ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗安全性和免疫原性研究

ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗安全性和免疫原性研究 摘要 目的 研究四价脑膜炎球菌多糖疫苗免疫后抗体阳转情况及安全性，为制订防治策略提供依据。 方法 符合要求的810名受试者接种四价脑膜炎球菌多糖疫苗，接种疫苗后观察30分钟即时反应，系统随访受试者72小时,并定期随访4-6周，检测并分析比较其抗体阳转（4倍增长）率、 抗体几何平均滴度（GMT）及不良反应率。 结果 免疫后A、C、W135、Y群脑膜炎球菌血清杀菌抗体阳转（4倍增长）率为98.14%、97.61%、96.82%、98.84%，抗体GMT分别为1︰250.41、1︰263.16、1︰173.36、1︰196.81，试验组与对照组、不同年龄组间免疫后抗体阳转（4倍增长）率无统计学差异，幼儿、儿童组抗体水平高于成人组，未观察到严重不良反应，达到预期疗效。 结论 成都康华生物制品有限公司的ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗安全性良好，有效性极高，免疫预防中医生可放心推广使用该疫苗，对减少流脑发病数有重要意义。 关键词 流脑；流脑疫苗；抗体检测 A study on safety and immunogenicity of A、C、Y、W135 group of epidemic cerebrospinal meningitis polysaccharide vaccine Cai Yong, Zhou Rong, Li Shengyou,Hou Wenli,Feng Xiao Chengdu Kanghua Biological Products Co.,Ltd. No.182 Beijing Road Chengdu,China Abstract Objective Study the antibody positive conversion rates and safety of tetravalent meningococcal polysaccharide vaccine to provide references for a effective preventive and curative measure. Methods Immunize 810 healthy volunteers with tetravalent meningococcal polysaccharide vaccine，observed 30 minutes of instant response after vaccination, subjects were systematic follow-up visited of 72 hours and regular follow-up visited 4～6 weeks．Determination of the antibody positive seroconversion rates、antibody geometric mean titer(GMT) and the adverse reaction rate. Results After immunized the A、C、Y、W135 group of epidemic cerebrospinal meningitis serum bactericidal antibodies positive conversion rates are 98.14%、97.61%、96.82%、98.84%, antibody geometric mean titer(GMT) are 1︰250.41、1︰263.16、1︰173.36、1︰196.81,After immunized, the test group and the control group, antibody positive seroconversion rates are no statistical difference among different age groups, children's group antibody levels than the adult group, No serious adverse effects were observed. The experiments achieve the desired effect. Conclusions the A、C、Y、W135 group of epidemic