原 员员远愿 原 园猿 摇 摇 摇 第一作者摇 栽藻造院 员猿苑怨愿怨怨圆缘苑苑曰 耘 原 皂葬蚤造院 造躁澡怎葬员圆猿岳 员圆远郾 糟燥皂 蕴悦 原酝杂 凿藻贼藻则皂蚤灶葬贼蚤燥灶 燥枣 早藻灶燥贼燥曾蚤糟 蚤皂责怎则蚤贼蚤藻泽 蚤灶 蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 皂藻泽赠造葬贼藻 蕴陨哉 允怎灶 原 澡怎葬袁在匀韵晕郧 再葬 原 灶蚤袁载陨韵晕郧 再怎葬灶袁匀耘 郧怎燥 原 贼葬燥 渊在澡怎澡葬蚤 哉灶蚤贼藻凿 蕴葬遭燥则葬贼燥则蚤藻泽 悦燥援 袁蕴贼凿援 袁在澡燥灶早泽澡葬灶 缘圆愿源远苑袁悦澡蚤灶葬冤 粤遭泽贼则葬糟贼摇 韵遭躁藻糟贼蚤增藻院栽燥 藻泽贼葬遭造蚤泽澡 葬灶 蕴悦 原 酝杂 葬灶葬造赠贼蚤糟葬造 皂藻贼澡燥凿 枣燥则 贼澡藻 凿藻贼藻则皂蚤灶葬贼蚤燥灶 燥枣 早藻灶燥贼燥曾蚤糟 蚤皂责怎则蚤贼蚤藻泽 蚤灶 蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 皂藻泽赠造葬贼藻援 酝藻贼澡燥凿院栽澡藻 皂藻贼澡燥凿 憎葬泽 葬糟澡蚤藻增藻凿 燥灶 葬灶 陨灶藻则贼蚤泽造 韵阅杂 原猿 悦员愿糟燥造怎皂灶渊圆缘园 皂皂 伊源郾 远 皂皂袁缘 滋皂冤 怎贼蚤造蚤扎蚤灶早 葬 皂燥遭蚤造藻 责澡葬泽藻 燥枣 员园 皂皂燥造窑蕴 原员 葬皂皂燥灶蚤怎皂 枣燥则皂葬贼藻渊责匀 葬凿躁怎泽贼藻凿 贼燥 猿郾 圆 憎蚤贼澡 枣燥则皂蚤糟 葬糟蚤凿冤渊粤冤 原 皂藻贼澡葬灶燥造 渊月冤憎蚤贼澡 早则葬凿蚤藻灶贼 藻造怎贼蚤燥灶渊园 原 员园 皂蚤灶袁源缘豫 月曰员园 原 员苑 皂蚤灶袁源缘豫 寅愿园豫 月曰员苑 原 圆圆 皂蚤灶袁愿园豫 月曰圆圆 原 圆猿 皂蚤灶袁 愿园豫寅源缘豫月曰圆猿 原 猿猿 皂蚤灶袁源缘豫 月冤 葬贼 贼澡藻 枣造燥憎 则葬贼藻 燥枣 员郾 园 皂蕴窑皂蚤灶 原员 援 栽澡藻 贼藻皂责藻则葬贼怎则藻 燥枣 糟燥造怎皂灶 憎葬泽 泽藻贼 葬贼 猿缘 益曰栽澡藻 凿葬贼葬 憎葬泽 葬糟择怎蚤则藻凿 蚤灶 责燥泽蚤贼蚤增藻 蚤燥灶 皂燥凿藻援 砸藻泽怎造贼泽院杂贼葬灶凿葬则凿 糟怎则增藻 憎葬泽 造蚤灶藻葬则 蚤灶 贼澡藻 则葬灶早藻 燥枣 园郾 园员愿 原 园郾 苑猿源 灶早渊 则 越 园郾 怨怨怨怨冤曰栽澡藻 增葬造怎藻泽 燥枣 造蚤皂蚤贼 燥枣 择怎葬灶贼蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶 葬灶凿 造蚤皂蚤贼 燥枣 凿藻贼藻糟贼蚤燥灶 憎藻则藻 园郾 园园苑 灶早 葬灶凿 园郾 园员愿 灶早袁 则藻泽责藻糟贼蚤增藻造赠援 栽澡藻 则藻糟燥增藻则赠渊灶 越怨冤燥枣 蚤皂责怎则蚤贼赠 缘园苑 原 园园 憎葬泽 怨园郾 怨豫 葬灶凿 砸杂阅 憎葬泽 猿郾 远豫 援 悦燥灶糟造怎泽蚤燥灶院栽澡藻 皂藻贼澡燥凿 蚤泽 糟燥灶增藻灶蚤藻灶贼 葬灶凿 