胃肠间质瘤分子靶向治疗
书书书
·专家论坛·
胃肠道间质瘤的分子靶向治疗
李健
【摘要】 分子靶向药物的出现,改变了胃肠道间质瘤
(GIST)的治疗模式。伊马替尼400mg/d被推荐为转移性
GIST的标准一线治疗方案。伊马替尼标准剂量治疗失败
后,增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗可进一步延长患
者生存时间,同时新的分子靶向药物显示出了治疗 GIST的
潜在活性。GIST完整切除术后,伊马替尼辅助治疗可改善
中高度复发风险患者的无复发生存率。伊马替尼术前治疗
可提高手术切除率,但是否使患者生存获益尚未得到最终证
实。ckit和(或...
书书书
·专家论坛·
胃肠道间质瘤的分子靶向治疗
李健
【摘要】 分子靶向药物的出现,改变了胃肠道间质瘤
(GIST)的治疗模式。伊马替尼400mg/d被推荐为转移性
GIST的
一线治疗
。伊马替尼标准剂量治疗失败
后,增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗可进一步延长患
者生存时间,同时新的分子靶向药物显示出了治疗 GIST的
潜在活性。GIST完整切除术后,伊马替尼辅助治疗可改善
中高度复发风险患者的无复发生存率。伊马替尼术前治疗
可提高手术切除率,但是否使患者生存获益尚未得到最终证
实。ckit和(或)血小板源性生长因子受体 α(PDGFRα)基
因突变可以预测伊马替尼与舒尼替尼的疗效,同时亦有助于
辅助治疗获益人群的筛选。
【关键词】 胃肠道间质肿瘤; 分子靶向治疗; 基因
突变
Moleculartargetedtherapyforthetreatmentofgastrointes
tinalstromaltumor LIJian.DepartmentofGastrointestinal
Carcinoma,CancerHospital,ResearchInstituteofTreatmentand
PreventionofTumor,PekingUniversity,Beijing100142,China
Correspondingauthor:LIJian,Email:oncogene@163.com
【Abstract】 Moleculartargetedagentschangedthethera
peuticpatternongastrointestinalstromaltumor(GIST).Imatinib
of400mg/disrecommendedtobethefirstlinetherapyfor
metastaticGIST.Escalationofimatinibdoseorsunitinibcould
improvetheoverallsurvivalofpatientswhenthetreatmentwith
standarddoseofimatinibfailed.Inaddition,newtargeted
agentsshowedpotentialantitumorefficacy.Imatinibadjuvant
therapycouldimprovetherecurrencefreesurvivalofGIST
patientswithmedianorhighriskaftercompletetumorresection.
Preoperativetreatmentwithimatinibraisestumorresectionrate,
butwhetheritcouldprovidesurvivalbenefithasnotbeen
proved.Ckit/PDGFRαgenemutationcanpredicttheefficacy
ofimatinibandsunitinib,anditishelpfultoscreenoutthe
GISTpatientstoreceiveimatinibadjuvanttherapy.
【Keywords】 Gastrointestinalstomaltumor; Molecular
targetedtherapy; Genemutation
胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumors,
GIST)是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤,由突变的
ckit或血小板源性生长因子受体 α(plateletderived
DOI:10.3760/cma.j.issn.16739752.2013.04.004
基金项目:北京市自然科学基金(7122031)