cerebrospinal meningitis polysaccharide vaccine produced by chengdu kanghua biologicals Products Co.,Ltd has a mild reaction rate and good safety, immunogenicity can be wildly used among people of 2～16 age. It is important to reduce the incidence of epidemic cerebrospinal meningitis. Key words safety; efficacy; A、C、Y、W135 group of epidemic cerebrospinal meningitis polysaccharide vaccine 流行性脑脊髓膜炎( 简称流脑) 为呼吸道传染病，该病是由脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitides) 引起的急性化脓性脑膜炎[1]，具有起病急, 病情发展快, 病死率高等特点[2]，严重危害人类健康。 全球每年流脑发病人数约为50万，死亡5万[3]。我国也是流脑高发国家之一，我国曾出现过1959年、1967年、1977年3次以A群为流行血清群的流脑全国性大流行，以华东和华中发病率最高，华北和东北次之。1967年春季为我国有史以来最大的发病高峰，发病率高达403／10万，病死率为5.5％，流行范围遍及全国城乡。2000年以后的年份发病率均维持在0.2／10万以下（除2004年的发病率为0.208／10万），病死率在6％以下[4]。近年来，我国31个省份均有流脑散发病例报告，且流脑发病的季节性十分明显。流脑虽发病数不高，但死亡数和病死率在26种甲、乙类传染病均列前位。由于传染源和易感人群的存在，流行菌群有发生变迁的潜在可能性，人员的频繁流动导致我国流脑的流行成为可能[5]。 脑膜炎双球菌唯一的天然宿主是人，该菌存在于患者血液、脑脊液、皮肤瘀点、带菌者的鼻咽部等[6]。脑膜炎双球菌根据其夹膜多糖抗原的不同，通过血凝试验可分为A、B、C、D、X、Y、Z、W135等13个血清群[7]，各群间无交叉免疫，我国95％以上病例为A群Nm引起．有的地区为B群和C群[8]。人群易感性与体内抗体水平密切相关，由于从母体获得免疫，6个月以内婴儿很少得病，6个月～2岁婴幼儿抗体水平降低，通过喂奶等密切接触及咳嗽、喷嚏等飞沫，发病率最高[9]，多在冬春季发病，2～4月份为高峰期[10]。 流脑的发病机制：脑膜炎球菌引起患者发病要经过感染和致病两个阶段。细菌侵入人体后，如机体免疫力低下或细菌毒力较强，细菌可从鼻咽部进入血循环，形成短暂菌血症，少数病人发展为败血症。病原菌可通过血脑脊液屏障进入脑脊髓膜引起化脓性炎症。败血症期间，细菌侵袭皮肤血管内皮细胞，迅速繁殖并释放内毒素，作用于小血管和毛细血管，引起局部出血、坏死、细胞浸润及栓塞，临床可出现皮肤黏膜瘀点。细菌在血循环中大量繁殖，并释放内毒素，使全身小血管痉挛，引起微循环障碍，导致感染性休克及酸中毒，重者出现DIC。严重脑水肿时形成脑疝，可迅速致死[11,12]。 脑膜炎双球菌不同菌群的特点：A群暴发型的发生率为24.4％，病死率为6.1％；B群流脑发病年龄小，合并症多，其暴发型的发生率为31.4％，病死率为11.8％，较A群暴发型在统计学上差异虽无显著性，但临床资料显示B群不仅有增高趋势，而且其致病力可能较强。C群引发暴发型流脑较多见，约占50％的病例，患者全身出现大片瘀斑，腔道出血明显，并伴有严重的肾脏损害，酷似流行性出血热。2000年在麦加朝圣的人群中出现的W135流行，患者症状重，病死率高达18％[13]。 迁移：我国的3次周期性流脑大流行均由A群奈瑟脑膜炎双球菌引起的，每次流行基本上是从北向南扩散。随着A群脑膜炎球菌多糖疫苗在全国各地的广泛应用，A群的发病率明显下降，自1990年以后，A群由96.9％降至61.7％，而B群和C群却相对的增多。2002年北京儿童医院收治12例暴发型流脑患儿中，5例为A群所致，无死亡病例，7例为B群脑膜炎双球菌所引起，死亡3例。2002年1～3月广西柳州地区和2004年安徽省流脑流行经证实均为C群脑膜炎双球菌所致。目前，我国尚无其他血清群的报告[14]。 脑膜炎双球菌是不断变迁的，在脑膜炎球菌的13个血清群中，A 群 B群 C群Y群和 W135群引起的病例可达95%，无论是成人或儿童，对W135群流脑普遍易感。四价多糖疫苗针对的是包括奈瑟脑膜炎球菌A、C、W135、Y的4个血清群，具有保护率高(85%-95%) 、反应率低(无全身反应和发热反应)及免疫有效期长(约2～3 年)的三大优点。