泽藻灶泽蚤贼蚤增藻 枣燥则 贼澡藻 凿藻贼藻则皂蚤灶葬贼蚤燥灶 燥枣 早藻灶燥贼燥曾蚤糟 蚤皂责怎则蚤贼蚤藻泽 蚤灶 蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 皂藻泽赠造葬贼藻援 运藻赠 憎燥则凿泽院蕴悦 原 酝杂曰蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 皂藻泽赠造葬贼藻曰早藻灶燥贼燥曾蚤糟 蚤皂责怎则蚤贼蚤藻泽曰蚤皂责怎则蚤贼赠 缘园苑 原 园园曰凿藻贼藻则皂蚤灶葬贼蚤燥灶 甲磺酸伊马替尼由瑞士诺华公司渊晕燥增葬则贼蚤泽冤发 明研制的新型抗癌药物袁是一种选择性酪氨酸激酶 抑制剂袁属苯胺喹唑啉类化合物咱员暂 遥 该药物通过抑 制酪氨酸激酶来有效治疗胃肠基质肿瘤和血癌袁即 慢性骨髓性白血病袁是世界上第一个分子靶向治疗 药物袁开创了肿瘤分子靶向治疗的时代咱圆 原 远暂 遥 目前 甲磺酸伊马替尼已经成为国际上一线治疗慢性期成 人 孕澡 垣 悦酝蕴 的首选治疗方法遥 该药品的毒副作用 相对较低袁而且它的副反应都可通过减量或暂停用 药或以适当药物干预得到有效控制遥 甲磺酸伊马替尼在酸 辕碱条件下易发生降解袁降 解产物如图 员 所示咱苑暂 遥 其中杂质 缘园苑 原 园园 具有基因 毒性咱愿暂 袁因此建立本方法对甲磺酸伊马替尼中杂质 缘园苑 原 园园 的含量进行控制遥 员摇 仪器与试药 郧远员圆园月 型高效液相色谱 原质谱联用仪渊美国 安捷伦公司冤曰酝藻贼贼造藻则 酝泽猿园源泽 型电子天平渊瑞士梅 特勒托利多公司冤遥 甲磺酸伊马替尼渊批号院源员愿员圆园员园园员尧源员愿员圆园员园园圆尧 源员愿员圆园员园园猿冤袁由珠海联邦制药股份有限公司研制曰甲 磺酸伊马替尼胶囊 渊批号院 杂园员缘远月冤袁由 晕燥增葬则贼蚤泽 孕澡葬则皂葬 杂糟澡憎藻蚤扎 粤郧生产曰杂质 缘园苑 原 园园 对照品由珠 要愿远员员要 药物杂志 悦澡蚤灶 允 孕澡葬则皂 粤灶葬造 圆园员猿袁猿猿渊苑冤 图 员摇 甲磺酸伊马替尼酸性条件降解过程 云蚤早 员摇 阅藻早则葬凿葬贼蚤燥灶 责则燥糟藻泽泽 燥枣 蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 皂藻泽赠造葬贼藻 蚤灶 葬糟蚤凿蚤糟 糟燥灶凿蚤贼蚤燥灶 缘园苑 原 园园郾 源 原甲基 原 晕猿 原 咱源 原 渊猿 原吡啶基冤 原 圆 原嘧啶基暂 原 员袁猿 原苯二胺渊源 原 皂 原 藻贼澡赠造 原 晕猿 原 咱源 原 渊猿 原 责赠则蚤凿蚤灶赠造冤 原 圆 原 责赠则蚤皂蚤凿蚤灶赠造暂 原 员袁猿 原 遭藻灶扎藻灶藻凿蚤葬皂蚤灶藻冤 缘源园 原 园园郾 源 原 咱渊源 原甲基 原 员 原哌嗪基冤甲基暂苯甲酸渊源 原 渊渊源 原 皂藻贼澡赠造 原 员 原 责蚤责藻则葬扎蚤灶赠造冤皂藻贼澡赠造冤遭藻灶扎燥蚤糟 葬糟蚤凿冤 海联邦制药股份有限公司研究所合成袁色谱纯度为 怨怨郾 