肝硬化腹水的治疗指南——2006 英国

肝硬化腹水的治疗指南－2006 英国 肝硬化腹水的治疗指南 KP Moore, G P Aithal Gut，2006；55(Suppl VI)：i1–vi12 1.0 简介： 腹水是肝硬化的主要并发症，10 年随访的患者中发生率 50％左右，腹水的 发生对肝硬化的自然史是一个重要的标志，多与两年的 50％的死亡率相关，并 且提示治疗抉择中需要考虑肝移植。大多数（75％）的腹水患者患有肝硬化，其 他包括恶性肿瘤（10％）、心率（3％）、结核（2％）、胰腺炎（1％）和其他少 见疾病。在英国，肝硬化及其并发症的真实的发病率尚不清楚，死亡率已经由 1993 年的 6/10 万升高到 2000 年的 12.7/10 万。普通人群中大约 4％存在肝功能异 常，其中 10～20％具有三个常见的慢性肝病（非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝 病、慢性丙型肝炎）中的一种，10～20 年后会进展为肝硬化。随着酒精性和非酒 精性肝病的增多，预计之后不久肝病的负荷会急剧增加，肝硬化的并发症也会 不可避免的增加。近年来肝硬化腹水的治疗发生了很多改变，本指南的目的是促 进全英国一致的临床诊疗。 1 本指南的资料来自广泛的文献搜索，包括随机对照研究、系统回顾、前瞻性/ 回顾性研究，有时也包括一些专家委员会的报告。推荐意见的分级参照牛津循证 医学中心的证据分级，本指南预计每 3 年进行校正 2.0 定义： 以下概念参照国际腹水俱乐部的定义： 不复杂的腹水： 即腹水无感染，不会形成肝肾综合症，分级如下： 1 级（轻度）：腹水仅仅经超声检查探及； υ 2 级（中度）：腹水导致腹部中度的、对称的膨隆； υ 3 级（大量）：腹水导致明显的腹部膨隆。 难治性腹水：即不能被动员，或者在治疗后（如治疗性腹腔穿刺）很快复发， 包括两个亚型： υ 利尿剂抵抗型腹水：腹水对饮食钠盐限制和加强的利尿治疗无效（螺内酯 400mg/d，呋塞米 160mg/d，至少一周，钠盐限制低于 90mmol/d，即 5.2g盐/ d）； υ 利尿剂难治型腹水：腹水治疗无效，因为利尿剂诱发的并发症使不能使用常 规的有效剂量。 3.0 腹水形成的发病机制： 腹水形成的发病机制的详细描述不在本指南的范围之内，有两个关键因素： 2 水钠潴留和门脉高压（窦性）。 3.1 门脉高压的作用： 门脉高压增加肝窦的静水压，使液体容易漏出至腹腔。没有肝硬化的窦前性 门脉高压患者很少形成腹水。因此，孤立性慢性肝外门静脉闭塞患者或非肝硬 化性门脉高压者（如遗传性肝纤维化），不会形成腹水，除非由于消化道出血 等原因导致肝功能损害。相反，导致窦后性门脉高压的急性肝静脉血栓形成通 常伴有腹水形成。门脉高压是肝硬化肝脏结构改变的后果，使内脏血流量增加。 胶原沉积的逐步增加和结节形成，改变了肝脏的正常血管结构，增加门脉血流 的阻力。由于 Disse间隙内的胶原形成，肝窦的扩张性减弱，从而对门脉系统 的静水压产生影响，近年来的研究明激活的肝星状细胞可以动态的调节肝窦 张 力 ， 继 而 影 响 门 脉 压 。 肝窦内皮细胞组成一种极端的多孔膜，几乎对大颗粒完全通透，例如血浆蛋 白。不过内脏毛细血管的孔径要比肝窦小 50～100倍。因此，肝脏内经肝窦的渗 透压梯度为 0，而内脏循环为 0.8～0.9（最大值的 80％～90％）。该两极之间血 浆渗透压梯度可以减少血浆白蛋白浓度改变对经微血管液体交换的影响。因此， 旧的概念中腹水形成继发于血浆渗透压的降低的观点是错误的，血浆白蛋白对 腹水形成速度的影响很小。