用A+C+Y+W135群多糖疫苗代替A+C多糖疫苗，可同时获得4种常见脑膜炎球菌菌群的免疫保护，有利于防止Y和 W135群引起的发病或流行。ACYW135群四价疫苗的推广应用，及对受试人群特别是儿童的普遍接种，将为全球消灭流脑的目标实现做出重大贡献[15,16]。 本研究通过广西省南宁市隆安县疾病预防控制中心2007年3月至2007年6月进行的Ⅰ期临床试验，对接种成都康华生物制品有限公司的ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗的60名符合要求的志愿者进行安全性研究；并进行Ⅲ期临床试验，对分别接种成都康华生物制品有限公司的ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗和兰州生物制品研究所的AC群脑膜炎球菌多糖疫苗的810名符合要求的志愿者进行安全性和免疫原性研究，旨在为临床流脑疫苗的合理选择提供实验依据。 作者单位：成都康华生物制品有限公司 （成都 610100） 作者简介：第一作者：蔡勇（1973-），男，本科，中级工程师，生物制品研发 通讯作者：侯文礼（1983-），男，硕士，中级工程师，生物医药，leccohou@163.com 1 对象与方法 1.1 对象 从2007年3月开始, 在广西省南宁市隆安县2岁以上人群，无流行性脑膜炎病史、疫苗接种史及疫苗接种禁忌症，身体健康。按照自愿报名、知情同意、按“入选和排除标准”筛选符合要求者810人。 1.2 流脑疫苗及接种方法 1.2.1流脑疫苗 试验疫苗为成都康华生物制品有限公司研制的ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗，为冻干粉针剂，规格为0.5ml/瓶，经中检所鉴定，该制品符合相关的要求，批号20050601，有效期至2007年6月12日。 对照组疫苗为兰州生物制品研究所的A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗，为冻干粉针剂，规格为0.5ml/瓶，批号20060907，有效期至2008年9月24日。 1.2.2流脑疫苗的接种 每剂试验疫苗或对照疫苗在使用前，先复溶（试验疫苗）、摇均，后于上臂三角肌附着处肌肉注射一剂0.5ml疫苗。 1.3安全性研究 (1)全身和局部不良反应观察：全身反应指标包括：发热反应、变态反应、头痛、疲劳、乏力、恶心、呕吐、腹泻、肌肉痛、咳嗽等。局部反应指标包括：疼痛、红、肿、硬结、瘙痒等。局部与全身反应均分为轻度( 1级)、中度( 2级)、严重( 3级)、潜在的生命危胁( 4级)。( 2)一般生命体征检查: 每针次疫苗接种前及接种24h后, 对受试者进行一般生命体征(心率、血压、呼吸)检查,对疫苗安全性进行综合评估。( 3)血常规及肝肾功能检测: 每针次疫苗接种前及接种后24h对受试者进行血常规及血生化检测, 对疫苗安全性进行综合评估。 1.3.1安全性观察( Ⅰ期临床) 采用开放性试验，分3个年龄组，在成人组(16岁以上)、儿童组(7~ 15岁)和幼儿组( 2~ 6岁) 各20名中依次进行试验疫苗的接种。先成人组接种后，经72h观察未见严重接种反应的情况,继续开展儿童组的接种，经观察72h未见严重接种反应的情况，最后开展幼儿组的接种，对试验疫苗的安全性进行初步评价。共接种试验疫苗60人，于接种后30min观察即时反应，系统随访受试者4天，并定期随访4周，观察局部及全身反应情况。 1.3.2安全性 (Ⅲ期临床) 受试者分成人 (16岁以上)、儿童（7~ 15岁)和幼儿( 2~ 6岁) 3个年龄组，共810人，每个年龄组受试者随机分为试验疫苗组180人，对照疫苗组90人。 在每次接种疫苗后在现场进行30分钟观察即时反应，确保受试者监护人掌握填写一本“流脑疫苗接种日记卡”和体温计、三角板的使用方法，接种疫苗后1-3天，研究者每天访视。 1.4免疫原性研究(Ⅲ期临床) 受试者在免疫前、免后4-6周采集血样采用杀菌抗体测定法，呈现杀菌阳性的血清最大稀释度报告为杀菌抗体的滴度。免前抗体＜1：4为易感者，≥ 1：4为非易感者。对于易感者，免后抗体≥1：8为阳转，对非易感者，免后抗体滴度呈4倍增长为阳转。 1.5统计分析 采用χ2检验或Fisher(精确概率法)分析试验组和对照组局部、全身接种反应、相关不良事件/反应发生率以及抗体阳转（4倍增长）率、 抗体GMT。 2 结果 2.1基本情况 Ⅲ期临床试验中幼儿、儿童、成人试验疫苗组和对照组的有效血标本采集率分别为95.14%、91.67%、75%和100%、100%、87.26%，总有效血样采集率分别为87.26%和93.05%，达到设计要求。