胆固醇调节元件结合蛋白与代谢综合征

胆固醇调节元件结合蛋白与代谢综合征 医学综述2010年5月第l6卷第9期MedicalRecapitulate,May2010,Vot.16,No.9 胆固醇调节元件结合蛋白与代谢综合征 崔琴(综述),周红文(审校) (南京医科大学第一附属医院内分泌科,南京210029) 中图分类号:R587文献标识码:A文章编号:1006-2084(2010)09?1401-04 摘要:脂质的异位沉积是代谢综合征(MS)发病的中心环节,与脂肪肝,2型糖尿病及 并发症 的发生相关胆固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是一种重要的核转录因子,具有3 个异构体,它 主要通过调节脂肪和胆固醇的合成在体内能量稳态调节中发挥重要的作用.大量 研究显示, SREBPs参与胰岛素信号通路的组成,同时在高脂血症,胰岛素抵抗,糖尿病及脂肪 肝患者可有高 表达,但其病理生理机制目前尚不明确.SREBPs也参与MS各组分的发生发展,对 SREBPs进行 全面深入的研究,将有助于提高对MS及其各组分的认识,并指导临床治疗. 关键词:胆固醇调节元件结合蛋白;代谢综合征;血脂;胰岛素抵抗;糖尿病 SREBPsandMetabolicSyndromeCUIQin,ZHOUHong— welt.(DepartmentofEndocrinolog),the FirstAffiliatedHospitalNanfingMedicalUniversity,Nanfing210029,China) Abstract:Ectopiclipi~idepositionISamajorpointinthepathogenesisofmetabolicsyndrom e(MS), involvedinthedevelopmentoffattyliver.t,pe2diabetesandrelatedcomplicationsSterolregu latoryele— mentbindingproteins(SREBPs)areafmnilyoltranscriptionfactorsthatregulateenergypoik ilostasisby eontrollingthesynthesisoflipidsandcholestero1.Man3,studiesshowedthatSREBPswerei nvolvedinthe compositionoftheinsulinsignalingpattiway,andhavehighexpressioninhyperlipidemia,in sulinresist— anee,diabetesandtattyliverpatients,whiletheexactpalhtJphvsi0J0gicalmechanismsremai nsunknown. SREBPsparticipateinthedevelopmentofMS.FurthezstudiesofeachSREBPisotormarenee dedtofully understandMSandguideclinicalolanagement. Keywords:Sterolregulatoryelementbindingproteins;Metabolicsyndronle;Lipids;Insulin resist— anee;Diabetcs 代谢综合征(metabolicsyndrome,MS)是一组代 谢紊乱性疾病的总称,以中心性肥胖,胰岛素抵抗, 高血压,高三酰甘油血症,低高密度脂蛋白胆固醇, 糖耐量下降或2型糖尿病为主要临床表现.