门脉高压是腹水形成的决定性因素，肝静脉门脉楔 压梯度＜12mmHg 者很少产生腹水，为降低门脉压力进行的侧车门腔分流术常 常 可 以 缓 解 腹 水 。 3.2 水 钠 潴 留 的 病 理 生 理 ： 水钠潴留的发生是由于“充盈不足”或“过度充盈”的经典解释过于简单， 患者可表现为“充盈不足”或“过度充盈”的特征，取决于体位或肝病的严重 程度。肝硬化患者肾功能不全和钠潴留的一个关键事件为全身血管扩张的发生， 导致动脉有效容量的降低和高动力循环状态。机制尚未完全清楚，可能包括： 3 NO 的合成，前列环素，血浆胰高血糖素、P物质或降钙素基因相关肽的浓度。 不过，血流动力学改变余体位有关，Bernardi 的研究表明心房利钠肽随体位发 生显著改变，全身血流动力学也会发生类似变化。不过，肝硬化时有效动脉容 量降低的证据仍有争议。目前认同的是在平卧位时以及在动物试验中，存在心 排 出 量 增 加 和 血 管 扩 张 。 肝硬化肾血管收缩的发生部分是一种内环境稳定性反应，包括肾脏交感神经 活性升高和肾素－血管紧张素系统激活，在血管扩张时以维持血压。肾血流减 少会导致肾小球滤过率降低，继而钠的转运和排泄减少。肝硬化多与近端及远 端肾小管的钠重吸收增加有关，远端肾小管重吸收增加系由于循环醛固酮浓度 升高。不过，一些腹水患者血浆醛固酮浓度正常，提示远端肾小管钠重吸收增 加可能因为肾脏对醛固酮的敏感性增加或者其他未明确的原因。 在代偿期肝硬化患者，钠潴留可以发生在没有血管扩张和有效低血容量者， 肝窦型门脉高压可以减少肾脏血流量，即使在缺乏全身血流动力学改变的情况 下，提示肝肾反射的存在。除了全身血管扩张外，肝病和门脉高压的严重程度 同样归因于肝硬化患者钠处理能力的异常 4.0 诊 断 ： 4.1 初 始 调 查 ： Initial investigations 通过病史和查体常常就可以发现腹水的很明显的病因，更重要的是明确诊断。 不能想当然的认为酗酒者即有酒精性肝病。入院时必须的检查包括诊断性腹腔穿 刺，测定腹水的白蛋白和总蛋白、腹水白细胞计数和培养、腹水淀粉酶、当怀疑恶 性肿瘤时应该行腹水细胞学检查。其他检查包括腹部超声，血液学检查如尿素氮、 电 解 质 、 肝 功 能 、 凝 血 酶 原 时 间 和 全 血 细 胞 计 数 。 4.2 腹 腔 穿 刺 ： 最常用的穿刺点为脐侧 15cm 左右，注意避开肿大的肝脾，常为腹部的左右 4 下限。腹壁上下动脉多在脐侧并走向腹股沟中点，应注意避开。单纯的诊断性穿 刺只需要 10～20ml 腹水。穿刺的并发症腹壁血肿的发生率大概 1％，更严重者 如腹腔内出血或肠穿孔的发生率更低，＜1/1000。凝血机制异常者不是腹穿的禁 忌症，大部分肝硬化腹水患者具有凝血酶原时间延长和一定程度的血小板减少 症。没有证据支持在腹穿前使用新鲜冰冻血浆，尽管当血小板严重减少时（＜40 000 ） ， 大 多 数 临 床 医 师 会 输 注 混 合 血 小 板 以 减 少 出 血 风 险 。 推荐：对腹水患者应正式告知行诊断性或治疗性腹腔穿刺（证据级别：5；推荐： D 级 ） 4.3 腹 水 检 查 ： 4.3.1 腹 水 白 细 胞 计 数 和 培 养 ： 所有患者应该筛查是否存在自发性细菌性腹膜炎（SBP）的存在，占在以肝硬 化腹水入院患者的大概 15％。腹水白细胞数＞250/mm3 （0.25×109/L），没有内 脏穿孔或炎症时即可诊断 SBP。肝硬化腹水的红细胞数多＜1000/mm3，血性腹 水（＞50000/mm3）在肝硬化者发生率约 2％。肝硬化伴血性腹水的患者中大概 30 ％ 为 肝 癌 。 5 不过有 50％的血性腹水患者找不到病因。