作者单位:100142北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究
所、消化肿瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室
通信作者:李健,Email:oncogene@163.com
growthfactorreceptorα,PDGFRα)基因驱动,免疫组
织化学染色结果表现为 CD117和(或)DOG1阳
性,可以发生在整个胃肠道以及网膜和肠系膜上,占
胃肠道肿瘤2%左右[1]。手术完整切除仍然是根治
GIST的惟一
,40%~80%的GIST患者根治性切
除术后出现腹腔内复发转移(局部复发、腹膜播种、
肝转移)[2]。对于这类患者传统的放、化疗效果不
佳,伊马替尼与舒尼替尼等分子靶向药物的出现,明
显改善了转移性GIST的客观疗效,延长了患者总体
生存时间[3]。手术与分子靶向药物的综合治疗,从
整体上改变了GIST的治疗模式。
1 伊马替尼与舒尼替尼的作用机理
伊马替尼通用名为甲磺酸伊马替尼,分子式为
C29H31N7OCH4SO3,分子量为589.7,属于 2苯氨
基嘧啶的衍生物。伊马替尼是一个选择性的酪氨酸
激酶小分子抑制剂,其作用靶点主要包括cAbl、Bcr
Abl、PDGFR以及ckit。
舒尼替尼通用名为苹果酸舒尼替尼,分子式为
C22H27FN4O2。游离碱分子量为 398.48。临床试
验所用的 L苹果酸盐分子量为532.57。舒尼替尼
是一种口服的小分子抗癌物质,抑制与肿瘤增殖、血
管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶。舒尼替
尼作用靶点包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血
小板衍生生长因子受体、ckit、粒细胞集落刺激因
子1受体,Fms样酪氨酸激酶3和RET。
2 无法手术切除的转移性GIST的药物治疗
2.1 伊马替尼一线治疗
2001年Joensuu等[4]首次报道了全球首例伊马
替尼治疗转移性GIST获得成功的消息,开启了分子
靶向药物治疗GIST的时代。一项开放性多中心Ⅱ
期临床研究(B2222试验)比较伊马替尼400mg/d
与600mg/d治疗转移复发 GIST患者的疗效显示:
不同剂量伊马替尼的疗效无明显差别,由此确定了
伊马替尼400mg/d的标准治疗剂量,并且伊马替尼
治疗的疾病控制率达83.7%,中位总体生存时间达
到57个月[5];长期随访结果表明:患者9年总体生
·352·中华消化外科杂志2013年4月第12卷第4期 ChinJDigSurg,April2013,Vol.12,No.4
存率为35%[6]。
法国肉瘤治疗组的一项随机对照Ⅲ期临床研究
BFR14结果表明:转移性 GIST患者接受伊马替尼
治疗后随机分为持续用药组与中断治疗组,其中
中断治疗组的中位无进展生存时间明显降低(P<
0.05)[7]。这提示伊马替尼治疗复发、转移或不可
切除的GIST患者,应持续用药直至疾病进展或因毒
性反应患者不能耐受为止,提前停药会导致肿瘤快
速进展。目前,美国国立综合癌症网络(NCCN)和
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)制订的指南以及《中国
胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)》均推荐
伊马替尼400mg/d作为复发或转移性GIST一线标
准治疗方案[8-10]。
2.2 伊马替尼400mg/d耐药后的治疗
GIST对伊马替尼原发耐药的定义为伊马替尼
治疗6个月内出现肿瘤进展;继发耐药目前定义为
伊马替尼初始治疗有效或稳定的GIST患者,后期再
次发生肿瘤进展。
2.2.1 伊马替尼增加剂量治疗:两项Ⅲ期多中心临
床试验评估伊马替尼400mg/d治疗转移性GIST失
败后再次增加剂量至800mg/d的疗效。其结果显
示:增加药物剂量后,依旧有1/3的患者再次获得肿
瘤控制,中位无进展生存时间分别为5个月与81d。
这提示伊马替尼标准剂量治疗失败后继续增加剂
量仍可使部分患者获益[11-12]。我们继往的研究结
果表明:中国GIST患者在伊马替尼400mg/d治疗
失败后,增加剂量至600mg/d后获得与上述两项
研究类似的结果,但中国患者对伊马替尼800mg/d
耐受性差[13]。因此,NCCN和 ESMO制订的指南推
荐伊马替尼 400mg/d治疗失败后可增加剂量至
800mg/d[9-10];而《中国胃肠间质瘤诊断治疗专家
共识(2011年版)》推荐伊马替尼400mg/d治疗失
败后应优先增加剂量至600mg/d[10]。
2.2.2 舒尼替尼二线治疗:舒尼替尼作为多靶点的
分子靶向药物,可通过抗ckit/PDGFRα酪氨酸激酶
