克罗恩病与肠壁纤维化

中华消化杂志20O8年1月第28卷第1期 ChinJDig，January，2008，Vol28，No.1 ·综述 · 克罗恩病与肠壁纤维化 樊华 郑萍 克罗恩病(Crohn，sdisease，CD)，又称局限性肠炎，是 一种病因未明的胃肠肉芽肿性炎性疾病，持续的慢性炎性反 应可引起肠腔狭窄或梗阻，其病理学特征之一为肠壁组织纤 维化。北美地区CD年发病率在3.1/10。。的至146/ 100000，患病率在。.5%一1%。超过1/3患者可发生肠腔 狭窄而行肠段切除术，约40%患者手术切除肠段4年后仍 出现肠腔狭窄川。尽管对CD的病理学机制研究有了较大 的发展，但对纤维化发生机制研究明显滞后，近年来有关CD 肠壁纤维化发生机制的研究日益引起重视。本文就肠纤维 化与CD相关研究进展作一综述。 一、产生胶原的细胞类型 正常肠壁解剖学结构分为薪膜层、豁膜肌层、勃膜下层、 固有肌层和浆膜层。与肝、肾等组织不同，肠壁含有大量胶 原成分，以1型胶原(7。%)、班型胶原(20%)及V型胶原 (12%)为主，分布在茹膜肌层、固有肌层和戮膜下层。胶原 成分主要来源于肌成纤维细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞。 肌成纤维细胞和成纤维细胞位于戮膜下层、浆膜层和肌间结 缔组织，平滑肌细胞则位于豁膜肌层和肌层，根据细胞骨架 成分波纹蛋白(vimentin，V)和a一平滑肌肌动蛋白(。一SMA， A)的表达加以区分纤维细胞(V斗一/A一)、成纤维细胞(V+/ A+)及平滑肌细胞(V一/A+)。近来发现，Cajal间质细胞 (interstitialcellsofCajal，ICC)也属于肠道特有的成肌纤维细胞 亚型(V+/A一)，主要调节肠道动力，细胞因子刺激后可转变为 c一kit阴性而分泌胶原物质，在纤维化组织中可消失或被成纤维 细胞所替代，在器官培养模型中发现此细胞可在炎性反应因 子刺激后发生改变和损伤比3〕。ICC数量或功能的变化在 CD及纤维化发病中的作用有待于进一步研究。 在CD中多种间质细胞具备促进胶原化的能力，但确切 的细胞类型目前并不明确。推测几种细胞均能产生胶原，其 中纤维细胞的作用比较明显。pucilowska等仁3〕对来自cD 的肠纤维化组织标本研究中发现，纤维细胞和成纤维细胞不 仅数量明显增加，且是纤维化区域的主要细胞类型，与纤维 化发生的解剖位置无关。严重的纤维化病变中成纤维细胞 数量远多于平滑肌细胞，而这些成纤维细胞在表型上可转变 为静止的平滑肌细胞。 二、细胞因子的作用 诸多细胞因子可刺激肌成纤维细胞、成纤维细胞及平滑 肌细胞合成胶原等细胞外基质成分，参与肠纤维化过程，如 转化生长因子(TGF卜尽、生长激素(GH)和胰岛素样生长因 子(IGF卜1、粘附分子(ICAM》1等。其中TGF一甲和IGF- 作者单位:2o008。 上海交通大学医学院附属第一人民医院消 化科 l/GH的研究最为关注。 1.TGF一甲:是炎症性肠病中控制胶原合成和介导肠纤 维化复杂调节机制中的重耍生长因子咐，是一类具有多种生 物学活性的细胞因子，其在参与组织修复过程中对其他细胞 因子起协同或抑制作用，能促进细胞外基质堆积。同时，其 在细胞外基质的产生、修饰及成分改变，细胞粘附、细胞间的 反应中均发挥重要作用。TGF界通过促进成纤维细胞及平 滑肌细胞表达从而合成胶原。TGF--昌分为三个亚型，TGP 阻、TGR解、TGF一邵、其中TGF一阻是人体内主要存在的形 式，也是家族中研究最广泛的一员。正常的肌样纤维母细胞 主要产生TGP邵，溃疡性结肠炎的肌样纤维母细胞则表达 TGF一甲和TGR邵，而在CD肠砧膜分离出的肌样纤维母细 胞发现，TGF一邵表达减少，TGP解表达增多，两者与肠腔狭 窄有密切关系。而在肠壁修复过程中，TGF--邵所起的作用 最小川。TGP田通过打破细胞外基质合成与降解的平衡， 使细胞外基质沉积增多，一与组织纤维化有密切关系。