中药制剂的常规检查技术

null第三章 中药制剂的常规检查技术 (Routine Check) 第三章 中药制剂的常规检查技术 (Routine Check) 概 述 一、常规检查的定义 常规检查是以各种剂型的基本属性（通性）为指标，对药品的有效性、稳定性进行控制和的一项检验工作。 二、常规检查的意义 剂型的基本属性是保证药品质量的重要因素，亦是评价药品质量的重要指标，如果某一制剂连其所属剂型的基本属性都不具备，那就很难说它是一个合格的药品。常规检查大多使用经典的检测，简便易行，能够在一定程度上客观地反映药品的内在质量，是评价药品质量的重要方法之一，对于缺乏内在质量的中药制剂，则显得尤为重要。 null三、常规检查的项目 主要包括：水分、重量差异、崩解（溶散）时限、 pH值、相对密度、乙醇量、可见异物检查等十几项。在药典附录制剂通则中，对各种制剂的检查项目做出了相应的。不同的剂型其检查项目亦不尽相同。第一节   水分测定法 （Moisture Test）第一节   水分测定法 （Moisture Test） 一、定义 水分测定系指固体制剂中含水量的测定。 二、意义 固体制剂中含水量的多少，对其理化性质、稳定性以及医疗作用等均有影响，是控制制剂质量的一项重要指标。 《中国药典》收载了四种水分测定法，即第一法（烘干法）、第二法（甲苯法）、第三法（减压干燥法）和第四法（气相色谱法）。 三、测定方法 三、测定方法 （一）预处理 测定时，一般先将制剂供试品破碎成直径不超过3mm的颗粒或碎片。减压干燥法测定时，需将供试品过二号筛。（二）第一法（烘干法）（二）第一法（烘干法） 本法适用于不含或少含挥发性成分的药品，例如板蓝根颗粒、地奥心血康胶囊、二至丸等。 1.测定原理 供试品在100℃~105℃下连续干燥，挥尽其中的水分，根据减失的重量，即可计算出供试品中的含水量（%）。 2.操作方法 取供试品 2~5g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称定，打开瓶盖在100℃~105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移至干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度下干燥1小时， 冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量。 null3.注意事项 干燥至恒重是指连续两次干燥后的重量差异在0.3mg以下。 4.计算 水分含量（%）=(m1-.m2)/ms×100% ml 为测试前供试品和称量瓶重量，g m2 为干燥后供试品和称量瓶重量，g ms 为供试品重量，g 5.结果判断 将计算结果与药品标准的含水量限度比较，若低于或等于限度则符合规定，若高于限度则不符合规定。null 6.应用实例 板蓝根颗粒(无糖型)的水分测定 本品为不含挥发性成分的制剂,故选用第一法(烘干法)测定其水分含量。（三）第二法（甲苯法）（三）第二法（甲苯法） 本法适用于蜜丸类（大蜜丸、小蜜丸）制剂和含挥发性成分的药品，例二陈丸、六味地黄丸等。本法消除了挥发性成分的干扰，准确度较高。但样品的消耗量大，且用过的样品不能回收利用，不适合贵重药材的水分测定。 1.测定原理 将供试品和与甲苯（相对密度0.866）混合蒸馏，水分、挥发性成分可随同甲苯一同馏出。水与甲苯不相混溶，收集于水分测定管下层，而挥发性成分溶于甲苯，并与其一同收集于水分测定管上层，水与挥发性成分完全分离。因为水的相对密度为1.000，故可直接测出（读取）供试品水的重量（g），并计算出制剂中的含水量（%）。null2.操作方法（P86） 3.注意事项（P87） 4.计算 水分含量（%）= mw/ms100% mw B管中水的重量，g ms 供试品重量，g 5.结果判断（P87）（四）第三法（减压干燥法）（四）第三法（减压干燥法） 本法适用于含有挥发性成分的贵重药品。例如，麝香保心丸、灵宝护心丹等。且样品消耗量少，用过的样品可以回收再利用。 1.测定原理 在室温减压条件下，供试品所含水分被新鲜五氧化二磷（P2O5）干燥剂吸收，根据减失的重量，计算含水量（%）。null 2.操作方法 取供试品2～4g，混合均匀，分取约 0.5～1g，置已在供试品同样条件下干燥并称重的称量瓶中，精密称定(m1)，求出供试品重量(ms),打开瓶盖，放入上述减压干燥器中，减压至2.67kPa(20mmHg)以下持续半小时，室温放置24小时。