通路作用与抗肿瘤血管生成作用两条途径治疗
GIST,同时体外研究结果显示其对伊马替尼耐药的部
分亚型具有抗瘤作用[14]。2006年,Demetri等[15]报
道了舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的晚期GIST的
国际多中心随机对照研究中期结果,舒尼替尼治疗
组对比安慰剂组显著改善了中位肿瘤进展时间(治
疗组和安慰剂组中位肿瘤进展时间分别为27.3周
和6.4周);2008年,Demetri等[16]报道了后期的生
存数据,舒尼替尼治疗组患者总体生存时间优于安
慰剂组(治疗组和安慰剂组中位肿瘤进展时间分别
为73.9周和35.7周)。这提示舒尼替尼可以作为
转移性GIST的二线治疗方案。我们前期的研究结果
显示:中国GIST患者接受舒尼替尼37.5mg/d持续
给药较50mg/d(4/2方案)具有更好的耐受性[17]。
2.2.3 具有潜在治疗 GIST作用的药物:(1)索拉
非尼与瑞格非尼。体外研究结果显示:索拉非尼在
伊马替尼耐药的ckit基因外显子13、14突变 GIST
细胞系及舒尼替尼耐药的部分 ckit基因外显子17
突变 GIST细胞系中表现出抗肿瘤活性[14];同时在
索拉非尼三线、四线治疗耐药 GIST的小样本研究
中,均获得了约70%的肿瘤控制率与4~5个月的
中位无进展生存时间,显现其治疗耐药 GIST的作
用[18-19]。但目前尚缺乏大样本多中心的随机对照
研究结果进行支持。瑞格非尼是索拉非尼的姊妹产
品,具有相似的作用靶点。瑞格非尼在治疗伊马替
尼与舒尼替尼失败的转移性 GISTⅡ期临床试验
(GRID研究)中,肿瘤控制率达到54.9%。这显示
了良好的抗肿瘤活性,全球多中心的Ⅲ期临床研究
正在进行中[20]。(2)达沙替尼。达沙替尼是作用于
ckit、PDGFRα、Abl、Src的小分子酪氨酸激酶抑制
剂。2011年,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中
Trent等[21]报道达沙替尼在治疗伊马替尼与舒尼替
尼耐药GIST的Ⅱ期研究结果,GIST缓解率为32%,
特别是治疗野生型 GIST的中位无进展生存时间为
8.4个月,显示其对野生型耐药 GIST的良好疗效。
(3)马沙替尼。马沙替尼在一线治疗转移性 GIST
的Ⅱ期临床研究中,肿瘤控制率达到了97%,超过
了既往伊马替尼一线治疗的疗效,与伊马替尼的随
机对照Ⅲ期临床试验正在进行[22]。(4)多维替尼。
2012年ESMO年会中,Kang等[23]报道多维替尼治
疗伊马替尼与舒尼替尼耐药 GIST,10.6%的患者获
得了6个月以上的中位无进展生存时间。(5)其
他。Pazopanib、Everolimus、Vatalanib、PI3K抑制剂、
BRAF抑制剂等药物均在进行相关临床试验。
3 可切除的GIST术后辅助治疗
2007年,美国外科协会首次报道了伊马替尼辅
助治疗GIST的随机对照临床试验结果[24]。直径 >
3cm的 GIST在肿瘤完整切除术后给予伊马替尼
400mg/d对比安慰剂辅助治疗12个月,显示伊马
替尼辅助治疗组1年无复发生存率达到97%,高于
安慰剂组的83%,明显改善患者预后(P<0.05)。
这确定了伊马替尼辅助治疗GIST的地位,但复发曲
·452· 中华消化外科杂志2013年4月第12卷第4期 ChinJDigSurg,April2013,Vol.12,No.4
线显示终止辅助治疗1年后GIST复发率再次升高。
Joensuu等[25]报道了来自德国与斯堪的纳维亚半岛
国家的SSGXVIII/AIO研究结果。该研究进一步比
较了伊马替尼辅助治疗3年和治疗1年的疗效,延
长辅助治疗不仅进一步改善无复发生存率(治疗
3年和治疗1年患者的无复发生存率分别为86.6%
和60.1%),而且改善了患者的5年总体生存率(治
疗3年和治疗1年患者的5年总体生存率分别为
92.0%和81.7%)。目前对高度复发风险的 GIST,
在完整切除术后推荐伊马替尼辅助治疗 3年。与
ASOCOGZ9001研究结果类似,终止辅助治疗3年
后复发率同样出现再次升高的趋势,但目前尚无辅
助治疗时限的最终推荐意见,一项伊马替尼辅助治
疗5年的单组研究(PERSIST)正在进行中。
4 无法行R0切除的GIST术前治疗
一般认为,术前评估无法达到 R0切除的患者,
或虽可完整切除肿瘤但手术风险较大,或需联合脏
器切除的患者,推荐接受伊马替尼术前治疗,但由于
缺乏前瞻性随机对照研究,术前治疗能否带来生存
获益尚未得出最终结论。
RTOG0132/ACRIN6665试验是首项关于 GIST
术前治疗的前瞻性研究。其研究结果表明:中高度
复发风险的GIST患者术前接受伊马替尼600mg/d