在方案的实施过程中，幼儿对照组出现1例误种试验疫苗，故去除该例，对照组入组89人，导致试验方案的偏离。违背方案中试验组与对照组受试者2：1的配比，本期试验组与对照组人数总比例为2.01:1。免前除成人组C群脑膜炎球菌免前试验组抗体阳性率稍高于对照组外，其他年龄试验组与对照组A、C、W135、Y群脑膜炎球菌免前抗体阳性率比较无统计学意义。 2.2安全性 2.2.1 Ⅰ期临床研究 2.2.1.1 局部反应 Ⅰ期60名观察对象中,局部反应有8名成人于接种试验疫苗后24 h出现接种部位疼痛, 为轻度( 1级), 未经任何处理于48h内消失, 有1名儿童受试者轻度发红，最大直径为12毫米，红斑于当日消失，幼儿未观察到局部反应。未观察到肿胀、硬结、瘙痒、化脓、水疱等局部反应，具体见表1。 表1 ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗Ⅰ期临床试验局部反应 组别 观察人数 疼痛 发红 合计 轻 % 中 % 重 % 轻 % 中 % 重 % 数 % 成人 20 8 40.0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 40.0 儿童 0? 0 0 0 0 0 0 1 5.0 0 0 0 0 1 5.0 幼儿 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 合计 60 8 13.33 0 0 0 0 1 1.67 0 0 0 0 9 15.00 2.2.1.2 全身反应 成人受试者中未观察到体温身高反应；儿童受试者中出现2例轻度和1例中度体温反应，轻度反应于次日自行恢复，中度反应于免后6-8小时出现发热，最高体温38.9℃，为治疗，于第3天恢复，发生率15%；幼儿受试者免后24小时内出现1例轻度和2例中度体温反应，均于2日内自行恢复，发生率15%，见表2。 表2 ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗Ⅰ期临床试验全身反应 组别 观察人数 轻度 中度 重度 合计 数 % 数 % 数 % 数 % 成人 20 0 0 0 0 0 0 0 0 儿童 20 2 10.0 1 5.0 0 0 3 15.0 幼儿 20 1 5.0 2 10.0 0 0 3 15.0 合计 60 3 5.0 3 5.0 0 0 6 10.0 2.2.1Ⅲ期临床试验组和对照组总反应率、中度以上反应率 对809名受试者接种一针疫苗后，共收集到269人次发生不良反应，以轻度反应为主，其中试验疫苗组反应率为34.62%，对照疫苗组为30.48%，中度以上不良反应率分别为8.33%、5.58%，差异无显著性意义。 表3 试验组和对照组总反应率、中度以上反应率分析 症状 组别 观察数 总反应 中度以上反应 数 % χ2 P 数 % χ2 P 局部 试验组 540 41 7.59 2.876 0.090 5 0.93 - 1.000 对照组 269 12 4.46 2 0.74 全身 试验组 540 146 27.04 0.094 0.759 40 7.40 1.944 0.163 对照组 269 70 26.02 13 4.83 合计 试验组 540 187 34.62 1.390 0.238 45 8.33 1.988 0.159 对照组 269 82 30.48 15 5.58 局部反应主要症状为接种部位疼痛、发红、肿胀和瘙痒，试验组和对照组局部反应症状均以疼痛发生率最高，其次为肿胀和发红。 本试验对540名接种试验疫苗和269名接种对照组疫苗的受试者进行免疫后观察收集不良事件，共269人次发生局部和全身反应，试验组187人次（34.62%）、对照组82人次（30.48%。试验组中度以上不良反应率为8.33%（45人）高于对照组5.58%（15人），试验组和对照组中度以上反应率差异无统计学意义。 局部反应率试验组为7.59%，中度以上反应率0.93%，对照组反应率4.46%，中度以上反应率为0.74%。 共41人发生体温反应，其中试验组33人（5.50%），中度以上反应24人（4.00%）；对照组8人（2.67%），中度以上反应7人（2.33%），无中度反应。试验组和对照组体温总反应率、中度以上反应率均无显著差异。 观察到其他全身反应，试验组43人（7.96%），对照组23人（8.55%）。发生比率较高的除常见的发热、头痛、乏力外，发生11例皮疹，其中试验组7例（1.30%），对照组4例（1.49%）。试验组和对照组局部、全是中度以上反应率差异无统计学意义。 2.3免疫原性 2.3.1易感者免后抗体阳转率和抗体水平 （1） 抗体阳转率 免后抗体杀菌力试验测定滴度抗体≥1：8为阳性。 