慢性肠 道炎性反应可刺激间质细胞持续产生TGR附，最后导致 TGF界过量产生的慢性恶性循环，TGF阻持续产生过量将 导致肠纤维化的发生。多数间质细胞能分泌TGR尽，浸润 性细胞如淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞及血小板也产生 TGF尽，炎性反应时这些浸润细胞是TGF--田的主要来源。 TGF一阻分泌后与局部纤维组织有一定的亲和性，在局部滞 留，作用浓度升高，并以纤维化前沿部位为“根据地”进一步 扩大纤维化团。在大鼠上皮组织损伤修复过程中发现， TGR邵、TGR解促进细胞外基质过度合成，导致瘫痕形 成，外源性应用TGP邵可减少细胞外基质蛋白的沉积及瘫 痕形成圈。因此，TGF一p的三种亚型依靠其不同的生物活 性，在CD发生、发展中起着重要的作用。 有研究采用不表达TGP阻受体Endoglin的L6Eg肌原 细胞研究TGR尽促进胶原合成的作用机制，TGP阻可通过 细胞外信号调节激酶(ERK)1/2和p38MARK信号通路的激 活而诱导胶原合成，转染Endoghn(CD105)的L6Eg肌原细胞 可通过ERKI/2磷酸化而抑制TGF一阶所诱导的胶原合成， Endoglin是TGR户受体系统的组成部分，且在纤维化过程 中表达上调，表明该物质在以细胞外基质合成和沉积为特征 的纤维化疾病进展过程中发挥作用川。最近发现，TGP阻 作用于成纤维细胞表达结缔组织生长因子(CTGF)，其作为 TGR田活性的下游介导者，与TG卜琳在促纤维化方面有 协同作用，TGF一阻通过促进结缔组织生长因子、纤维连接 素、工型胶原的表达，提高成纤维细胞的收缩活性。抑制 PKC信号途径的激活，可减弱TGF甲对上述三者的表达， 提示TGP阻需依赖蛋白激酶(PK)C、ERKI/2信号传导途 径发挥生物效应川。这一发现将可能成为CD靶向治疗的 中华消化杂志2008年1月第28卷第1期 ChinJDig，January，2008，Vol.28，No.1 方向。近年研究还发现，一氧化氮(N〔))可抑制CTGF活性， 具有抗增殖、抗纤维化作用比1。〕。伊洛前列素通过抑制Ras- MEK一ERK途径，减弱TGF-尽作用:11，’幻。在肾纤维化发展 中起抑制作用的骨形态发生蛋白7(BMP7)，在肠道抗炎性应 答方面也具有一定的作用，有潜在治疗意义[ls·顶。 2.IGF和GH:IGF是一类广泛存在于机体多种组织 中的蛋白多肤，包括IGF-1和IGF一2，在哺乳动物中，几乎所 有细胞都能以自分泌或旁分泌形式表达。IGF一1可与特异 受体IGF一IR结合引起一系列生物学效应，在细胞有丝分 裂，细胞生存、运动和粘附中起重要作用。诸多研究显示， IG卜1与许多组织纤维化关系密切，IGRI可刺激成纤维细 胞、肌成纤维细胞和平滑肌细胞增殖，且刺激上述三种细胞 合成胶原，是纤维化形成的主要介质少二。IGF在肠道病理 生理中扮演双重角色，当IGF一1正常表达时可营养肠道，促 进肠勃膜损伤后愈合;若长时间过度表达则导致肠道纤维化 甚至肿瘤发生。在正常肠道中IGPI主要由固有层的间质 细胞分泌〕二，其以旁分泌方式促进上皮细胞的增生，并可与 表皮生长因子(FGF)发挥协同作用)〕，同时IGF-1通过自 分泌促进间质细胞增殖和生长呻二。当改变肠道营养供给、 肠切除和肠道疾病时，IGF一1表达水平可明显增高，与肠道生 长情况正相关少〕。 IGF与TGF一阻在肠道具有类似的生物学效应，IGRI 和TGF--阻能刺激肌样成纤维细胞1型胶原合成，并驱使肠 道肌样成纤维细胞移至上皮层导致肠纤维化，然而两者在作 用方式上有所差别铆〕。IGF-工的活性可通过与一些高亲和 力的IGF结合蛋白(IGFBP)结合而得到抑制或促进，内源性 TGF一尽通过调控IGFBP一3和IGFBP一5的产生而调节IGF一1 诱导肠道肌成纤维细胞的生长发育。IGFBP一3和IGFBP一5 具有交互作用，前者增高时后者降低，而后者增高时前者降 低口’二。