治疗8~12周后进行手术切除,之后再接受2年辅
助治疗,结果显示 R0切除率可达77%,2年无进展
生存率为83%,5年总体生存率为77%,显示出伊
马替尼术前治疗良好的耐受性及改善总体生存时间
的前景[26]。NCT00112632研究(Apollon)是另一项
值得期待的前瞻性Ⅱ期试验,其入组标准为潜在可
切除的中高危GIST患者,前期的研究结果显示:经
平均9.4个月术前治疗后,患者R0切除率达到83%。
目前该试验已结束入组,试验结果待发布。
5 GIST的疗效预测
5.1 转移性GIST的疗效预测
B2222研究中,ckit基因外显子11突变的转移
性GIST接受伊马替尼一线治疗疗效最佳,其次为
外显子9突变,而野生型 GIST疗效最差[5];后期的
US0033与 EORTC62005研究结果同样显示:ckit
基因外显子11突变疗效最佳,外显子9突变与野生
型疗效相近,同时外显子9突变患者接受伊马替尼
800mg/d治疗疗效明显优于 400mg/d[11-12]。而
PDGFRαD842V突变可能对伊马替尼、舒尼替尼治
疗原发耐药[27]。PDGFRα/β抑制剂 Crenolanib能
否有效治疗 PDGFRαD842V突变需要等待进行中
的临床试验结果。目前尚缺乏足够的伊马替尼增加
剂量治疗与基因突变的相关性的循证医学证据。
Heinrich根据舒尼替尼I期、II期临床研究进行
回顾性
发现:舒尼替尼二线治疗原发 ckit基因
外显子9突变及 ckit和(或)PDGFRα野生型 GIST
患者的中位无进展生存时间与总体生存率均明显优
于外显子11突变患者,在对继发突变研究中发现,
继发ckit基因外显子 13、14突变患者接受舒尼替
尼治疗疗效优于继发外显子17、18突变者[17]。
多项体外研究结果显示:达沙替尼、尼洛替尼、
索拉非尼、PKC412、马沙替尼等药物对不同基因突
变的GIST细胞系的作用效果存在差异,但目前尚未
根据基因突变类型不同指导伊马替尼与舒尼替尼耐
药后的分子靶向药物治疗[28-33]。
5.2 伊马替尼辅助治疗的疗效预测
ASOCOGZ9001亚组分析结果提示:不同基因
突变类型患者,辅助治疗的获益存在差异,ckit基
因外显子11突变与PDGFRα非D842V突变患者辅
助治疗获益明确[34];但目前尚缺乏充分证据显示
ckit基因外显子9突变的 GIST患者能否从辅助治
疗中获益;而 PDGFRαD842V突变与野生型 GIST
患者经辅助治疗后未能获益。SSGXVIII/AIO研究
结果也证实这一结论[25]。同时,少见的突变类型如
ckit基因外显子13、17突变是否获益由于样本例
数过少而无法证实。伊马替尼800mg/d辅助治疗
ckit基因外显子9突变与舒尼替尼辅助治疗野生
型GIST是否可改善无复发生存率需要随机对照临床
试验去证实,目前尚无证据推荐给予该类治疗措施。
6 结语
分子靶向药物治疗转移性 GIST已获得明确的
疗效并能改善患者的预后。依据基因突变类型及其
他分子标志物给予个体化治疗是今后的发展方向,
针对GIST原发与继发耐药的研究将为耐药后续治
疗提供进一步的依据。
参考文献
[1] 徐文通,吴欣.胃肠道间质瘤的诊断和治疗进展.中华消化外
科杂志,2012,11(3):302304.
[2] DeMatteoRP,LewisJJ,LeungD,etal.Twohundredgastrointes
tinalstromaltumors:recurrencepatternandprognosticfactorsfor
survival.AnnSurg,2000,231(1):5158.
[3] EdmonsonJH,MarksRS,BucknerJC,etal.Contrastofresponse
todacarbazine,mitomycin,doxorubicin,andcisplatin(DMAP)
plusGMCSFbetweenpatientswithadvancedmalignantgastroin
·552·中华消化外科杂志2013年4月第12卷第4期 ChinJDigSurg,April2013,Vol.12,No.4
testinalstromaltumorsandpatientswithotheradvancedleiomyo
sarcomas.CancerInvest,2002,20(56):605612.
[4] JoensuuH,RobertsPJ,SarlomoRikalaM,etal.Effectofthe
tyrosinekinaseinhibitorSTI571inapatientwithametastaticgas
trointestinalstromaltumor.NEnglJMed,2001,344(14):1052
1056.