易感者免疫后A、C、W135、Y群流脑血清抗体阳转率见表4，各年龄试验组与对照组A、C群抗体阳转率比较均无统计学差异，试验组和对照组间W135、Y群抗体阳转率有极显著差异，试验组各血清群免后抗体阳转率平均达95%以上。 表4 试验组和对照组易感者免后A、C、W135、Y群流脑血清抗体阳转率分析 分组 血清群 试验组 对照组 分析 人数 阳转数 阳转率（%） 95%CI 人数 阳转数 阳转率（%） 95%CI χ2 P 幼儿 A 71 71 100.00 94.94-100.00 32 32 100.00 89.11-100.00 - - C 84 84 100.00 85.70-100.00 45 45 100.00 92.15-100.00 - - W 126 121 96.03 90.98-98.70 67 3 4.48 0.95-12.63 159.62 0 Y 124 121 97.58 95.09-99.50 66 1 1.52 0.04-8.16 172.976 0 儿童 A 45 44 97.78 88.25-99.94 27 27 100.00 78.25-100.00 - 1.0 C 66 65 98.48 91.84-99.96 35 35 100.00 89.42-100.00 - 1.0 W 110 106 96.36 90.95-99.00 67 8 11.94 5.30-22.18 129.455 0 Y 111 110 99.10 95.08-99.98 64 2 3.13 0.38-10.84 162.29 0 成人 A 43 41 95.35 84.19-99.45 22 22 100.00 84.56-100.00 - 1.0 C 58 56 96.55 88.09-99.58 21 21 100.00 85.89-100.00 - 1.0 W 96 94 97.92 92.68-99.75 49 8 16.33 7.32-29.66 103.524 0 Y 94 94 100.00 96.15-100.00 47 7 14.89 6.20-28.31 111.683 0 （2） 抗体水平 易感者免疫后A、C、W135、Y群脑膜炎球菌抗体几何平均滴度（GMT）分析见表5，各年龄试验疫苗与对照组免后A、C群血清抗体GMT比较无统计学差异；对照组W135、Y群抗体GMT均低于试验疫苗组，差异有极显著意义。 表5 易感者免疫后A、C、W135、Y群脑膜炎球菌抗体几何平均滴度（GMT）分析 血清群 分析项 成人组 儿童组 幼儿组 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 A GMT 143.29 138.96 149.32 219.45 157.13 152.22 95%CI 98.19-209.11 150.79-262.53 114.02-195.53 173.96-276.85 134.85-183.08 121.08-191.37 分析 t=-1.175,p=0.244 t=-1.986,p=0.051 t=0.232,p=0.817 C GMT 181.02 210.01 261.43 296.55 198.22 233.40 95%CI 132.82-246.79 157.97-279.18 204.71-333.88 227.26-386.96 173.41-226.57 191.57-284.10 分析 t=-0.549,p=0.585 t=-0.641,p=0.523 t=-1.405,p=0.162 W135 GMT 138.58 2.97 189.18 2.59 152.64 1.78 95%CI 108.07-177.70 1.91-4.61 152.20-236.71 1.79-3.74 125.23-186.05 1.43-2.23 分析 t=16.3731,p=0.000 t=19.821,p=0.000 t=27.870,p=0.000 Y GMT 190.61 3.07 198.17 1.85 161.87 1.62 95%CI 162.77-223.20 2.02-4.66 172.96-227.07 1.43-2.40 137.60-190.42 1.33-1.98 分析 t=18.527,p=0.000 t=34.889,p=0.000 t=34.295,p=0.000 2.3.2非易感者面?后抗体≥4倍增长率和抗体增长水平 非易感者免疫后抗体杀菌力试验测定滴度≥1：16，并较免前4倍或4倍以上判为阳性。 （1） 非易感者免后抗体≥4倍增长率 非易感者免疫后A、C、W135、Y群流脑血清抗体4倍增长情况见表6，各年龄实验组与对照组A、C群抗体4倍增长率比较无统计学差异，实验组和对照组间W135、Y群抗体阳转?绿有极显著差异，实验组各血清群抗体4倍增长率均达到95%以上。 表6 非易感者免疫后A、C、W135、Y群流脑血清抗体4倍增长情况 分组 血清群 试验组 对照组 统计分析 非易感者人数 4倍增长 非易感者人数 4倍增长 P 数 % 数 % 成人 A 65 63 96.92 34 34 100.00 0.554 C 50 47 94.00 35 35 100.00 0.265 W135 12 12 100.00 7 1 14.29 0.00 Y 14 14 100.00 9 3 33.33 0.001 儿童 A 87 86 98.85 45 44 97.78 1.000 C 66 64 96.97 39 38 97.44 1.000 W135 22 21 95.45 5 2 40.00 0.013 Y 21 21 100.00 8 2 25.00 0.000 幼儿 A 66 65 98.48 41 40 97.56 1.000 C 53 52 98.11 28 27 96.43 1.000 W135 11 11 100.00 6 1 16.67 0.001 Y 13 13 100.00 7 2 28.57 0.000 （2） 非易感者免前和免后抗体增长倍数分析 非易感者试验组和对照组A、C、W135、Y群脑膜炎球菌抗体免前和免后抗体水平分析见表7，二组对象免后A、C群抗体增长倍数比较无统计学差异；W135、Y群试验免后抗体增长倍数非常显著高于接种A、C群脑膜炎球菌多糖疫苗的对照组。 表7 非易感者试验组和对照组免疫后一个月A、C、W135、Y群脑膜炎球菌抗体平均增长倍数比较 组别 免后抗体平均增长倍数 A C W135 Y 幼儿 试验组 42.29 28.08 82.35 79.21 对照组 47.21 36.22 2.00 1.81 试验组与对照组比较 t=-0.669,p=0.505 t=-1.118,p=0.267 t=10.732,p=0.000 t=15.898,p=0.000 儿童 试验组 41.60 35.17 66.05 66.15 对照组 42.88 30.88 2.00 1.54 试验组与对照组比较 t=-0.195,p=0.846 t=0.625,p=0.533 t=-5.881,p=0.000 t=-6.801,p=0.000 成人 试验组 38.76 31.12 85.43 81.98 对照组 46.05 40.58 2.43 2.52 试验组与对照组比较 t=-0.996,p=0.322 t=-1.268,p=0.208 t=-7.183,p=0.000 t=10.030,p=0.000 (3)非易感者试验组和对照组免后抗体水平分析 非易感者试验组和对照组免疫后A、C、W135、Y群脑膜炎球菌抗体GMT分析见表8，各年龄A群和C群免后抗体GMT试验组和对照组比较差异无统计学意义，W135和Y群免后抗体GMT均以试验组高于对照组，差异有非常显著意义。 表8 非易感者试验组和对照组免疫后A、C、W135、Y群脑膜炎球菌抗体4倍增长GMT 血清群 分析项 幼儿 儿童 成人 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 A GMT 315.84 329.89 354.90 388.02 427.11 392.80 95%CI 260.24-383.32 275.15-395.53 311.92-403.81 325.98-461.88 364.48-500.50 314.32-490.88 分析 t=-0.307,p=0.760 t=-0.814,p=0.417 t=0.619,p=0.538 C GMT 273.30 344.55 344.20 389.15 410.15 312.07 95%CI 225.55-331.16 266.23-445.92 306.38-436.90 291.99-456.95 332.97-505.22 254.29-382.98 分析 t=1.822,p=0.072 t=-0.972,p=0.333 t=-1.822,p=0.072 W135 GMT 329.39 8.00 290.38 8.00 383.57 9.75 95%CI 195.52-554.91 5.05-12.67 166.17-507.44 3.38-18.92 238.00-618.16 2.48-38.40 分析 t=10.732,p=0.000 t=6.109,p=0.000 t=7.231,p=0.000 Y