随着人 们生活水平的提高和生活方式的改变,特别是饮食 结构的变化和体力活动的减少,MS的发病率呈现逐 年升高的趋势,已经引起了世界各国临床工作者及 研究者的重视.研究发现,胆固醇调节元件结合蛋 白(sterolregulatoryelementbindingproteins,SREBPs) 在维持脂质代谢平衡中发挥非常重要的作用,其不 恰当表达将引起脂质代谢紊乱,造成非脂肪组织脂 质聚积,从而引起代谢性疾病. 1SREBPs的结构和亚型 1989年,Rajavashisth等发现了一种能与脂肪生 成基因调节区的固醇调节元件(sterolregulatoryele- ment,SRE)结合的锌脂蛋白.1993年,Yokoyama 等…从人类宫颈癌细胞(HeLa细胞)核的提取物中 分离出了这一组能与SRE.1结合的蛋白质,并将其 命名为SREBPs.SREBPs在细胞胆固醇缺乏的情况 下,通过和SRE.1的结合,激活低密度脂蛋白受体基 因,羟甲基戊二酰辅酶A合酶基因的翻译. SREBPs是具有"碱性螺旋一环.螺旋一亮氨酸拉 链"(basichelix.1oop—helix-leucinezipper,bHLH—ZIP) ? l40l? 结构的核转录因子,是bHLH. ZIP蛋白系列的一种.其成产 物为结合在内质网的无活性 前体,有1150个氨基酸组成, 相对分子质量为12510×10, 包括3个结构域:?氨基末 端,480个氨基酸,是转录因子 的功能活化区域,包含有一个 酸性结构域,bHLH—ZIP区. 当酸性结构域与转录共活化 物结合,SREBPs才有活性;? 羧基末端,590个氨基酸,能与 SREBPs裂解激活蛋白(SR— ERBPcleavageactivatingpro. tein,SCAP)的WD区结合形成复合物;?中间两 个疏水跨膜部分,由伸人内质网约3O个氨基酸连接 成. 迄今为止发现SREBPs具有3个异构体: SREBP一1SREBP一1C和SREBP.2.其中SREBP一1a 和SREBP—lt?来源于相同的基因SREBF1,定位于人 炎染色体17P11.2,是因转录起始位点的不同而产生 的同剪切体,…SREBP一2是由SREBF2编码,定位 于人类染色体22ql3 2SREBPs与MS各组分的关系 正常非脂防组织脂质谴的稳定依赖于SREBP 调节,若SREBt衷达增多,脂埙合成相关酶基因转录 增高,造成脂质在}}肪组织,肝脏,胰岛p细胞, 血管,肾,心肌细胞过J集聚,从而引起胰岛素抵抗, 2型糖尿病,肝脂肪变性,心血管病变等. 2.1SREBPs与血脂代谢SREBPs作为一种特异 的核转录因子,在胆固醇的自身负反馈调控中起重 要作用].SREBPs是内质网上的跨膜蛋白,在机体 低胆固醇或其他因素的作用下,SREBPs在内质网合 成后与SCAP结合形成SREBP—SCAP复合物.该复 合物被转运至高尔基体,随后在位点1蛋白酶(site一1 protease.SIP)和位点2蛋白酶'(site-2protease,S2P) 依次裂解后,形成的成熟的SREBPs片段进入细胞核 医学综述20l0年5月第16卷第9期MedicalRecapitulate,May2010,Vo1.16,No.9 后,与SRE结合,而促进相关基因,如HMG?CoA还原 酶等基因的转录,HMG—CoA还原酶等浓度的增高使 胆固醇合成加强.在相关辅助因子的协助下,激活 与胆固醇,脂肪酸合成相关基因的转录,从而增加细 胞内内源性胆固醇的合成和细胞对外源性胆固醇的 摄取….而当细胞内的胆固醇达到一定浓度, SREBP—SCAP复合物固醇敏感区感受到细胞内胆固 醇负荷过多,SREBP—SCAP复合物形成减少,不被转 运至高尔基体,从而抑制SREBP蛋白裂解,同时已经 进入到细胞核的氨基端结构域也被降解,不再激活 SRE,靶基因的转录减少,引起胆固醇合成酶,脂肪酸 生物合成酶的减少.