丙泊酚对中枢兴奋性突触传递的抑制机制

丙泊酚对中枢兴奋性突触传递的抑制机制 20O5年第26卷第5期FMedSeiAnesthResus,October20O5.Vol26.No.5 stet—Gynecol,1999,93(6):968—972. 19WatersJH,BiscottiC,PotterPS,eta1.Amniotiefluidremovalduringcell — salvageinthec~5,sal'eansectionpatient.Anesthesiology,2000,92(6) 1531—1536. 丙泊酚对中枢兴奋性突触传递的抑制机制 ? 综述? 魏辉明麻伟青杨云丽曾邦雄 现就从突触水【摘要】丙泊酚虽已广泛应用于临床,但其作用机制迄今尚未阐明.平上综述丙泊酚对中枢神经系统兴奋性突 触传递的抑制机制. 【关键词】丙泊酚;突触传递;递质;受体 减少突触前膜兴奋性递质释放,抑制突触后膜受 体反应以及加快释放递质的摄取代谢速率等均可降低 突触后膜去极化程度,而抑制兴奋性突触传递.从目 前资料来看,丙泊酚抑制兴奋性突触传递机制主要与 前2种途径有关. 1减少突触前膜递质释放 中枢神经系统内突触前膜释放的兴旮f生递质种类 繁多,但丙泊酚主要减少谷氨酸(Glu),乙酰胆碱(Ach) 及去甲肾上腺素(NA)等递质的释放,现分述如下: 1.1谷氨酸 Glu与门冬氨酸是哺乳类动物脑内主要兴奋性递 质,中枢绝大多数兴奋性突触传递均由其介导[1,21. 丙泊酚可降低突触前膜Glu释放.Ratnakumari等以 纯化的大鼠皮层突触体为实验,观察到丙泊酚在5 tLmol/L-48tLmol/L(临床麻醉时脑内浓度为5gxnol/L - 50gmoL/L)范围内,呈浓度相关性地抑制由Na通 道激动剂黎芦碱诱发的Glu释放,最大程度达84%. 鉴于突触体无法了解神经网络对递质代谢动力学的影 响,Buggy等以大鼠皮层脑片为材料,也观察到丙泊酚 抑制去极化剂高K液诱发的谷氨酸释放,程度为26. 2%[ . 丙泊酚抑制Glu释放机制主要与阻滞电压依赖性 ?通道及激活GABA受体有关.人脑内分布最广 的?通道是?a型,结构上与鼠脑内的极为相似,Reh- 作者单位:650082昆明市,成都军区昆明总医院麻醉科(魏辉明,麻 伟青+杨云丽);430022武汉市,华中科技大学附属协和医院麻醉科(曾 邦雄) berg等观察到丙泊酚在麻醉相关浓度范围内呈浓度依 赖性地抑制达于中国仓鼠卵母细胞上该通道电流, Ic为10tLmoL/LJ.而且丙泊酚引起的胞内Na+浓 度降低程度与Ca2依赖性Glu释放的减少程度高度相 关,预先以河豚毒素阻滞?通道,则无此效应,上 述实验结果充分说明丙泊酚抑制囊泡内递质释放与其 阻滞Na通道密切相关,估计在减少?内流同时,也 减少Ca经?通道内流,而使胞膜去极化程度难于 达到激活电压依赖性ca通道所需水平.递质释放减 少的另一机制是突触前抑制,Buggy等报道脑片若预 先与GABA受体拮抗剂荷包牡丹碱共同孵育10min 后,再加入丙泊酚,由高K液诱发的Ca2依赖性Glu 释放量与不加丙泊酚的对照值比较,无统计学意义,据 此作者推测丙泊酚通过激活突触前膜GABA受体, Cl一内流,由此产生的超极化反应与K所致的去极化 反应发生短路效应,而影响胞膜去极化水平.显然,丙 泊酚阻滞?通道及激活GABA受体2种作用,最终 都将导致胞内ca"浓度([Caz]i)降低,囊泡递质释放 减少. 1.2乙酰胆碱 丙泊酚也明显抑制Ach释放.Wang等采用微 透析技术观察了不同月龄大鼠腹腔注射不同剂量丙泊 酚对海马Ach释放量的影响,结果发现2月龄组注射 丙泊酚25rag/ks或50me/ks后,Ach释放量分别 较对照值低4O%及56%,l8月龄组则分别为48%及 77%,同一剂量最大降幅组间比较无显着性差异,但在 抑制时程上,l8月龄组(>180min)却明显长于2月龄 组(约8omin),丙泊酚对不同月龄大鼠Ach释放影响 可能与学习记忆有关.该研究小组还发现 时间不同, 国外医学》麻醉学与复苏分册2O05年第26卷第5期 FMedSciAnesthResus,October2005.Vol26.No.5 丙泊酚对Ach释放的抑制作用存在脑区特异性,前额 叶最明显,其次海马,而对纹状体则几乎无影响,原因 尚不清楚.