腹水 Gram氏染色价值和帮助不大， 分枝杆菌涂片的敏感性不高，培养的敏感性约为 50％。许多研究表明在 SBP 患 者，把腹水注入血培养瓶内，得到的微生物培养阳性率为 72～90％，而使用无 菌 的 容 器 仅 为 40 ％ 。 4.3.2 腹 水 蛋 白 和 腹 水 淀 粉 酶 ： 传统上以腹水蛋白浓度 25g/L 为界把腹水分为渗出液和漏出液，主要用于区 分腹水的原因，如恶性肿瘤常常为渗出液而肝硬化常为漏出液。不过在临床实践 中常会产生错觉。血清－腹水蛋白梯度（SA-AG）则优于上述分类，准备率可达 97 ％ （ 表 1 ） 。 SA-AG≥11g/L SA-AG ＜ 11g/L 肝 硬 化 恶 性 肿 瘤 心 功 能 衰 竭 胰 腺 炎 肾 病 综 合 症 结 核 腹水淀粉酶高即可诊断胰源性腹水，在临床怀疑胰腺炎时应该检测腹水淀粉 酶。 4.3.3 腹水细胞学检查： 腹水细胞学检查的阳性率仅为 7％，不过诊断恶性腹水的准确率为 60～ 90％，特别在测试数百毫升腹水时应该使用离心浓缩技术。临床医师应该和细胞 6 室在腹穿前讨论需要的腹水量，不过，腹水细胞学不应该作为原发性肝癌的主 要 的 诊 断 选 择 。 推荐：腹水的首次检查应该包括血清腹水白蛋白梯度，价值优于腹水总蛋白 （ 证 据 级 别 ： 2b ； 推 荐 ： B 级 ） ； 临床怀疑胰腺疾病时应测定腹水淀粉酶（证据级别：4；推荐：C 级）腹水应 在床边注入血培养瓶内，在显微镜下行白细胞计数（证据级别：2a；推荐：B 级） 5.0 治 疗 ： 5.1 卧 床 休 息 ： 在肝硬化腹水患者，直立体位推测与肾素－血管紧张素－醛固酮系统和交感 神经系统激活有关，导致肾小球滤过率和钠排泄降低，对利尿剂的反应减弱。这 种反应甚至强于中等度的体育锻炼。以上证据强烈建议患者在利尿剂治疗的同时 应该卧床休息。不过，尚无临床研究证实卧床后利尿剂的疗效增加，较少住院时 间。由于卧床可能导致肌肉萎缩及其他并发症，甚至延长住院时间，因此对无并 发 症 的 腹 水 患 者 不 作 常 规 推 荐 。 推荐：卧床休息不推荐作为腹水的治疗（证据级别： 5；推荐：D 级） 5.2 限 盐 饮 食 ： 单独的限盐饮食可以在 10％的患者产生负性的钠平衡，限钠可以减少利尿剂 的需求，腹水缓解加速，缩短住院时间。过去，饮食中的盐常限制在 22 或 50mmol/d，这样的饮食常导致蛋白质营养不良，预后不佳，目前已不作为推荐。 7 典型的英国餐每天含有 150mmol 的钠，其中 15％为添加的盐，70％为已加工的 食品。饮食中盐的限制应该在 90mmol/d（5.2g）左右，采用非添加盐的饮食，避 免预先加工过的食品（如馅饼）。营养学家的指导和宣传传单可以帮助指导患者 及其亲属如何面对限盐饮食。一定的药物，尤其泡腾片制剂，盐的含量较高。静 脉使用的抗生素通常含有 2.1～3.6mmol/g 的钠，静脉使用的环丙沙星则在 200ml 中含有 30mmol 的钠。尽管通常对腹水患者应该避免输注含盐的液体，但 也有例外，如发生肝肾综合症或伴严重的低钠血症的肾功能损伤者，往往需要 给予晶体液或胶体液进行扩容治疗。对于肝肾综合症者，国际腹水俱乐部推荐输 注 生 理 盐 水 。 推荐：食物中盐的限制应该为非添加盐的饮食，90mmol/d（5.2g/d）（证据级 别 ： 2b ； 推 荐 ： B 级 ） 5.3 限 水 的 作 用 ： 限水对腹水的消退有益还是有害尚无研究，大多数专家同意对无并发症的腹 水限水作用不大。不过在许多中心，限水对腹水伴低钠血症者已经成为标准的临 床实践。对这些患者的最佳治疗仍有争议，目前仍不知道最佳。