但是,目前对于SCAP是如何通 过体内固醇水平的变化并调控SREBPs向高尔基体 转运的机制,还有待进一步研究. 近来研究发现,胰岛素诱导基因(insulininduced gene,Insig)蛋白和SCAP共同参与SREBP/SCAP复 合物在内质网滞留以及加快HMG—CoA还原酶降 解.Insig家族有Insig一1,Insig一2亚型.分别位于 Insig一1和Insig-2第205和149位点的天冬氨酸残 基,对于Insig同SCAP和羟甲基戊二酰辅酶A还原 酶的作用是必需的. 将SREBP-1和SREBP一2进行cDNA克隆,并采 用质粒转染动物细胞的方法,使培养细胞如HeLa细 胞和中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)表达SREBP一1 和SREBP-2,发现它们调节细胞内胆固醇代谢的过 程是一致的,功能上是协同的,然而两种蛋白质是单 独发生作用,没有发现杂化二聚体.为什么存在这 两种组成不同但功能又是一致的SREBPs,原因还不 清楚. 2.2SREBPs与胰岛素抵抗,糖尿病胰岛素抵抗 是MS的基本病理生理,它可能是肥胖和机体为防止 进一步增重而产生的一种代偿机制.肝胰岛素敏感 性下降引起餐后高血糖,而高血糖和高胰岛素血症 提高SREBPs表达和促进SREBPs水解活化,所以肝 胰岛素抵抗引起脂合成紊乱,间接引起肝脂肪变,全 身性胰岛素抵抗].胰岛素在进食碳水化合物后能 促进三酰甘油合成,而胰高血糖素及cAMP能拮抗胰 岛素作用.胰岛素经PI3激酶依赖途径提高 SREBP一1CmRNA表达和核内nSREBP一1C蛋白稳定 性_7_.胰岛素还促进前体SREBP—lc蛋白水解,可能 与胰岛素降低Insig一2有关.在过高葡萄糖提高 SREBP一1C前体水平及通过Jak/STAT依赖途径刺激 SREBP-1活化.Elam等对病态肥胖女性的研究中 也证实SREBP-1C作为脂质生物合成的关键调节子, 它的增多与肝胰岛素抵抗有着密切的关系.肥胖人 群中肝脏SREBP一1c/过氧化物酶体增殖体激活受体 仪比率增加也参与胰岛素抵抗的发生. 2型糖尿病中13细胞数量的减少主要由13细胞 的凋亡率增加所致.胰岛8细胞内的异位脂质沉积 会导致脂毒性,B细胞分泌胰岛素的功能受损,甚至 发生B细胞的凋亡.研究发现,在INS一1胰岛细胞瘤 细胞系过度表达nSREBP.1C后,细胞分泌胰岛素的 功能受损,细胞内脂质沉积,最终诱导B细胞的凋 亡?,这些情况与慢性高浓度葡萄糖暴露细胞类似. 而在动物模型中,Shimano等…利用转基因小鼠证 实,胰岛B细胞过度表达nSREBP一1C,导致胰岛缩 小,葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能受损.在胰岛B 细胞特异性过表达SREBP一1a的小鼠体内,也会导致 有功能的13细胞数量减少,从而导致小鼠的糖耐量 受损以及一定程度的胰岛素分泌受损..引. 在法国一项肥胖,糖尿病与非肥胖,非糖尿病的 病例对照研究中,利用SREBP.1的单核苷酸多态性 的检测,发现SREBP—I基因的单核苷酸多态性与肥 胖,糖尿病的发生有关.Vernia等?在2006年 报道了首例2型糖尿病患者SREBP.1基因的突变, 其蛋白功能的改变主要是DNA结合效率以及激活 靶基因转录的能力减弱甚至是消失.然而,单个家 系的资料并不能代表大规模的病例对照研究,所以 不能简单地把发现的突变与2型糖尿病的发生联系 起来. 2.3SREBPs与非酒精性脂肪肝病(nonalcoholicfat— tyliverdisease,NAFLD)NAFLD的发病机制目前并 不是很明确,现在比较接受的是二次打击学说,初次 打击主要是脂质代谢紊乱及胰岛素抵抗,导致肝细 胞脂肪蓄积,引起单纯性脂肪肝,二次打击主要是氧 化应激及炎性因子的浸润,从而引起脂肪性肝炎和 肝纤维化. 