慢性粒细胞白血病的治疗

分子矩阵分析可以揭示患者的基因达信息 , 用于确 定预后因素、确定与发病有关的基因、提供可能的分子治 疗靶以进行靶向治疗。 314 　造血干细胞移植 国际骨髓移植登记处有关的资料表明 40 岁以下的成人 急淋行异基因造血干细胞移植和化学治疗与自体造血干细 胞移植比较可获得较高的无病生存率 , 尤其是高危组患者。 急淋异基因造血干细胞移植尚可治愈 10 %～25 %的急淋 2 次复发患者。 (收稿日期 : 2004 - 01 - 21) 慢性粒细胞白血病的治疗 第一军医大学南方医院血液科 (510515) 　孟凡义 1 　引 　言 慢性粒细胞白血病 (慢粒) 是一恶性克隆增殖性疾病 , 临床前期可以长达 6 年 , 一旦进入临床期病程进展加快。 大量临床研究表明 , 在慢粒慢性期、慢粒加速期和慢粒急 变期的中位时间分别为 315～4 年 , 1 年和 3～6 个月。本 文就目前主要的治疗及其进展作介绍和评价。 2 　化学药物 慢粒自然病程的中位时间为 315 年 , 个别病人最长也 不过 5 年 , 应用单一脾区放射治疗的方法治疗并不能延长 生存期。中国医科院血液病研究所分析 1980～1993 年间 331 例慢粒 , 全部病例应用羟基脲、马利兰、异靛甲 (N2 methylisondigotin) 或联合化学治疗的方法治疗并随访 5 年 , 结果显示只能改善症状 , 提高生活质量 , 并不能控制病情 进展或明显延长病程。羟基脲的不良反应少于马利兰 , 在 第 5 年的生存率略高于马利兰、但在第 6 年则无区别 , 8 年的生存率只有 17 % , 与国外报告的结果一致。联合化学 治疗能使 Ph 染色体阳性细胞平均下降 4416 % , 但对延长 病程并未见优越 , 而且还有促进加速急变的可能。有报道 应用高三尖杉酯碱 4 mg/ d , 每月静脉注射 2 周治疗对干扰 素2α耐药的慢粒患者 , 完全缓解率为 67 % , 主要细胞遗传 学反应率高达 33 % , 明显高于其它化学治疗药物 , 小剂量 阿糖胞苷与干扰素2α联合应用有可能进一步提高疗效。 3 　干扰素 干扰素用于治疗慢粒已经十余年 , 临床应用最多的是 干扰素2α, 多数研究认为主要通过抑制克隆增殖 , 调节免 疫 , 重塑染色体而发挥治疗作用。常用剂量干扰素2α2 000 ～5 000 kU/ η , 由于剂量与疗效相关 , 目前多主张以低剂 量开始逐渐增量至最大耐受量。单药治疗的主要细胞遗传 学反应 16 %～30 % , 5 年生存率 54 %～68 % , 与小剂量阿 糖胞苷、高三尖杉酯碱联合应用 , 细胞遗传学反应高达 50 % , 明显高于单药的疗效 , 获得主要细胞遗传学反应患 者的 10 年生存率高达 80 % , 但有停药后复发的报告。因 此干扰素2α能否治愈慢粒仍未定论。干扰素2α对黄种人患 者的疗效似乎不如白种人患者高。目前认为干扰素2α适用 于低危、慢性早期的患者 , 而干扰素2α联合小剂量化学治 疗适用于中、高危和单一应用干扰素2α治疗 6 个月无遗传 学反应的患者。Ph 染色体下降 30 %～50 %至少需要 4～6 个月 , 完全转为阴性至少需要 12 个月 , 故应用干扰素2α的 疗程应在 1 年以上。意大利协作组研究认为当出现下列情 况之一者应该停止干扰素2α治疗 : ①干扰素2α治疗半年以 上未达到临床缓解 ; ②治疗 12 个月时 Ph 染色体阴性细胞 小于 35 % ; ③2 年后 Ph 染色体阴性细胞小于 65 %或未达 到细胞遗传学缓解 ; ④无细胞遗传学反应 ; ⑤定量 PCR 方 法检测微小残留病消失。干扰素2α不良反应有发热 , 流感 样症状 , 严重肌痛、关节酸痛等 , 大约 10 %的患者在干扰 素2α治疗 412～2014 个月期间产生抗干扰素抗体 , 应监测 并调整治疗。干扰素2α新剂型有助于改善疗效和减少耐药 , 长效干扰素 (聚己二醇干扰素) 6μg/ kg 皮下注射 , 每周 1 次 , 其疗效与普通干扰素2α相当 , 不良反应减少。 4 　造血干细胞移植 411 　自体造血干细胞移植 慢性期患者进行自体造血干细胞移植的 5 年生存率高 达 40 %以上 , 但在其它病程阶段则不然。应用慢性期采集 的干细胞在急变期进行移植 , 进入第 2 次慢性期的持续时 间仅 4 个月 , 1 年生存率不足 30 %。自体造血干细胞移植 治疗慢性期患者的 3～5 年生存率接近异基因造血干细胞移 植的效果 , 但如更长期的随诊将显示自体造血干细胞移植 的生存曲线显著降低 , 其主要原因是自体造血干细胞移植 者细胞遗传学反应率低 , 不能消除恶性克隆。 