大多数肝病 学家对这些患者严格限水，基于我们对低钠血症的发病机制的理解，这样治疗 可能无益，会加重有效血容量不足的严重程度，促进抗利尿激素（ADH）的非 渗透性分泌，导致循环 ADH 的进一步升高，肾功能下降。肝硬化腹水中 25～ 60％发现存在自由水清除率受损，发生自发性低钠血症。因此，一些肝病学家建 8 议加强血浆扩容，抑制ADH释放的刺激。需要进一步研究最佳的治疗手段。新出 现的证据支持使用特异性的血管加压素Ⅱ受体拮抗剂来治疗稀释性低钠血症， 是否能改善总体的发病率和死亡率尚不明确。重要的是对正在等待肝移植患者应 该避免严重的低钠血症，因为后者会在手术时因为液体复苏而导致脑桥中央髓 鞘 溶 解 的 风 险 增 大 。 5.4 利 尿 剂 治 疗 期 间 低 钠 血 症 的 处 理 ： 5.4.1 血 钠 ≥ 126mmol/L ： 对于血钠≥126mmol/L 的腹水患者，如果肾功能在利尿剂使用期间没有恶化 则不需要限水，利尿剂可以继续放心使用。 5.4.2 血钠≤125mmol/L： 对于中等度低钠血症（121～125mmol/L），是否需要停用利尿剂仍有争议。 但对于血钠≤120mmol/L 者，均主张停用利尿剂。如果血肌酐显著升高或者＞ 150μmol/L，推荐进行扩容治疗。佳乐施（Gelofusine）、尿素交联明胶 （haemaccel）和 4.5%白蛋白液的钠浓度均与生理盐水相当（154mmol/L），可 能会加重钠潴留，不过我们认为对肾功能正常的腹水患者是合适的，效果要优 于那些可能会发生不可逆肾功能衰竭的患者。对于伴严重低钠血症的临床上血容 量正常者，自由水清除率降低但目前未服用利尿剂，或者血肌酐正常者，限水 应 该 慎 重 。 推 荐 ： λ 血钠 126～135mmol/L，血肌酐正常，继续利尿剂治疗，观察血电解质，不需 9 限 水 ； λ 血钠 121～125mmol/L，血肌酐正常，国际上的意见是继续利尿剂治疗，本指 南 建 议 终 止 利 尿 剂 治 疗 ， 或 者 采 取 更 谨 慎 的 方 法 ； λ 血钠 121～125mmol/L，血肌酐升高（＞150μmol/L 或＞120μmol/L 并且仍在升 高 ） ， 停 止 利 尿 剂 ， 并 给 予 扩 容 治 疗 ； 血钠≤120λ mmol/L，停止利尿剂。这类患者的处理较苦难，而且有争议。本指 南认为大部分患者需要胶体或晶体液扩容。不过，应该避免血钠上升幅度＞12 mmol/L/24h 。 （ 证 据 级 别 ： 5 ； 推 荐 ： D 级 ） 5.5 利 尿 剂 ： 自从 1940 年起，利尿剂就是治疗腹水的主要武器，许多制剂已经开发，在英 国 最 常 用 的 就 是 螺 内 酯 、 阿 米 洛 利 、 呋 塞 米 和 布 美 他 尼 。 5.5.1 螺 内 酯 ： 螺内酯是醛固酮拮抗剂，主要作用于远端肾小管，使尿钠排泄增多和保钾。螺 内酯是肝硬化腹水治疗的首选药物，初始剂量为 100mg/d，逐步增加到 400mg 以达到足够的尿钠排泄作用。在服用螺内酯后产生利尿钠效果有 3～5天的延迟。 对照研究证实螺内酯的排尿钠和利尿效果要优于呋塞米等袢利尿剂。螺内酯在肝 硬化患者最常见的副作用与其抗雄性激素活力有关，如男性表现为性欲下降、性 10 无能和男性乳房发育，女性表现为月经不规律。在使用烯睾丙酸钾后男性乳房发 育可以显著减少，但在英国尚未上市。他莫昔芬 20mg，一天两次，对治疗男性 乳房发育有效。高钾血症是最重要的并发症，常常会限制螺内酯的使用。 5.5.2 呋 塞 米 ： 呋塞米为袢利尿剂，在正常个体可以产生显著的排钠利尿效果。