他们也观察到海马局部应用荷包牡丹碱 后,再经腹注射丙泊酚.50mg/kg,,可使Ach含量恢复 至基础值的57.4%,提示在抑制机制方面同样与激活 GABA^受体有关. 1.3去甲肾上腺素 中枢NA与精神状态,体温,睡眠及镇痛等有关, 资料表明丙泊酚同样可抑制其释放.采用与锥体细胞 极其相似的SH—SYSY细胞为材料,Lambert等观察 了丙泊酚对分别由K及卡巴胆碱诱发的ca2依赖性 NA释放的影响,同时以ca"荧光染料Fura-2为探针 测定了[ca]i变化,结果发现丙泊酚呈浓度依赖性地 抑制K诱发的NA释放,Ic?为42tunol/L,最大程度 几乎达100%,且与[ca2]i变化相平行,同时发现丙泊 酚对卡巴胆碱诱发的释放却无明显影响,卡巴胆碱诱 发Ca依耪陛囊泡释放机制不同于高K液,它通过激 活M型Ach受体,经胞内信号转导途径,动员胞内钙库 释放Ca2而引发的,作者在肯定了丙泊酚不影响胞内 贮存钙的同时,认为丙泊酚抑制K诱发NA释放可能 系其直接作用于ca2通道的结果.遗憾的是,实验并 未排除可导致[Ca]i波动的其他可能途径.在活体 上,Kubota等以微析法也证实丙泊酚对大鼠前额叶 NA的释放有抑制作用,同时注意到作用于GABA受 体的咪唑安定也具有类似特征,估计丙泊酚的抑制作 用系其激活GABA受体缘故. 2抑制突触后膜受体反应 丙泊酚对突触后膜离子型Glu,N型Ach及5一羟 色胺3受体与相应激动剂的反应有不同程度的抑制作 用. 2.1对离子型谷氨酸受体反应的影响 离子型Glu受体依据激动剂不同,分3个亚型:N 一 甲基一D一门冬氨酸(NMDA)受体,Ot一氨基一3一羟 基一5一甲基异恶唑一4一丙酸(AMPA)受体及海人藻 酸(I)受体.均为配体门控离子通道,一旦激活, Na,Ca2迅速内流,数毫秒内即可导致膜电位产生明 显变化. 2.1.1NMDA受体 广泛分布于各个脑区,其中以海马结构和大脑皮 层密度最高.该受体是由5个亚基组成,与之偶联的 离子通道为电压,配体双控通道,在接近静息电位水 平,通道被Mg2所阻滞,只有在去极化水平达到一定 程度(约一35mV)移去Mg同时,受体上的结合位点被 激动剂占领时,才能开启通道u?]. 有关丙泊酚抑制NMDA受体反应方面的报道已 有不少,结果大MII,异?nJ.采用膜片钳手段,Orser 等作者较深入地研究了丙泊酚对游离小鼠海马神经细 胞NMDA受体反应电流的影响?,在全细胞水平,丙 泊酚在10wnol/L—l000wnol/L范围内呈浓度依赖 性,可逆性地抑制由NMDA诱发的内向反应电流,而且 对稳态电流的抑制程度明显大于峰值电流,如100 tunol/L时,分别为27.6%与11.6%,从丙泊酚抑制作 用的时程特点上看,引起这种差别的原因是丙泊酚抑 制受体的起效时问及恢复时问慢于NMDA对受体的激 活速率,丙泊酚的起效及恢复时间常数均存在浓度依 赖性,并符合单指数模型,两者的平衡浓度为140 tunoL/L,与抑制稳态电流的Ic?(160wnol/L)相当. 实验同时证实丙泊酚的抑制作用具有以下特点:?无 应用依赖性,提示其作用机制与受体通道的功能状态 关系不大;?非电压依赖性,且不影响通道对离子的选 择性:无论钳制电位.L-在超极化还是在去极化水平,均可 降低反应电流幅度,但对反转电位却无影响,提示携带 电流流经通道的离子种类不变,依然为can;?非竞争 性:不影响反映NMDA与受体亲合力的指标解离常数 及Hill系数.丙泊酚抑制NMDA受体反应更直接的证 据来自其对单通道的影响,丙泊酚可明显降低通道开 放概率,与NMDA合用时通道开启频率尚不及单独应 用NMDA时的一半(45.2%),关闭时问延长,但不影响 单通道开放时间,电流幅值及快慢时间常数.显然,以 往的通道阻滞及受体占领模型难于园满解释上述结 果,鉴于其高脂溶性,推测丙泊酚抑制NMDA受体反应 的机制在于:入胞后,与受体的蔬水基团或脂质/蛋白 交界处相互作用,受体变构,进而使通道关闭或转为失 敏态. 2.1.2A~?及KA受体 AMPA受体是由4个亚基组成的受体通道复合 体,对Na具有很高的通透性,对ca?