412 　异基因造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植能够根除 Ph 染色体克隆细胞 而治愈慢粒 , 但因合格供者来源困难 , 能够接受移植治疗 者甚少。血缘相关的异基因造血干细胞移植治疗慢性期患 者 5 年无白血病生存率为 60 %～80 % , 但在加速期和急变 期治疗患者分别只有 40 %和 10 %～20 % , 无关供者造血干 细胞移植也可以达到类似的结果。移植失败的主要原因是 移植相关并发症 , 其次是慢粒复发。骨髓非清除性造血干 细胞移植治疗慢粒的病例较少 , 目前普遍认为仅适于高龄 和不能耐受骨髓清除性预处理的患者。当前研究认为 , 诊 断后病程不满 1 年 , 慢粒慢性期、积分属于低危的患者移 植后 5 年生存率高 , 反之则生存率明显降低。血缘相关的 人类白细胞抗原相合移植患者的年龄 50 岁以下较好 , 无关 供者移植患者的年龄小于 30 岁的效果好 , 反之则并发症 多、移植相关病死率高。供受者之间单一人类白细胞抗原2 Ⅰ类抗原或人类白细胞抗原2Ⅱ类抗原不合移植的结果与相 合者相似。去 T 细胞移植的复发率高 , 移植前应用干扰素2 α有增加重度移植物抗宿主病的危险。移植后监测分子遗 传学变化 , 并适时输注供者淋巴细胞有助于防治白血病复 发。又因慢粒的发病年龄大于 55 岁者占 50 % , 在整个患 者群体中行移植者的治愈率不过 10 %。 5 　酪氨酸激酶抑制药 伊马替尼 (imatinib , glivic , 格列卫) 是近年来开发的 基因靶向治疗药物 , 2001 年 5 月美国食物及药物管理局批 准用于临床挽救性治疗慢粒 , 2002 年底美国国家肿瘤综合 防治网络列为治疗慢粒的一线用药。二期临床研究结果显 293 新医学 2004 年 7 月第 35 卷第 7 期 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 示单用伊马替尼 400～800 mg/ d 治疗干扰素2α耐药的慢粒 慢性期患者 , 完全缓解率为 88 % , 初治患者为 98 % , 治疗 3 个月时的主要细胞遗传学反应分别为 60 %和 76 % ; 慢粒 加速期患者的主要细胞遗传学反应为 21 % ; 治疗慢粒急变 期为 7 %～1318 % , 骨髓原始早幼细胞 6 %～15 %或返回到 慢性期者为 22 %～ 3915 % , 总计血液学有效率 46 %～ 6013 % , 主要细胞遗传学反应 5 %～15 %。与 MD Andorson 单中心研究结果相似。体外实验表明 , 伊马替尼与传统的 化学治疗药物几乎都有协同作用 , 但目前进入临床 Ⅱ期试 验的只有伊马替尼与干扰素2α或阿糖胞苷联合。我们单用 伊马替尼治疗 17 例慢粒慢性期和加速期患者的血液学和细 胞遗传学反应率与文献报告相似 , 而 20 例慢粒急变期患者 应用小剂量高三尖杉酯碱联合伊马替尼治疗主要细胞遗传 学反应高达 43 % , 但缓解后的持续时间短暂与与国外研究 的结果一致。 Ⅱ期临床研究显示 , 伊马替尼治疗 6 个月时未达到血 液学完全缓解或 Ph 染色体阳性细胞大于 65 %者视为治疗 失败。影响伊马替尼疗效的因素较多 , 对慢粒慢性期患者 400 mg/ d 疗效明显低于 600 mg/ d , 年龄大于 60 岁、脾大 于 10 cm、病程超过 3 年、白细胞高于 100 ×109/ L 和骨髓 原始细胞高于 15 %患者的细胞遗传学反应较低 ; 慢粒急变 期患者伴有巨核细胞表型高表达 , Ph 染色体阳性附加畸变 染色体 , 双 Ph 染色体阳性或 17 号染色体畸变和 b2a2 融合 基因型患者的生存期明显缩短 ; 伊马替尼治疗前血小板明 显增高 , 血红蛋白明显下降和 Ph 染色体阳性细胞高于 65 %者复发率显著性增高 , 此外对伊马替尼的耐药也是复 发和治疗无效的原因 , 近来有研究认为加大伊马替尼剂量 可能克服耐药。 伊马替尼治疗的不良反应在慢粒的不同病情阶段无显 著性差别 , 主要表现为恶心、呕吐、局限性水肿、肌肉痉 挛、腹泻、腹痛、皮炎、头痛、四肢关节痛、体重增加 , 以上不良反应大都能够耐受 , 极少需要对症治疗。重度的 粒细胞、血小板减少和贫血 , 在慢粒急变期和加速期患者 中发生率较高。