GMT 316.86 7.25 322.54 7.34 399.72 10.89 95%CI 243.32-412.62 4.07-12.90 256.16-406.12 2.09-25.75 327.59-487.74 5.35-22.15 分析 t=15.898,p=0.000 t=6.975,p=0.000 t=11.206,p=0.000 2.3.3受试人群A、C、W135、Y各群抗体阳性（≥4倍增长）率和平均抗体水平 2岁以上所有受试者试验组和对照组A、C、W135、Y各群抗体阳转（≥4倍增长）率和平均抗体水平见表9,10，试验组抗体阳转和4倍增长率A群为98.14%、C群为97.61%、W135群为96.82%、Y群为98.94%；免后抗体GMT A群为1:250.41，C群为1:263.16，W135群为1:173.36，Y群为1:196.81。试验组各血清抗体阳转率均达到90%，试验组A、C群抗体阳转率和GMT与对照组均无差异，W135、Y群抗体阳性率和GMT则显著高于对照组。 表9 所有受试者试验组和对照组A、C、W135、Y各群抗体阳性率 血清群和组别 检测人数 易感者 非易感者 阳转或4倍增长率合计 比较 人数 阳转数 阳转率（%） 人数 阳转数 阳转率（%） 数 % 95%CI χ2 P A 试验组 377 159 156 98.11 218 214 98.17 370 98.14 96.21-99.88 - 0.726 对照组 201 81 81 100.00 120 118 98.35 199 99.00 96.45-99.88 C 试验组 377 208 205 98.56 169 163 96.45 368 97.61 95.52-98.90 - 0.345 对照组 201 99 99 100.00 102 100 98.04 199 99.00 96.45-99.88 W 试验组 377 332 321 96.69 45 44 97.78 365 96.82 94.51-98.34 445.271 0．000 对照组 201 183 19 10.38 18 4 22.22 23 11.44 7.39-16.67 Y 试验组 377 329 325 98.78 48 48 100.00 375 98.94 97.31-99.71 489.058 0.000 对照组 201 177 10 5.65 24 7 29.17 17 8.46 5.00-13.20 表10 受试人群接种疫苗后试验组和对照组A、C、W135、Y各群抗体GMT 血清群和组别 易感者 非易感者 阳转（4倍增长） 比较 数 GMT 数 GMT 数 GMT 95%CI t P A 试验组 159 151.06 218 362.04 377 250.41 228.71-274.11 -1.494 0.136 对照组 81 184.93 120 368.37 201 279.05 253.29-307.43 C 试验组 208 211.01 169 345.36 377 263.16 240.68-287.74 4.529 0.011 对照组 99 247.19 102 340.56 201 290.84 264.35-319.98 W 试验组 332 159.37 45 322.54 377 173.36 153.81-195.40 1.886 0.153 对照组 183 2.34 18 8.64 201 2.64 2.18-3.19 Y 试验组 329 181.59 48 341.72 377 196.81 181.38-213.56 2.920 0.055 对照组 177 2.02 24 8.48 201 2.37 2.03-2.83 经统计学检验，免疫接种后不同针次时间点的抗体水平试验疫苗组和对照疫苗组无统计学差异。 3 讨论 我国主要以A 群脑膜炎奈瑟氏菌引起流脑流行为主[17]，由于流脑流行的菌群和菌型发生变迁，随着我国与其它国家人员交往的增多，国外一些型别传入我国的可能性也在逐步加大，我国有可能会发生除A群以外其它菌群的流行，近几年来陆续有C群暴发和Y、W135群散发病例报告[18]，国内研究发现人群对其他流脑菌群尚缺乏有效的免疫屏障，当人群免疫水平降低，人口大量流动,，流行菌株发生改变发生其他菌群流脑时，可引起流脑散发和爆发流行。为此推广多价流脑疫苗接种势在必行。ACYW135流脑多糖疫苗作为国家规定的二类疫苗成功上市，为流脑的预防提供了更为有效的手段[19]。 