由于在肝硬化 腹水患者单独使用呋塞米的低效性，它通常作为螺内酯治疗的添加手段。初始剂 量为 40mg/d，每 2～3天加量，每天不超过 160mg。大剂量的呋塞米多导致严重 的电解质紊乱和代谢性碱中毒，应谨慎使用。同时使用呋塞米和螺内酯可以提高 利尿效果。 5.5.3 其他利尿剂： 阿米洛利作用于远端肾小管，以 15～30mg/d 的剂量可以对 80％的患者产 生利尿效果，但不如螺内酯或烯睾丙酸钾。布美他尼的作用机制和效果与呋塞米 类 似 。 一般情况下，腹水的治疗多采用阶梯策略，开始为中等度的限钠饮食，同时 给予剂量逐渐增加的螺内酯；在 400mg螺内酯单独使用疗效不佳时添加呋塞米。 在严重水肿患者，不需要减慢每日体重下降的速率。如果水肿缓解而腹水持续存 在，体重下降的速率应该不超过 0.5kg/d。过度利尿会导致血管内容量缺失 （25％），进一步引起肾功能损害、肝性脑病（26％）和低钠血症（28%）。 平均 10％肝硬化腹水患者为顽固性腹水，对那些治疗无反应的患者应该详细 了解饮食和服药史。重要的是确认患者没有使用富含钠盐的药物，或者抑制钠水 11 排泄的药物如 NASIDs。通过检测尿钠排泄监测患者对食钠限制的依从性，如果 尿钠超过推荐的食钠摄入量，患者且对治疗无效，即可认定患者治疗依从性不 佳 。 推 荐 ： λ 腹水的一线治疗因为单用螺内酯，剂量从 100mg/d逐步升高到 400mg/d； λ 如果不能缓解腹水，加用呋塞米，剂量最多 160mg/d，需要同时进行详细的生 化 检 查 和 临 床 监 测 。 （ 证 据 级 别 ： 1a ； 推 荐 ： A 级 ） 5.6 治 疗 性 腹 腔 穿 刺 ： 大量或顽固性腹水患者常常需要反复大量腹腔穿刺放液，多数临床对照研究 均证实大量放液加补充容量扩充剂如胶体液是安全、快速和有效的，1985 年的 首个研究证实连续大量腹穿放液（4～6L/d）加补充白蛋白(8g/1L 腹水)，较单 用利尿剂更有效，并发症更少，住院时间缩短。随后的研究评价了腹穿的效果、 安全性、穿刺的速度、穿刺后的血流动力学改变以及胶体液的补充治疗。不补充容 量扩充剂会导致腹穿后循环功能障碍、肾功能损害和电解质紊乱。 腹穿后，如果不继续利尿治疗，大部分（93％）会腹水复发，而予螺内酯治疗 者复发率为 18％。尚无证据表明腹穿 1～2天后给予利尿治疗会增加腹穿后循环 功 能 障 碍 的 风 险 。 5.6.1 腹穿后血流动力学改变： 完全腹腔穿刺放液会导致显著的血液动力学效应，曾经错误的推测完全腹 12 腔穿刺放液，（大量的，10L 以上）会导致循环衰竭。大量的腹穿放液（2～4小 时内平均 10L 以上）引起显著的腹腔内压和下腔静脉压力降低，导致右心房压 下降，心排出量升高。在三小时内变化是最大的。肺毛细血管楔压在六小时时下 降，在没有胶体液补充时会持续降低，血压平均下降 8mmHg 左右。腹穿术后循 环功能障碍的严重程度与患者的生存率层负相关。一些无对照组的研究报道指出 进展期肝病患者会发生非常严重的腹穿后低血压，不过发生及其罕见。 5.6.2 腹穿后血浆扩充剂： 一项研究评价了 12例患者在单次完全腹穿放液 5L 以内的血流动力学和神 经体液反应，认为不用白蛋白仍然是安全的。不过，许多专家对此单个的小样本 的非随机研究的结果持保留意见。因此，国际腹水俱乐部推荐在放腹水小于 5L 时使用合成的血浆扩充剂，该推荐意见主要来自共识而不是事实。无论何时只要 排放腹水＞5L，均应该使用血浆容量扩充剂。有研究评价了连续腹穿伴或不伴 补充白蛋白治疗张力型腹水患者，在没有补充白蛋白者存在明显更高发生率的 肾功能损害、血钠降低、肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活。 