圆豫 曰甲醇为色谱纯袁水为本公司自制超纯水袁其 他试剂均为分析纯遥 圆摇 方法与结果 圆郾 员摇 色谱条件摇 色谱柱院陨灶藻则贼泽蚤造 韵阅杂 原 猿 悦员愿色谱柱 渊圆缘园 皂皂 伊源郾 远 皂皂袁缘 滋皂冤曰流动相 粤为 园郾 园员 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孕澡葬则皂 月蚤燥皂藻凿 粤灶葬造袁 猿猿渊圆园园猿冤院 愿苑怨 缘摇 运憎燥灶 匀袁蕴蚤燥灶遭藻则早藻则 砸粤袁蕴载 再怎援 陨皂责葬糟贼 燥枣 孕 原 早造赠糟燥责则燥贼藻蚤灶 原 皂藻凿蚤葬鄄 贼藻凿 蚤灶贼藻泽贼蚤灶葬造 耘枣枣造怎曾 运蚤灶藻贼蚤糟泽 燥灶 燥则葬造 遭蚤燥葬增葬蚤造葬遭蚤造蚤贼赠 燥枣 孕 原 早造赠糟燥责则燥鄄 贼藻蚤灶 泽怎遭泽贼则葬贼藻泽援 酝燥造藻糟怎造 孕澡葬则皂袁 圆园园源袁远渊员冤院源缘缘 远摇 悦澡燥憎凿澡怎则赠 酝酝袁运蚤皂 阅匀袁粤澡灶 允运援 粤 责澡赠泽蚤燥造燥早蚤糟葬造造赠 遭葬泽藻凿 责澡葬则皂葬鄄 糟燥噪蚤灶藻贼蚤糟 皂燥凿藻造 枣燥则 葬遭泽燥则责贼蚤燥灶 葬灶凿 凿蚤泽贼则蚤遭怎贼蚤燥灶 燥枣 蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 蚤灶 澡怎皂葬灶 遭燥凿赠援 月怎造造 运燥则藻葬灶 悦澡藻皂 杂燥糟袁圆园员员袁猿圆渊员员冤院猿怨远苑 苑摇 杂扎糟扎藻责藻噪 宰允袁运燥泽皂葬糟蚤灶泽噪葬 月袁月蚤藻造藻躁藻憎泽噪葬 粤袁藻贼 葬造援 陨凿藻灶贼蚤枣蚤糟葬贼蚤燥灶 燥枣 蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 皂藻泽赠造葬贼藻 凿藻早则葬凿葬贼蚤燥灶 责则燥凿怎糟贼泽 燥遭贼葬蚤灶藻凿 怎灶凿藻则 泽贼则藻泽泽 糟燥灶凿蚤鄄 贼蚤燥灶泽援 允 孕澡葬则皂 月蚤燥皂藻凿 粤灶葬造袁 圆园园苑袁源猿院员远愿圆 愿摇 澡贼贼责院 辕 辕 憎憎憎援 蚤灶枣燥援 责皂凿葬援 早燥援 躁责 辕 泽澡蚤灶赠葬噪怎 辕 孕圆园园员园园园猿愿 辕 蚤灶凿藻曾援 澡贼皂蕴 日本独立行政法人药品医疗器械综合机构 原处方药品审批信 息 甲磺酸伊马替尼胶囊新药申报资料二 郾 圆园员圆 怨摇 郧怎蚤凿藻造蚤灶藻 燥灶 贼澡藻 造蚤皂蚤贼泽 燥枣 早藻灶燥贼燥曾蚤糟 蚤皂责怎则蚤贼蚤藻泽援 耘怎则燥责藻葬灶 酝藻凿蚤糟蚤灶藻泽 粤早藻灶糟赠郾 圆园园远 员园摇 悦澡孕渊中国药典冤郾 圆园员园援 灾燥造 域渊二部冤院粤责责藻灶凿蚤曾渊附录冤载陨载 粤 员员摇 晕葬贼蚤燥灶葬造 阅则怎早 杂贼葬灶凿葬则凿泽渊国家药品冤 援 允载圆园园源园园愿苑 员圆摇 晕葬贼蚤燥灶葬造 阅则怎早 杂贼葬灶凿葬则凿泽渊国家药品标准冤 援 允载圆园园怨园圆苑源 渊本文于 圆园员猿 年 员 月 员猿 日收到冤 要园苑员员要 药物分析杂志 悦澡蚤灶 允 孕澡葬则皂 粤灶葬造 圆园员猿袁猿猿渊苑冤