在减压干燥器出口连接新鲜无水氯化钙干燥管，打开活塞，待内外压一致，关闭活塞，打开干燥器，盖上瓶盖，取出称量瓶迅速精密称定重量（m2），计算供试品中的含水量（ %）。 减压干燥器 取直径 12cm 左右的培养血，加入新鲜五氧化二磷干燥剂适量，使铺成 0.5～1cm的厚度，放入直径 30cm 的减压干燥器中。（五）第四法（气相色谱法）（五）第四法（气相色谱法） 本法简便，快速、灵敏、准确，且不受样其它组分的干扰，不受环境湿度的影响。被广泛用于各类中药制剂水分的测定。 1.测试原理 首先利用气相色谱高分辨性能，将样品中的水分与其他组分完全分离，再以纯化水作为对照品，采用外标法分别测量纯化水和供试品中水的峰面积（峰高），计算出样品中的含水量。null2.操作方法 （1）.色谱条件与系统适用性试验 用二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为载体,柱温为140~150℃,热导检测器检测。注入无水乙醇测定，应符合下列： ①用水峰计算的理论板数应大于1000；用乙醇峰计算的理论板数应大于150。 ②水和乙醇两峰的分离度应大于2。 ③将无水乙醇进样5次，水峰面积的相对标准偏差不得大于5.0%。null 2.对照溶液的制备 取纯化水(外标物)约0.2g,精密称定,置25ml量瓶中,加无水乙醇（稀释溶剂）至刻度,摇匀,即得. 3.供试品溶液的制备 取供试品适量(含水量约0.2g),剪碎或研细,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入无水乙醇（提取溶剂）50ml,混匀,超声处理20分钟,放置12小时,再超声处理20分钟,待澄清后倾取上清液,即得。 4.测定法 取无水乙醇、对照溶液及供试品溶液各1~5μl 注入气相色谱仪，计算，即得。null（三）注意事项 无水乙醇含水量约0.3%，对照溶液与供试品溶液的配制需用同一批号的无水乙醇,其中的含水量应扣除（图4-2）。含水量的计算采用外标法。但无水乙醇作为溶剂，其含水量扣除方法如下： 对照溶液中实际加入水的峰面积 =标准溶液中总水峰面积－K×对照溶液中乙醇峰面积 供试品中水的峰面积 =供试品溶液中总水峰面积－K×供试品溶液中乙醇峰面积 K= 无水乙醇中水峰面积/无水乙醇中乙醇峰面积null图4-2 水峰中应扣除的含水量（阴影部分） A.无水乙醇色谱图 B.标准溶液色谱图 C.供试品溶液色谱图 1.水峰 2.乙醇峰 其它注意事项见P91null （四）记录与计算 1. 记录供试品称定重量和纯化水称定重量。 2.分别记录无水乙醇、对照溶液、供试品溶液中的水和乙醇的峰面积。 3.根据注意事项下的规定，分别计算对照溶液中实际加入的水的峰面积和供试品中水的峰面积。 4.供试品中水分含量按下式计算 含水量（%）= ×100% 式中Cr为对照品（纯化水）的浓度（g/ml） Ax为供试品中水的峰面积 Ar为对照品（纯化水）的峰面积 Vr为对照品的溶液体积（50.0ml） W为供试品的重量(g) (五)结果判断（P91)null （七）应用实例 麝香保心丸含水量测定 精密称定本品细粉2.505g,照上述操作方法中供试液制备项下，自“置具塞锥形瓶中”起,依法制备供试品溶液。取无水乙醇,对照溶液及供试品溶液,各1μl 注入气相色谱仪，绘制相关的色谱图。已知Ax／Ar＝0.4889,Cr=0.0082g/ml.求算供试品水分含量(%)并判断其是否符合规定(≤9.0%)。 将已知数值代入含水量计算公式计算,即得。 含水量(%)= ×100%=8.0% 第二节 崩解（溶散）时限检查法 （Disintegration Test）第二节 崩解（溶散）时限检查法 （Disintegration Test） 一、概述 1.崩解（溶散）的定义 系指某些固体制剂于规定条件和时间内崩解（溶散）成碎粒，并全部通过筛网（不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳除外）。， 2.崩解（溶散）时限 系指《中国药典》所规定的允许该制剂崩解或溶散的最长时间。 null 3.检查意义 某些药品口服后需经崩解（溶解），才能进一步被机体吸收而达到治疗目的。因此，崩解（溶散）时限在一定程度上可以间接反映药品的生物利用度。 4.检查原理 将供试品放入崩解仪内，人工模拟胃肠道蠕动，检查供试品在规定溶剂、规定的时限内能否崩解或溶散并全部通过筛网。 ▲《中国药典》规定做崩解（溶散）时限检查的剂型有丸剂（蜜丸除外）、片剂、滴丸剂、胶囊剂等。凡规定检查溶出度、释放度或融变时限（栓剂、阴道片等）的制剂，不再进行崩解时限检查。null 二、升降式崩解仪 主要由能升降的金属支架、镶有筛网的吊篮、档板和烧杯等构成。 三、操作方法三、操作方法 吊篮法 大多数被检剂型都采用此法。将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25mm 处。除另有规定外，取供试品6片（粒），分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查。 【注】①肠溶衣片和肠溶胶囊：先用盐酸溶液（9→1000）， 后用磷酸盐缓冲液（pH6.8） ②明胶滴丸：用水或人工胃液 ③薄膜衣片：用盐酸溶液（9→1000） ④剂型不同，对筛网孔径要求亦不同 第三节 重（装）量差异检查 (Uniformity of Weight)第三节 重（装）量差异检查 (Uniformity of Weight) 一、重（装）量差异检查的定义 系指以药品的标示重量或平均重量为基准，对重（装）量的偏差程度进行考查，从而评价药品质量的均一性。null 二、检查的意义 药品的重（装）量在一定限度内允许存在偏差，但若超限，则难以保证临床用药的准确剂量。剂量过小时，可能达不到预期的疗效；剂量过大时，则可能引起严重的不良反应，甚至中毒事故。因此，该项检查对于保证临床用药的安全性和有效性是十分必要的。三、丸剂三、丸剂 包糖衣丸剂应在包衣前检查丸芯的重量差异，其他包衣丸应在包衣后检查重量差异并符合规定。 装量差异检查主要针对单剂量包装的丸剂，以重量标示的多剂量包装丸剂，应检查最低装量并符合规定。 （一）操作方法 1.重量差异检查 除另有规定外，丸剂按丸数服用的照第一法检查，按丸重服用的照第二法检查。大蜜丸等大多照第一法检查，小蜜丸、水蜜丸和浓缩丸等大多照第二法检查。null第一法 以一次服用量最高丸数为1份（丸重1.5g及1.5g以上的丸剂以1丸为1份；丸重0.015g以上的丸剂一次服用量最高丸数超过10丸的，或丸重0.015g及0.015g以下的丸剂一次服用量最高丸数不足10丸的，以10丸为1份）。取供试品10份，分别置已称定重量的称量瓶中，称定总重量，求出每1份供试品重量。必要时，求出每份平均重量。 第二法 以供试品10丸为1份，取10份，分别置已称定重量的称量瓶中，称定总重量，求出每份重量。必要时，再求出每份平均重量。null 2.装量差异检查 水丸、糊丸等大多做装量差异检查。取供试品10袋（瓶），分别将其中内容物倾至称量瓶（已称定重量）中，称定重量，求出内容物的重量（即装量）。 null（二）注意事项（P96） 1.称量前后，均应仔细查对药丸数量。试验过程中，应使用镊子夹持供试品，不得徒手操作。 2.称量瓶应预先洗净并干燥。null（三）记录与计算 1.记录每次称量数据。 2.标示总量=称量丸数×每丸标示重量。 3.每份供试品重量之和除以10，得每份供试品平均重量， 保留三位有效数字。 4.重差第一法按表4-4 （P97）规定，求出允许重量范围。 标示总量（标示重量、平均重量）±标示总量（标示重量、平均重量）×重量差异限度 5.重差第二法按表4-5（P97）规定，求出允许重量范围。 标示重量（平均重量）±标示重量（平均重量）×重量差异限度 6.装差按表4—6（见下表） 规定，求出允许重量范围。null （四）结果与判定 1.每份供试品重量与标示重量、平均重量或标示总量比较，均不超过重量差异限度（允许重量范围）；或超过重量限度的不多于2份，且均不能超出限度的1倍；均判为符合标准。 2.每份供试品重量与标示重量、平均重量或标示总量比较，超过重量差异限度的多于2片；或超过重量差异限度的虽不多于2份，但其中1份超过限度的1倍，均判为不符合标准。null（五）实例（P97～98） 1.六味地黄丸的重量检查 2.加味逍遥丸的装量差异检查 3.万氏牛黄清心丸的重量差异检查 4.木瓜丸（丸芯）的重量差异检查 5.六味地黄丸（小蜜丸）的重量差异检查null 四、片剂 糖衣片、薄膜衣片与肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异。 （一）操作方法 每片为1份，取供试品20份（片），置称量瓶中，精密称定，求算供试品的总重量，再除以20，得平均片重。