流行病学研究发现,NAFLD常常出现在肥胖,2 型糖尿病,MS等患者中,说明二者发病存在着相关 性.胰岛素抵抗导致脂肪肝是因为高胰岛素血症, 高血糖引起SREBP一1c水平升高.SREBP一1C受胰岛 素信号通路调节,如胰岛素受体底物1和胰岛素底 物受体.研究证实,在发生NAFLD时,SREBP.1C表 达增强,接近健康对照组的5倍;而与此同时,胰岛 素受体底物1的表达亦增强,且与SREBP一1C的表达 成正相关?,这一结果与Yang等对NAFLD患者 的研究一致.SREBP-1e是调节肝脏脂肪合成有关 的酶活性和表达的一个关键转录因子,其过度表达 可使脂肪酸合酶,乙酰辅酶A羧化酶等表达增加,从 而导致三酰甘油在肝脏的合成增加.SREBP一1C的 升高除了与肝细胞内胰岛素介导的SREBP-1C转录 增强所致外,也可能与高胰岛素血症时对SREBP一1C 医学综述2010年5月第16卷第9期MedicalRecaoitulate.Mav2010,Vo1.16.No.9 前体的剪切加工增强,SREBP.1c的降解延迟等有 关.SREBP一1C的增多可转录活化过氧化物酶体增 殖体激活受体^y,增加脂肪酸合成. Caballero等在NAFLD的临床病例对照研究 中发现,NAFLD组SREBP2的mRNA水平比健康对 照组高7倍,同时因为HMG.COA可以被SREBP2在 转录水平调控,它的mRNA水平比健康对照组高4 倍.然而在这些NAFLD病例中,SREBP.1C水平和 脂肪酸合酶没有显着改变.肝细胞培养发现,与正 常对照组相比,脂肪变性组肝细胞SREBP.2mRNA 表达上调,且随着时间的延长,SREBP-2mRNA表达 上调量越多,同时HMG—COA,低密度脂蛋白受体 mRNA水平也增高. 3SREBPs有望成为MS防治的靶点 ,2 SREBPs已被证实是人类代谢病理生理(肥胖型糖尿病,血脂障碍,动脉粥样硬化和脂肪营养障碍 等)发生发展的一个重要的因子.研究发现,肥胖和 2型糖尿病患者的脂肪组织中SREBP.1cmRNA表达 下调.这一结果与动物模型的DNA微点阵研究 是一致的,在ob/ob小鼠以及肥胖小鼠发展为显性糖 尿病的过程中,脂肪组织中的SREBP一1e表达下调. SREBP一1e的下降原因也涉及到肥胖和2型糖尿病患 者的胰岛素抵抗.脂肪肝往往存在于肥胖和胰岛素 抵抗个体,由于各种限制,人体内肝脏的SREBP.1C rnRNA的研究很困难,但已有大量动物模型的数据 显示,在肥胖,胰岛素抵抗和高胰岛素血症ob/ob 小鼠的肝脏中,SREBP一1C的水平是升高的.近期 陈洁等在大鼠NAFLD的一项研究中发现,罗格 列酮治疗后肝x受体,SREBP.1e表达水平均明显 下降,且早期干预优于晚期干预,并呈剂量依赖性. 这提示下调SREBP1e的表达,对NAFLD具有防治 作用. JtL~f-,SREBPs与动脉粥样硬化的关系也受到人 们的重视,一方面SREBP过度表达将会引起脂代谢 紊乱,造成非脂肪组织的脂质积聚,促进动脉粥样硬 化的发生和发展;另一方面,SREBPs与血管平滑肌 细胞存在一定的关系,SREBPs在血管平滑肌细胞上 表达并参与血管平滑肌细胞的迁移和增殖.现阶段 已经有很多研究发现他汀类药物能抑制血管平滑肌 细胞的增生和迁移,而且这种作用是通过激活 SREBPs介导的,为不依赖其降脂作用的"多向作用" 之一.Motoyama等的最新研究证明,他汀类药物 可以激活血管平滑肌细胞的SREBPs并通过激活 SREBPs抑制血管内皮细胞生长因子的表达,从而抑 制损伤后血管平滑肌细胞的增生,迁移和侵入内膜 形成动脉粥样斑块引起再狭窄的发生.