亦有研究显示，IGF一1与TNF一。可协同刺激肠道肌 样成纤维细胞增殖、胶原沉积皿二。 人体内存在GH/IGF--I轴，垂体分泌GH与肝细胞特异 GH受体结合，可增加IGF-I和IGFBF3基因表达和成熟肤键 的分泌。正常情况下，血清IGF-I和IGFBF3浓度与24h平 均血清GH浓度平行，IGF--I可反馈抑制垂体分泌GH，野生 别和粘附的一类分子，是细胞外基质与细胞相互作用的桥 梁。据报道，ICAM一1高表达是白细胞与内皮细胞粘附力增 强的主要分子基础，其与炎症性肠病过程相关并起重要的促 进作用。TNF-。和IL一lp可通过JNK信号转导途径对 ICAM一1产生正调节，抑制此途径可成为CD治疗的一个方 向哪二。抗ICAM一1抗体可用于治疗炎性反应、变态反应、移 植排斥等疾病，其抗炎性反应机制主要为阻止抗原递呈和T 细胞活化，阻断淋巴细胞和中性粒细胞内迁，从而有效地抑 制白细胞与上皮细胞的粘附而减轻炎性反应程度卿〕。 ICAM在不同器官的表达具有特异性，Tsoutsou等哪弓在特 发性肺纤维化和肺间质纤维化的研究中发现，ICAM一1和 ICAM一2水平均显著升高，而ICAM一3水平则无明显变化， 对炎症性肠病的研究发现，ICAM一1在溃疡性结肠炎的结肠 组织中表达升高，而CD则是ICAM一3明显增高卿二。ICAM 在肠壁纤维化发生中的意义有待进一步研究。 三、展望 尽管对CD发病机制研究颇多，治疗药物、手段也有所 发展，但对其并发症如肠道狭窄、梗阻等方面的治疗明显落 后。其主要原因在于肠壁纤维化的确切发生机制尚不明确， 其中关键效应细胞也未了解，因此对肠道纤维化的深人研究 有助于CD发病机制的明确，提高CD治疗水平。 参 考 文 献 型IGFI受体过度表达可加强 IGPI对 GH的抑制 GH/IGF-I轴对肝纤维化影响与关系已有诸多研究。 }。关于 Alexakis 等[23二在应用再生因子(RGTA)及皮质激素对CD患者的治 疗过程中发现，RGTA可通过减少胶原合成尤其是111型胶 原而促进细胞外基质的修复，从而对抗CD纤维化起治疗作 用。Eivindson等[2生二发现将Omega3一/Omega6一脂肪酸作为cD 激素治疗过程中肠内营养的辅助治疗，其作用也不容忽视。 Yafi等脚二采用免疫组化法观察IGF受体(IGF-IR)在CD患 者肠私膜中的表达，并对其他肠道炎性反应性疾病进行比较 分析，发现IGPIR表达阳性的免疫细胞(IC)数量在CD患 者的肠道勃膜及勃膜下层均有升高，而在溃疡性结肠炎中这 一变化只表现在勃膜层，勃膜下层的成纤维细胞、浆膜下的 脂肪细胞及肥大细胞神经丛IGF一IR表达与CD都是特异 的。研究结果表明，IGF一IR在CD的表达广泛，在慢性炎性 反应及CD肠腔狭窄中的作用不可忽视。 3.ICAM一1:介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间识 「1〕ShanahanF.Crohn，Sdisease.Lancet，2002，359:62一69 「2〕巫协宁.克罗恩病和溃疡性结肠炎肠壁纤维化的发生机制.胃 肠病学，2007，12:56一57. 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(收稿日期:2007一06一16) (本文编辑:金显) 《胰腺病学》更名通知 经中华人民共和国新闻出版总署、中华医学会、中国科学技术协会审核批准，2o08年起《胰腺病学》列人中华医学会系列 杂志，更名为《中华胰腺病杂志》。更名后的《中华胰腺病杂志》将在中华医学会杂志社的领导下，继续以往的办刊方针，为各 位同仁提供学术交流平台，欢迎广大读者订阅与投稿。杂志为双月刊，逢双月20 日出版，每期7元，全年42元。编辑部地址: 上海市长海路174号，邮编:200433。电话:021一25070561，传真:021一65347066，Email:yixianbingxue@yahoo.com.。n