一般很低.快速 激活号敏是AMPA通道的显着特征,正基于此, 成为介导中枢陕相兴奋性突触传递的主要通道,一旦 激活,[Na]i迅速升高,而ca2内流有限,以免在正常 突触传递过程中即可激活与【ca2]i升高有关的一系 列生化事件.多数报道丙泊酚对AMPA受体通道反应 电流影响轻微?"J.Yamakura等应用分子生物学技 术,将2种不同亚型的AMPA受体mRNA注射并表达 于爪蟾卵母细胞上,观察了不同浓度丙泊酚对由Glu 诱发的AMPA受体通道反应电流的影响,结果发现在 临床麻醉范围内,几乎不影响全细胞反应电流,只有当 国外医学》麻醉学与复苏分册20【巧年第衢卷第5期FMedscitu~th胁s.October 加05.Vl0l衢.N0.5 浓度高达500I~nol/L时,才有抑制效应.在游离神经 细胞上,结果也相似. KA受体通道由5个亚基组成,对Na具有通透 性.丙泊酚对KA受体通道的影响与AMPA受体相 仿,即使直接以KA为激动剂,丙泊酚100tunol/L仅使 稳态电流幅值降至对照值的92.7%,并无统计学意 义【l,提示麻醉浓度的丙泊酚几乎不影响KA受体反 应. 离子型Glu受体亚型相当繁复,以NMDA受体为 例,NR.亚基是各型NMDA受体的共同组分,但表达此 亚基的mRNA至少有8种剪接体,丙泊酚的影响是否 存在亚型选择性,尚待研究. 2.2对N型Ach受体反应的影响 中枢N型Ach受体与外周不同,是只由与B亚 基组成的五聚体,但亚亚基众多.哺乳动物脑内以/ B为主,存在于突触前后膜上,对突触前膜各种递质的 释放及突触后膜的反应起调节作用?"J.Hood 等HBI将异源0【4/132及同源a7N型Ach受体表达于 爪蟾卵母细胞上,观察到丙泊酚能以浓度依赖性,可逆 性,竞争性地抑制由Ach诱发的/B:受体反应电流, IC?为19~mol/L,抑制程度为21%;对0【7受体反应则 无任何影响?J,说明丙泊酚的作用与受体亚型密切 相关.鼠嗜铬细胞瘤系PC12细胞膜上表达有大量不 同亚型的N型Ach受体,Furuya等'加以此为实验材 料,观察到丙泊酚对烟碱诱发的峰值电流及稳态电流 均有抑制作用,Ic?分别为46.6tunol/L及5.4p.mol/ L,对后者较敏感的原因与丙泊酚可加快受体失敏过程 有关.与Hood报道不同,他们观察到丙泊酚的抑制作 用有非竞争性杼陛,并符合开放阻滞模型l2",差别的 原因估计系受体亚型不同的缘故.丙泊酚影响N型 Ach受体可能与意识丧失及遗忘等作用有关L1引. 2.3对5一羟色胺3受体反应的影响 5一HT3受体是该受体家族中惟一的配体阳离子 (Na,Caz)通道,一旦激活,可导致细胞快速去极化, 作用主要涉及疼痛,恶心呕吐等.从现有资料来看,丙 泊酚对该受体的影响尚有争议.Barann等将5一 I-ITs受体表达在神经纤维瘤系NIE一115细胞上,利用 膜片钳技术观察了丙泊酚对该受体反应电流的影响, 结果发现若预先加入丙泊酚458后,再加入5一HT,可 呈浓度相关性,可逆性地抑制反应电流,IC卯为l4.5 pmol/L,若与激动剂同时应用,抑制程度明显减少,提 示丙泊酚对5一I-ITs受体作用缓慢,进一步发现起效时 间为220?珥,同时还观察到丙泊酚可以浓度相关性地 加快受体失敏速率,作者结合他人工作推测5一HT3受 体上存在与激动剂不同的丙泊酚结合位点,二者一旦 结合,虽不影响通道,却可启动受体的失敏机制].与 此相反,有报道丙泊酚并不影响该受体反应].家 族中的其它成员,均为G蛋白耦联受体,主要与慢相突 触传递有关,丙泊酚对它们的影响尚待深入. 综E所述,在临床相关浓度范围内,丙泊酚可通过 降低突触前膜多种兴旮I生递质释放以及减弱突触后膜 受体反应两方面作用而抑制兴奋性突触传递,参与中 枢抑制效应的产生.当然,此领域尚有许多问题有待 今后深入,如对代谢型Ou等各类G蛋白耦联受体如 何影响及其在兴旮I生突触传递中的作用等. 参考文献 lGillessenT,BuddSL,LiptonSA,Excitatoryaminoacidneurotmdcity. 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