因此,在血 ? 1403? 管平滑肌细胞的增殖,迁移形成新生内膜过程中, SREBPs参与并发挥了重要作用. 尽管SREBPs有很多共性,但已经证实每个亚型 有各自不同的功能.目前研究者更多关注的是每个 亚型独特的信号途径,例如SREBP—le途径可以被胰 岛素激活,而与胆固醇水平无关,但是SREBP-2却不 是这样的.类似的,SREBP一1a和SREBP-2的调节主 要依赖于胆固醇水平,但这一调节过程却不适用于 SREBP-1e.此外在过去数年中,研究人员构建了10 多种SREBPs异构体基因剔除和转基因小鼠模型. 除了细胞水平和动物模型的相关研究,在人群中 SREBP基因多态性与高脂血症关系的研究也受到 关注.尽管多数研究表明,SREBP基因多态性与血 脂代谢及血脂相关疾病,如MS,动脉粥样硬化等的 发病有相关,但各研究之间的结果存在一定的差 异,这可能跟研究方法,人群的年龄,性别,种族等 的不同有关,或是样本数过少,需要更大的样本 研究. 4展望 近年来,MS的发病原因及机制研究取得了很大 的进展,人们对MS的认识越来越清晰,但因其病因, 发病机制的复杂性,还需要人们在预防,治疗方面做 更深入的研究,并广泛开展健康教育活动,积极预 防.改善胰岛素抵抗是从病理生理上治疗MS,从理 论上来说可以全面控制MS的各种代谢紊乱,并防止 MS导致的大血管病变.正是SREBPs在血脂代谢, 胰岛素抵抗,糖尿病及NAFLD发生中的作用,使它 有望成为MS治疗的新靶点. 参考文献 [1]YokoyamaC,WangX,BriggsMR,eta1.SREBP一1,abasic—helix— loop??helix--leucinezipperproteinthatcontrolstranscriptionofthe lowdensitylipoproteinreceptorgene[J].Cell,1993,75(1): 187—197. 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Keywords:Cardiorenalsyndrome;Heartfailure;Renaldisfunction;B—typenatrinreticpeptide 心力衰竭(heartfailure,HF)常常同时合并肾衰 竭,即心肾综合征(cardiorenalsyndrome,CRS),二者 相互作用,互为因果,进一步加速了多器官功能衰 竭,病死率增加.目前对CRS的认识还十分有限,缺 乏有效的治疗措施,是临床处理的难,也是将来心 血管疾病研究的热点之一.现就HF合并肾功能障 碍患者的病理生理学机制及治疗进展予以综述. 1CRS的定义 CRS目前还没有统一的定义.Heywood将其定 义为HF治疗期间(收缩压或收缩 功能可正常)出现的中等或严重的 .肾功能不全的临床综合征.最初 CRS的定义仅包括由于严重慢性 心力衰竭(chronicheartfailure, CHF)导致的慢性肾功能不全. 2008年欧洲多国学者对CRS的定 义作了进一步细化,CRS共分为5 个亚型:1型为急性心功能不全 (acutedecompensatedheartfailure, ADHF)导致的急性肾脏损伤;2型 指CHF导致的肾功能不全的过 程;3型指急性缺血性肾功能障碍,如缺血性肾损伤 或肾小球疾病导致的急性心脏功能受损如HF或心 律失常;4型指慢性肾功能不全造成的冠状动脉疾病 和HF等心脏损害情况;5型为急性或慢性全身性疾 病如脓毒症,糖尿病等所致的心肾功能不全. 2流行病学研究 合并肾功能不全或肾脏疾病已成为CHF或 ADHF预后不良的一个独立预测指标.左心室功能 障碍预防和治疗的回顾分析研究提示,中度肾功能