据我们的经验认为 , 不良反应与剂量相关 , 治疗应从一般剂量开始 , 逐渐增加到最大的耐受量。 6 　治疗的选择 许多医生常常只满足于血液学缓解 , 而忽视遗传学缓 解 , 致使错失治疗良机。笔者主张应该把消除微小残留病 变或使定量 PCR2bcr/ abl 融合基因降低至 415 对数级以下作 为基点 , 选择治疗方案。研究慢性白血病的著名专家 Gold2 man 建议 : 诊断明确后 , 应当首选伊马替尼或干扰素2α治 疗 , 同时积极寻找移植供者 , 具有异基因干细胞移植条件 者应尽早进行造血干细胞移植治疗。不具有异基因干细胞 移植条件的患者应继续伊马替尼或干扰素2α治疗 , 适时进 行自体造血干细胞移植治疗。对干扰素2α治疗产生耐药者 可以选用伊马替尼 , 对伊马替尼治疗耐药的患者加大伊马 替尼剂量或与高三尖杉酯碱、干扰素2α、阿糖胞苷等联合 可能增效。伊马替尼治疗慢粒的细胞遗传学缓解率很高 , 但临床应用时间尚短 , 其远期效果 , 停药后是否复发和联 合治疗能否增加疗效以及克服耐药等诸多问均待进一步 研究。 (收稿日期 : 2004 - 01 - 23) 老年白血病诊治应注意的问题 山东省立医院血液科 (250021) 　徐 　健 　蔡浩彦 1 　引 　言 近年来随着白血病发病率的逐年增高 , 老年急性白血 病的发生亦有日渐增加的趋势。目前老年白血病的发生率 约为 1/ 10 万 , 而缓解率约为 30 %～40 %左右。老年急性 白血病又称为老年急性高危白血病 , 是血液系统疾病中的 高危重症 , 病死率高 , 预后差 , 其原因有以下几点 : ①老 年白血病病人骨髓造血功能减退 , 心、肝、肾等重要脏器 功能退化 , 血管硬化、冠心病、糖尿病等合并症多 , 贫血、 出血等症状明显 , 尤其易发生严重颅内出血 ; ②机体抵抗 力及免疫功能低下 , 化学治疗后易发生骨髓抑制 , 白细胞 减低 , 粒细胞缺乏 , 更易造成重度感染 ; ③化学治疗耐受 性差 , 肝、肾的解毒能力下降 , 药物排泄减慢 , 易导致化 学治疗药物的毒副反应 ; ④不良的生物学特征出现率较高 , 急性非淋巴细胞性白血病中常出现 5 号和 7 号染色体异常 , 急性淋巴细胞性白血病中的 Ph 染色体阳性率高达 40 %。 老年急性白血病治疗效果差 , 缓解率低 , 存活期短 , 目前主要问题是如何使老年急性白血病达到缓解 , 进而如 何延长缓解期。 2 　诊 　断 老年急性白血病的诊断如同非老年急性白血病一样 , 根据临床表现 (感染、发热、贫血、出血、白细胞浸润) , 外周血白细胞增多或减低并有幼稚细胞、骨髓中出现较多 的原始及幼稚细胞进行诊断 , 分型仍按照法美英协作组 ( FAB) 的形态及免疫细胞遗传学分型。但应注意老年急性 白血病易发生感染、发热、出血、血小板重度减低。据报 道 , 骨痛 , 淋巴结肿大 , 肝、脾肿大不如非老年急性白血 病明显 ; 低增生性的白血病及由骨髓增生异常综合征演化 的急性髓细胞性白血病发生率高 , 有别于非老年白血病。 3 　化学药物治疗 目前化学药物治疗仍是治疗白血病的主要手段 , 对老 年急性白血病的化学治疗方案更应提倡个体化 , 针对病人 的白血病类型、全身状况、合并症的情况及经济状况 , 选 定合适的方案进行治疗 , 努力使其达到缓解 , 延长生存期 , 其方法如下。 311 　强烈的联合化学药物治疗 近年来更多的学者主张对全身状况良好 , 骨髓增生活 跃的患者可在充分支持治疗的基础上采用强烈的联合化学 药物治疗 , 争取短期缓解。文献报道 , 强烈化学治疗的缓 解率为 46 % (28 %～58 %) , 早期病死率为 30 % , 早期病 死率过高是影响疗效的主要因素 , 临床实践证明强烈化学 治疗对老年急性髓细胞白血病是有效的 , 使缓解率明显增 加 , 延长了无病生存期 , 但应注意并非每例老年急性白血 病均可采用强烈化学药物治疗。对老年急性非淋巴细胞白 血病可选用如下方案 : ①三尖杉酯碱 4～6 mg , 连用 3 日 , 阿糖胞苷 200 mg/ m2 , 连用 7 日 ; ②伊达比星 (idarubicin , 去甲氧柔红霉素) 12 mg/ m2 , 连用 3 日 , 阿糖胞苷 100 393新医学 2004 年 7 月第 35 卷第 7 期 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. 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