对于使用白蛋白还是人工合成的血浆扩充剂仍有争论，在一些个体的相对小 样本的无加权的随机对照研究中，比较了右旋糖苷 70 或尿素交联明胶/佳乐施 与白蛋白的效果，发现这些血浆容量扩充剂对防止低钠血症和肾功能损害均有 一定的临床疗效。不过，人工合成的血浆扩充剂伴有明显增高的 RAA 系统的活 化。这些数据表明如果样本数足够大，将可以证实白蛋白的疗效优于右旋糖苷、 尿素交联明胶或佳乐施。最近 Moreau等研究发现，腹穿术后补充白蛋白，可以 13 降低肝脏病变相关并发症的发生，30天的平均主要费用明显低于使用人工合成 血浆扩充剂者。在没有更进一步的研究比较白蛋白和人工合成血浆扩充剂的效用 之前，本指南推荐在大量腹穿放液（＞5L）时，白蛋白是最佳选择。在＞5L 的 腹 水排出后 ，补充 20 ％ 或 25 ％ 的白蛋白， 每 1L 腹 水补充 8g 。 5.7 操作步骤： 腹穿应该在严格无菌的条件下进行。导管应该有多个侧孔，否则导管头端容 易被肠壁堵塞。针头以“Z”形穿刺入腹部左右下限，垂直进入皮肤，斜行穿过皮 下组织并进入腹腔，而针头始终保持与皮肤表面垂直。这样可以确保皮肤表面和 腹膜的针道不在一个垂直通道上。应该在 1～4小时内一次穿刺完成所有放液， 小心改变穿刺针在腹腔里的方向，必要时让患者改变体位。穿刺液应该即刻送检 而不应留过夜。穿刺后如果有腹水渗漏，患者应该取穿刺点相反的体位至少 2小 时 ， 或 者 细 针 线 缝 合 穿 刺 点 。 推 荐 ： υ 治疗性腹穿是大量的和顽固性腹水的一线治疗手段（证据级别：1a；推荐：A 级 ） υ 低于 5L 的无并发症的肝硬化腹水行腹穿放液后应该补充人工合成的血浆扩充 剂 ， 不 一 定 需 要 白 蛋 白 （ 证 据 级 别 ： 2b ； 推 荐 ： B ） υ 大量放腹水应该一次完成，一旦操作完成后就应该补充血浆扩充剂，可以选 14 择每 1L 腹水 8g白蛋白（证据级别：1b；推荐：A 级）。 5.8 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）： 既然升高的门脉压是腹水形成的主要原因之一，TIPS 无疑是顽固性腹水最 有效的治疗手段。在局麻和镇静的基础上置入支架，起到门腔侧侧分流的效果， 因此已经取代了大部分的外科分流术。很多无对照的研究评价 了 TIPS 对顽固性 腹水的疗效。操作技术成功率在 93～100％，腹水控制率为 27～92％，75％的病 例达到完全缓解。TIPS 导致继发性的 RAA 系统活性下降，钠排泄增加。 前瞻性随机研究显示 TIPS控制腹水效果优于大量腹穿放液，不过 TIPS 对未 移植患者的生存率影响尚未达到一致意见。另外，TIPS 可以改善患者总体的生 活质量，不过是否因为控制腹水后是食欲改善尚不明确。TIPS 后肝性脑病发生 率平均 25％，60岁以上者风险更高。Child-Pugh C 级患者 TIPS 的效果欠佳。 TIPS 会增加心脏前负荷，在既往有心脏病的患者容易诱发兴衰。TIPS 可以作为 需要频繁进行腹穿放液（一般一个月 3次以上）者的治疗手段。TIPS同样可以 缓 解 60 ～ 70 ％ 患 者 的 肝 性 胸 水 。 终末期肝病评分（MELD），来自于对 TIPS术后疾病的预后判断，目前已发 15 展为对肝硬化患者预后的判断指标。计算为：R=0.9576loge(肌酐 mg/dl) +0.3786loge(胆红素mg/dl)+1.1206loge(INR) + 0.6436(肝硬化病因)，肝硬化病因 中酒精性和胆汁淤滞性肝病为 0，其他原因为 1。