[5] DemetriGD,vonMehrenM,BlankeCD,etal.Efficacyandsafe
tyofimatinibmesylateinadvancedgastrointestinalstromaltumors.
NEnglJMed,2002,347(7):472480.
[6] vonMehrenM,HeinrichMC,JoensuuH,etal.Followupresults
after9years(yrs)oftheongoing,phaseⅡ B2222trialofima
tinibmesylate(IM)inpatients(pts)withmetastaticorunresect
ableKIT+gastrointestinalstromaltumors(GIST).JClinOncol,
2011,29(suppl):abstr10016.
[7] CassierPA,BlesiusAA,PerolD,etal.Neoadjuvantimatinibin
patientswithlocallyadvancedGISTintheprospectiveBFR14tri
al.JClinOncol,2009,27(suppl):abstr10551.
[8] vonMehrenM,BenjaminRS,BuiMM,etal.Softtissuesarco
ma,version2.2012:featuredupdatestotheNCCNguidelines.J
NatlComprCancNetw,2012,10(8):951960.
[9] CasaliPG,JostL,ReichardtP,etal.Gastrointestinalstromal
tumours:ESMOClinicalRecommendationsfordiagnosis,treat
mentandfollowup.AnnOncol,2009,20Suppl4:6467.
[10]CSCO胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断治疗专家
共识(2011年版).临床肿瘤学杂志,2011,16(9):836844.
[11]BlankeCD,DemetriGD,vonMehrenM,etal.Longtermresults
fromarandomizedphaseIItrialofstandardversushigherdose
imatinibmesylateforpatientswithunresectableormetastaticgas
trointestinalstromaltumorsexpressingKIT.JofClinOncol,2008,
26(4):620625.
[12]ZalcbergJR,VerweijJ,CasaliPG,etal.Outcomeofpatients
withadvancedgastrointestinalstromaltumourscrossingovertoa
dailyimatinibdoseof800mgafterprogressionon400mg.EurJ
Cancer,2005,41(12):17511757.
[13]LiJ,GongJF,LiJ,etal.Efficacyofimatinibdoseescalationin
Chinesegastrointestinalstromaltumor.WorldJGastroenterol,
2012,18(7):698703.
[14]HeinrichMC,CardenR,GriffithD,etal.Invitroactivityofsor
afenibagainstimatinibandsunitinibresistantkinasemutationsas
sociatedwithdrugresistantGIstromaltumors.JClinOncol,
2009,27(15s):abstr10500.
[15]DemetriGD,vanOosteromAT,GarrettCR,etal.Efficacyand
safetyofsunitinibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromal
tumourafterfailureofimatinib:arandomisedcontrolledtrial.
Lancet,2006,368(9544):13291338.
[16]DemetriGD,HuangX,GarrettCR,etal.Novelstatisticalanaly
sisoflongtermsurvivaltoaccountforcrossoverinaphaseⅢ trial
ofsunitinib(SU)vs.placebo(PL)inadvancedGISTafterima
tinib(IM)failure.JClinOncol,2008,26suppl:abstr10524.
[17]LiJ,GaoJ,HongJ,etal.EfficacyandsafetyofsunitinibinChi
nesepatientswithimatinibresistantorintolerantgastrointestinal
stromaltumors.FutureOncology,2012,8(5):617624.
[18]GelderblomHJ,MontemurroM,SchütteJ,etal.Sorafenib
fourthlinetreatmentinimatinib,sunitinib,andnilotinibresist
antmetastaticGIST:Aretrospectiveanalysis.JClinOncol,2009,
27(15s):abstr10564.
[19] WiebeL,KaszaKE,MakiRG,etal.Activityofsorafenib
(SOR)inpatients(pts)withimatinib(IM)andsunitinib(SU)
resistant(RES)gastrointestinalstromaltumors(GIST):Aphase
Ⅱ trialoftheUniversityofChicagoPhaseⅡ Consortium.JClin
Oncol,2008,26suppl:abstr10502.
[20]GeorgeS,vonMehrenM,HeinrichMC,etal.Amulticenter
phaseⅡ studyofregorafenibinpatients(pts)withadvancedgas
trointestinalstromaltumor(GIST),aftertherapywithimatinib
(IM)andsunitinib(SU).JClinOncol,2011,29suppl:abstr
10007.