从已称定总量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别精密称定重量，得各片重量。 null（二）注意事项 称量前后，均应仔细查对药片数。试验过程中，应避免用手直接接触供试品。已取出的药片，不得再放回供试品原装容器内。 （三）记录与计算 记录每份称量数据。求出平均片重，保留3位有效数字。按表4-7规定的重量差异限度，求出允许重量范围。null（四）结果与判定 1.每片重量与标示量相比较（无标示片重的与平均片重比较），均未超过重量差异限度；或超过重量差异限度的不多于2片，且均未超过限度1倍，均判为符合规定。 2.每片重量与标示（平均）片重比较，超过重量差异限度的多于2片；或超过重量差异限度的虽不多于2片，但其中1片超过限度的1倍,均判为不符合规定。null（五）实例（P100） 1.小儿金丹片（有标示量）的重量差异检查 2.消渴灵片（无标示量）的重量差异检查 第四节 相对密度的测定（Determination of Relative Density） 第四节 相对密度的测定（Determination of Relative Density）一、定义 相对密度系指在相同的温度下，某物质的密度与水的密度之比。除另有规定外，均指20℃时的比值，即d2020。null 二、意义 某些液体药品具有一定的相对密度，当其含药量改变，则其相对密度的测定值会随着含药量的变化而改变。因此，测定药品的相对密度，可以控制浓缩液（物）的浓度，考查药品的含药量，从而保证药品的质量。 ▲《中国药典》要求测定相对密度的剂型有糖浆剂（如急支糖浆应不低于1.17）、合剂（如银黄口服液不低于1.05）、煎膏剂（如益母草膏应为1.10~1.12）以及部分清膏（如精制冠心片的清膏应为1.35~1.40）。null 三、比重瓶法 （一）测定原理 在相同温度、压力条件下选用同一比重瓶，依次装满供试品和水，分别称定供试品和水的重量，供试品与水的重量之比即为供试品的相对密度。 因为 ρ供= m供/v供，ρ水= m水/v水，v供=v水 所以 d 供=ρ供/ρ水= m供/m水 null（二）操作方法 1.比重瓶重量的称定 将比重瓶洗净、干燥、精密称定重量，准确至mg数。 2.供试品重量的测定 取洁净、干燥并精密称定重量的比重瓶，装满供试品（温度应低于20℃或各品种项下规定的温度）后，插入中心有毛细孔的瓶塞，用滤纸将从塞孔溢出的液体擦干，置20℃（或各品种项下规定的温度）恒温水浴中，放置若干分钟，随着供试液温度的上升，过多的液体将不断从塞孔溢出，随时用滤纸将瓶塞顶端擦干，待液体不再由塞孔溢出，迅即将比重瓶自水浴中取出，再用滤纸将比重瓶的外面擦净，迅速称定重量准确至mg数，减去比重瓶的重量，求得供试品的重量。 null 3.水重量的测定 求得供试品的重量后，将供试品倾去，洗净比重瓶，装满新沸过的冷水，再照供试品重量的测定法测得同一温度时水的重量。根据供试品和水的重量，可计算出供试品的相对密度。null（三）注意事项 1.操作顺序：空比重瓶称重→装供试液称重→装水称重。 2.比重瓶的清洗与干燥（详见P115） 。 3.应持比重瓶颈，不得拿瓶肚。 4.使环境温度略低于规定的测试温度。 （四）结果判断（P115） （五）实例 1.银黄口服液相对密度的测定（P115） 2.益母草膏相对密度的测定（P116）第五节 乙醇量测定法 （Qantitative Determination of Alcohol）第五节 乙醇量测定法 （Qantitative Determination of Alcohol）一、定义 乙醇量测定系指用一定方法测定制剂在20℃时含有乙醇的容量百分数（V/V %） 。 null二、意义 不同浓度的乙醇对药材中成分的溶解能力不同，制剂中乙醇量的高低对于其中有效成分的含量、杂质的存在状态以及制剂的稳定性等都有影响，故乙醇量检查是酒剂、酊剂、流浸膏等制剂的一项重要质控指标，尤其对于那些尚无适当含量测定方法的制剂，则显得更为重要。例如：舒筋活络酒的乙醇量应为50%~57%，国公酒的乙醇量应为55%~60%，远志酊的乙醇量应为50%~58%，颠茄流浸膏的乙醇量应为52%~66%。null 三、气相色谱法 （一）测定原理 利用乙醇较强的挥发性，以正丙醇为内标物，使用氢火焰离子化检测器，采用内标－校正因子法测定各种制剂在20℃时含有乙醇的容量百分数。供试品不需预处理，操作方便，结果准确，重现性好。 （二）仪器和试剂 色谱柱（不锈钢柱：柱长2m；柱填料：直径0. 