注意肌酐和胆红素均为旧单位。 患者 MELD＞1.8，选择性 TIPS 术后中位生存期为 3 个月左右，不适合行 TIPS，除非是作为肝移植前的过渡。R＝1.5，中位生存期 6 个月左右，R＝1.3， 则 为 12 个 月 。 推荐：TIPS适用于需要反复腹穿放液的顽固性腹水者和肝性胸水者，对风险度 要进行评价。（证据级别：1b；推荐：B 级） 6.0 预后： 发生腹水者在诊断明确后 2 年内死亡率在 50％左右，如果腹水对常规药物 治疗无效，6 个月内死亡率可达 50％。尽管在等待肝移植期间进行腹穿放液或者 TIPS 可以缓解腹水，改善生存质量，但并不能改善远期的预后。因此，如果肝 硬化患者出现腹水，应该考虑肝移植。注意腹水患者的肾功能，移植前肾功能障 碍会增加术后死亡率和病情恢复延迟，从而延长 ICU内滞留时间和住院时间。 推荐：在肝硬化腹水患者应该考虑肝移植（证据级别：1C；推荐：B 级） 16 7.0 自发性细菌性腹膜炎： 自发性细菌性腹膜炎（SBP）是腹水单个细菌感染的结果，多缺乏多个和 连续性感染源。SBP 是肝硬化腹水患者的一种常见且严重的并发症，，在住院患 者中的发病率为 10～30％。首次诊断的死亡率超过 90％，不过在住院病人，由 于 可 以 早 期 诊 断 和 适 当 治 疗 ， 死 亡 率 减 低 到 20 ％ 左 右 。 7.1 诊断： SBP 患者通常是无症状的，不过，部分患者具有发热、轻度腹痛、呕吐或意 识模糊等症状。在没有明显诱发因素时患者出现肝性脑病、肾功能受损或者外周 白细胞增多时应该考虑该诊断。肝硬化腹水患者入院时应该行诊断性腹腔穿刺术。 7.1.1 腹 水 分 析 ： 当腹水中性粒细胞数＞250/mm3（0.25×109/L），且没有腹腔内和需要外科治 疗的脓毒血症即可诊断 SBP。以中性粒细胞 250/mm3 为界的敏感性最高，而以 500/mm3则有更高的特异性。在腹水红细胞数＞10000/mm3 （以为伴发肿瘤或 创伤）的血性腹水患者，应以每 250 个红细胞一个中性粒细胞校正来避免血性 腹水的影响。腹水离心后的涂片行 Gram氏染色帮助不大，不必常规使用。 17 7.1.2 腹水培养： “培养阴性的中性粒细胞腹水”患者（PMN＞250/mm3 ，0.25×109/L）的 临床表现和培养阳性者类似，发病率和死亡率均较高，应该采用一致的治疗策 略。一些患者为“单微生物的细菌性腹水”，其培养阳性，但是中性粒细胞数正 常。这种感染相对比较常见，不过大部分都被机体自身防御机制（如调理素和补 体介导的杀菌活力）所清除。对培养阳性者，进一步行中性粒细胞计数，如果正 常而且患者无症状，可以暂时不管不过需要重复培养。如果中性粒细胞计数＞ 250/mm3 ， 则 按 照 SBP 处 理 。 推荐：所有肝硬化腹水的住院患者均应行诊断性腹腔穿刺（证据级别：1a；推 荐 ： A 级 ）  υ 有腹膜感染的症状和体征的肝硬化腹水患者（包括发生脑病、肾功能损害或外 周血白细胞减少，而无明显诱发因素者）均应该行诊断性腹腔穿刺（证据级别： 2b ； 推 荐 C 级 ） υ 腹水应该在床边立即置入血培养瓶（证据级别： 2a ；推荐： B） 7.2 治 疗 ： 7.2.1 抗生素： SBP 患者分离出的最常见的微生物是大肠杆菌、革兰氏阳性球菌（主要是链 球菌属）和肠球菌，占 SBP 主要致病原的 70％。头孢噻肟是最常使用抗生素， 18 涵盖 95％腹水分离的菌群，腹水中浓度很高。5天和 10天的疗效相当，剂量 2g bid 和 2g qid 的效果一样。