[21]TrentJC,WathenK,vonMehrenM,etal.AphaseⅡ studyof
dasatinibforpatientswithimatinibresistantgastrointestinalstromal
tumor(GIST).JClinOncol,2011,29suppl:abstr10006.
[22]LeCesneA,BlayJY,BuiBN,etal.PhaseⅡ studyoforalma
sitinibmesilateinimatinibnavepatientswithlocallyadvancedor
metastaticgastrointestinalstromaltumour(GIST).EurJCancer,
2010,46(8):13441351.
[23]KangYK,RyuMH,LeeJJ,etal.AphaseⅡ studyofdovitinib
inpatientswithmetastaticorunresectablegastrointestinalstromal
tumorsafterfailureoftwoormoretyrosinekinaseinhibitors.Ann
Oncol,2012,23(Suppl9):abstr1481PDA.
[24]DeMatteoR,OwzarK,MakiR,etal.Adjuvantimatinibmesylate
increasesrecurrencefreesurvival(RFS)inpatientswithcom
pletelyresectedlocalizedprimarygastrointestinalstromaltumor
(GIST):NorthAmericanIntergroupPhaseⅢ trialACOSOG
Z9001.2007ASCOAnnualMeeting.Abstract10079.
[25]JoensuuH,ErikssonM,SundbyHallK,etal.Onevsthreeyears
ofadjuvantimatinibforoperablegastrointestinalstromaltumor:a
randomizedtrial.JAMA,2012,307(12):12651272.
[26]WangD,ZhangQ,BlankeCD,etal.PhaseⅡ trialofneoadju
vant/adjuvantimatinibmesylateforadvancedprimaryandmeta
static/recurrentoperablegastrointestinalstromaltumors:longterm
followupresultsofRadiationTherapyOncologyGroup0132.Ann
SurgOncol,2012,19(4):10741080.
[27]CorlessCL,SchroederA,GriffithD,etal.PDGFRAmutationsin
gastrointestinalstromaltumors:frequency,spectrumandinvitro
sensitivitytoimatinib.JClinOncol,2005,23(23):53575364.
[28]HeinrichMC,MakiRG,CorlessCL,etal.Primaryandseconda
rykinasegenotypescorrelatewiththebiologicalandclinicalactivi
tyofsunitinibinimatinibresistantgastrointestinalstromaltumor.J
ClinOncol,2008,26(33):53525359.
[29]RobertsKG,OdellAF,ByrnesEM,etal.ResistancetocKIT
kinaseinhibitorsconferredbyV654Amutation.MolCancerTher,
2007,6(3):11591166.
[30]DebiecRychterM,CoolsJ,DumezH,etal.Mechanismsofre
sistancetoimatinibmesylateingastrointestinalstromaltumorsand
activityofthePKC412inhibitoragainstimatinibresistantmutants.
Gastroenterology,2005,128(2):270279.
[31]CaenepeelS,RenshawGeggL,BaherA,etal.Motesanibinhib
itsKitmutationsassociatedwithgastrointestinalstromaltumors.J
ExpClinCancerRes,2010,29:96.
[32]曹晖,汪明.胃肠道间质瘤的
化治疗.中华消化外科杂志,
2011,10(6):405408.
[33]DewaeleB,WasagB,CoolsJ,etal.Activityofdasatinib,adual
SRC/ABLkinaseinhibitor,andIPI504,aheatshockprotein90
inhibitor,againstgastrointestinalstromaltumorassociatedPDG
FRAD842Vmutation.ClinCancerRes,2008,14(18):5749
5758.
[34]CorlessCL,BallmanKV,AntonescuC,etal.Relationoftumor
pathologicandmolecularfeaturestooutcomeaftersurgicalresec
tionoflocalizedprimarygastrointestinalstromaltumor(GIST):
ResultsoftheintergroupphaseⅢ trialACOSOGZ9001.JClin
Oncol,2010,28(15s):abstr10006.
(收稿日期:20130108)
(本文编辑:张玉琳)
·652· 中华消化外科杂志2013年4月第12卷第4期 ChinJDigSurg,April2013,Vol.12,No.4
本文档为【胃肠间质瘤分子靶向治疗】,请使用软件OFFICE或WPS软件打开。作品中的文字与图均可以修改和编辑,
图片更改请在作品中右键图片并更换,文字修改请直接点击文字进行修改,也可以新增和删除文档中的内容。
[版权声明] 本站所有资料为用户分享产生,若发现您的权利被侵害,请联系客服邮件isharekefu@iask.cn,我们尽快处理。
本作品所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用。
网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽..)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。