18 ～0.25 mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球）、对照品无水乙醇（色谱纯或分析纯，使用前必须用本法确定不含正丙醇）、内标物正丙醇（色谱纯或分析纯，使用前必须用本法确定不含乙醇）。 null（三）操作方法 1.标准溶液的制备 精密量取恒温至20℃的无水乙醇4、5、6ml，置100ml容量瓶中，分别精密加入恒温至20℃的正丙醇各5m1，加水稀释成100ml时，摇匀即得。 2.供试品溶液的制备 精密量取恒温至20℃的供试品适量(约相当于乙醇5ml)和正丙醇5ml，加水稀释成100ml,摇匀即得。 标准溶液和供试品溶液必要时可进一步稀释。 null3.色谱条件与系统适用性试验 柱温为120~150℃，检测器、进样温度为170℃，恒温，待色谱基线稳定后，照气相色谱内标法，取上述三份标准溶液各进样最少二次，测定，记录色谱图应符合下列要求： ① 用正丙醇峰计算的理论板数应大于700； ② 乙醇和正丙醇两峰的分离度应大于2； ③ 上述三份标准溶液各进样5次，所得15个校正因子的相对标准偏差（RSD）不得大于2.0%。null校正因子计算 校正因子（f）=(As/Cs) /( AR/CR) 式中 As为内标物质的峰面积或峰高 AR为对照品的峰面积或峰高 Cs为内标物质的浓度 CR为对照品的浓度 null4.供试品溶液的测定 取标准溶液（上述三份标准溶液中与供试品溶液乙醇浓度最相近的）和供试品溶液适量（相当于乙醇约5ml），分别连续注样三次，并计算出校正因子和供试品中的乙醇含量，取三次计算的平均值作为结果。null 供试品含乙醇量的计算 含乙醇量（V/V %）=f×Ax/As×Vs/Vx×100% 式中 f为校正因子 Ax为供试品中乙醇的峰面积（峰高） As为供试品中正丙醇的面积（峰高） Vs为供试品溶液配制时所取内标溶液体积 Vx为供试品溶液配制时所取样品溶液体积null（四）注意事项（P122） （五）结果判断 根据3次测定结果的平均值是否在药品标准所规定的范围内，判定是否符合规定。 （六）实例 颠茄酊中乙醇量的检查（P123）null第六节 可见异物检查法（原澄明度检查法） （Test of Visible Foreign Matter） 一、定义 可见异物是指存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下目视可以观测到的任何不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。可见异物包括：金属屑、玻璃屑、纤维、白点（块）、色点（块）及其他外来异物等。null二、意义 若上述制剂含有的不溶物、析出物或外来异物达到一定数量，注入体内或滴入眼睛会引起不良反应，影响用药的安全。故此项检查对于保证用药的安全性是十分必要的。 2005年版《中国药典》首次将其收载。 本项检查有灯检法和光散射法。一般常用灯检法，灯检法不适用的品种（用有色透明容器包装或液体色泽较深的品种）应选用光散射法。在此仅介绍灯检法。null三、仪器与检查人员条件 1.伞棚灯 以具遮光板的日光灯为光源，光照度可在1000~4000lx范围内调节。 2.人员条件 远距离和近距离视力测验，均为4.9或4.9以上（矫正后视力应为5.0或5.0以上）；应无色盲。null四、操作方法 灯检法应在暗室中进行。除另有规定外，取供试品20支（瓶），除去标签，擦净容器外壁，轻轻旋转或翻转容器使药液中的可见异物悬浮（注意不使药液产生气泡），必要时将药液转移至洁净透明的专用玻璃容器中。置供试品于遮光板边缘处，在明视距离（指供试品至人眼的距离，通常为25cm），分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检视，均不少于5秒钟。null五、结果判断 1.溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液和滴眼剂 20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检 出可见异物的不超过1支（瓶），应另取20支（瓶）同法复试，均不得检出。 2.混悬型注射液或混悬型滴眼剂 20支（瓶）供试品中，均不得检出色块、纤毛等可见异物。 3.溶液型非静脉用注射液、注射用无菌粉末和供注射用无菌原料药 按国务院药品监督管理部门的有关规定执行。