其他的头孢菌素（如头孢三嗪和头孢他啶）与阿莫西 林克拉维酸对缓解 SBP 的效果等同于头孢噻肟。在无症状患者，肠鸣音存在， SBP 可以使用口服抗生素治疗。根据肾功能口服环丙沙星 750mg bid 或阿莫西林 克拉维酸 1000/200mg tid，是合理的。 SBP 感染的控制多伴随症状和体征的改善。对于症状未改善者应该早期认识 到治疗的失败，在抗生素治疗 2天以后腹水中性粒细胞数减少低于 25％提示治 疗失败。此时要考虑继发性腹膜炎可能，多继发于腹腔内脏器的穿孔或炎症，需 要在体外药敏或经验基础上进一步评价或调整抗生素治疗方案。腹水中出现多个 微生物强烈提示肠道穿孔，需要进一步紧急检查。除了查腹水蛋白、糖、LDH、 CEA 和 ALP 水 平 外 ， 常 用 的 还 包 括 立 位 腹 部 X 片 和 CT 扫 描 。 7.2.2 SBP 时输注白蛋白： SBP 时发生肾功能损害约为 30％，是死亡的最强的预测因素。最近一项研 究发现头孢噻肟联用白蛋白可以提高生存率，使肾功能损害降低到 10％。该研 究随即受到质疑，因为对照组并未给予同等量的液体如胶体液。进一步的研究显 示白蛋白与同等剂量的羟乙基淀粉相比，可以显著改善循环功能，降低内皮系 统的功能障碍。对于血肌酐升高的患者，在头 6 个小时内输入白蛋白 1.5g/kg， 19 随 后 第 3 天 补 充 1g/kg 。 7.2.3 SBP 的一次性完全腹穿放液： 目 前没有 关于 SBP 时 一次性完全 腹 穿放液治 疗效果的 证 据 。 推 荐 ： υ 在肝硬化腹水患者，只要中性粒细胞数＞250/mm3，就应该开始经验性抗生 素 治 疗 （ 证 据 级 别 ： 1b ； 推 荐 ： A 级 ） υ 第三代头孢菌素如头孢噻肟在 SBP 中研究最广泛，也被证实有效（证据级别： 1a ； 推 荐 ： A ） υ SBP伴肾功能损害患者，应在最初 6小时内补充白蛋白 1.5g/kg，随后第 3天 补 充 1g/kg （ 证 据 级 别 ： 2b ； 推 荐 ： B 级 ） 7.3 预防： 对于从来没有患过 SBP 和腹水蛋白浓度低于 10g/L 者，尚无进行预防治疗 的一致意见。在经历过一次 SBP 发生者，一年的总复发率平均为 70％，一年的 生存率在 30～50％，2 年后降到 25～30％。因此发作过一次 SBP 者应该视作为 肝移植的候选者。在发生过一次 SBP 患者，口服诺氟沙星（400mg/d）可以使 20 SBP 复发率从 68％降到 20％，革兰氏阴性杆菌的感染所致的 SBP从 60％降到 3％。在英国的多个中心，均使用每日一次的环丙沙星或诺氟沙星预防 SBP 的发 生。一项研究显示，在长期预防性使用喹诺酮类抗生素导致革兰氏阳性菌感染率 升高，占 79％，包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，而未预防性治疗者，革兰 氏 阴 性 菌 感 染 为 主 ， 占 67 ％ 。 推 荐 ： υ 发作过一次 SBP 者应预防性持续使用诺氟沙星 400mg/d 或者环丙沙星 500mg/ d （ 证 据 级 别 ： 1b ； 推 荐 ： B 级 ） υ 所有发生过 SBP 者均应考虑行肝移植（证据级别：1c；推荐：B 级） 8.0 总结： 腹水的形成是肝硬化自然史上的一个重要标志，充分的治疗是必要的，不 仅因为可以改善生存质量，而且可以预防 SBP等严重的并发症的发生。不过腹 水的治疗尚不能显著改善预后，因此，腹水形成应该被视作为肝移植的指征之 一，肝移植是肝硬化腹水及其并发症的最终的有效治疗手段。 21