Ⅰ起临床试验中、轻度全身反应合计发生率均为5.0%，未观察到严重局部和全身不良反应；Ⅲ期临床试验中局部反应试验疫苗接种后中度以上不良反应发生率为0.93%，对照组疫苗为0.74%，二者比较无显著差异（P=1.000），全身反应（体温反应）试验疫苗接种后中度以上不良反应发生率为7.40%，对照组疫苗为4.83%，二者比较无显著差异（χ2=1.944，P=0.163）。 健康人群抗体水平是评价人群免疫状况的一个重要指标。流脑疫苗判定标准以杀菌抗体滴度> 1:8为有预防发病的保护力，受种者产生高于2.0ug/ml的特异性抗体。对ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗1针次免疫后受试者分析结果显示，所有受试者（易感者和非易感者）经ACYW135群流脑多糖疫苗免疫后，其A、C、W135、Y群流脑血清抗体水平均有不同程度的增长，有非常显著的统计学差异，试验人群抗体阳性率为98.14%、97.61%、96.82%、98.94%，总抗体GMT为1:250.41、1:263.16、W135、1:173.36、1:196.81，AC群流脑血清抗体免疫效果与已上市同类疫苗比较无差异，试验组Y、W135群抗体阳转率与对照组比较有非常显著差异，试验组免疫后ACYW135群抗体阳转率和4倍增长率均在90%以上，此次A、C、W135、Y群脑膜炎球菌多糖疫苗免疫后, 各年龄组A群、C群、W135群、Y群免疫后杀菌抗体GMT 均达到保护水平以上，达到预期疗效[20]。 综上所述，康华生物的ACYW135群流脑多糖疫苗安全性较好，加之其免疫原性较佳，对2岁及以上人群具有很好的免疫效果，可以推广使用。 4 参考文献 [1]朱昆蓉.流行性脑脊髓膜炎病原学诊断进展[J].现代预防医学，2007，4（21）：4058-4059. [2] 许晓玲. 流行性脑膜炎密切接触者分离脑膜炎奈瑟氏菌分析[J]. 现代预防医学，2007，34（14）:2743-2744. [3]Jones C.Vaccines based on the cell surface carbobydrates Of pathogenie bacteria[J]．An Acad Bras Cines 2005，77(2)：293-324． [4]李军宏,王晓军,梁晓峰. 我国流行性脑脊髓膜炎的流行概况及预防控制[J].疾病监测，2005，20（4）：169-170. [5]江元翔，朱为.脑膜炎球菌疫苗的研究与开发现状[J].国际生物制品学杂志，2009，32（4）:184-187. [6] 谢锦荣,任小鹏,陈深侠,等.成人W135群流行性脑脊髓膜炎1例报告[J].浙江预防医学，2011，23（10）:50-51. [7]中国全科医学编辑部.流脑的流行病学特征、诊断及防治[J].中国全科医学，2005，8（5）:370. [8] 王金凤，罗梅.流行性脑脊髓膜炎的免疫预防研究进展[J].微生物学免疫学进展，2010，38（2）:66-68. [9] 周晓华. A群流脑多糖疫苗预防接种不良反应观察及处理[J].中国社区医师·医学专业，2001，13（6）：23. [10]张秋兰,黄赐雄,李兴旺. 流行性脑脊髓膜炎的研究进展[J].传染病信息,2005,18(1):11-13. [11]焦洪波. 流行性脑脊髓膜炎34例临床分析[J].中国医药指南，2001，3，9（8）：263-264. [12]谭永康. 流行性脑脊髓膜炎研究进展[J].临床内科杂志，2001，7，18（4）：245-247. [13]舒虹.流行性脑脊髓膜炎伴皮肤损害1例[J].皮肤病与性病，2011，10，33（5）：304. [14]汤键闻.流行性脑脊髓膜炎的流行及防治研究概况[J].右江医学，2006，34（4）:429-431. [15]伍传宏, 王跃进, 杭纪红, 徐建芳, 袁卫建, 马福宝, 陶红, 荀鹏程. A、C、W135、Y群脑膜炎球菌四价多糖疫苗的安全性和免疫原性研究[J].实用预防医学，2007，12，14（6）：1768-1770. [16]陈万庚,马永法,周爱庆. 国产ACYW135流脑多糖疫苗免疫安全性观察[J].现代预防医学，2011，38（24）：5131-5132. [17]胡绪敬.流行性脑脊髓膜炎的流行病学监测与预防[J].中国免疫，2001，7（5）:300-303. [18]黄镇,袁琳,施競,向左云,陈玉秋,王铭,钱雯,刘红岩. A、C、W135 、Y群脑膜炎球菌多糖疫苗的研制[J].中国生物制品学杂志，2007，4，20（4）：273-275. [19]张水华，陈献雄，王妍.流行性脑膜炎球菌疫苗研究进展[J].微生物学免疫学进展，2010，38（1）:66-68. [20]孟繁岳, 庄菱, 胡月梅, 朱凤才. 脑膜炎球菌多糖疫苗安全性及免疫原性评价[J].中国公共卫生，2010，12，26（12）：1534-1536. PAGE 1