糖尿病肾病

糖尿病肾病的研究进展 【摘要】: 糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症，也是引起终末期肾病的最主要因素。它的治疗是综合的治疗过程。曾有过针对糖尿病肾病发病机制各个主要环节干预实验,虽然大多在动物实验中取得理想的效果,但在人类糖尿病肾病的验证中,大多未能实际应用。目前,临床上糖尿病肾病治疗主要包括早期诊断、理想的降血糖、降血压、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的应用、脂代谢异常的调节等,当糖尿病肾病发展至终末期时血液透析和肾移植是主要有效治疗手段。 【关键词】:糖尿病肾病;治疗 Abstract: Diabetic nephropathy is a common complication of diabetes, which also is the most important factor of ESRD .Therapy for diabetic nephropathy is a general process. Many intervention experiments aiming at several main links of the pathogenesis of diabetic nephropathy have achieved ideal effects in animal, but they can’t be app lied in clinic by testifying in human diabetic nephropathy. At p resent, the treatments for diabetic nephropathy mainly include early diagnosis, lowering blood sugar in ideal level, antihypertension , application of ACEI and ARB, regulation of lip id metabolic disorder, and low protein diets. Once this disease developed into advanced stage, the hematodialysis and renal transplantation is its main effective therapeutic methods. Key words: Diabetic nephropathy; Treatment 糖尿病肾病（Diabetic nephropathy, DN）是DM微血管病变导致的肾小球硬化，又称DM肾小球硬化症，是在DM病程中出现的以蛋白尿、血尿、高血压、水肿、肾功能不全等肾脏病变为特征的总称[1]。 糖尿病肾病是糖尿病常见的重要微血管并发症之一,也是糖尿病患者致残、致死的主要原因。近年来，我国的糖尿病发生率逐年上升，而知晓率和疾病控制率均较低，由此引起的肾脏等靶器官的损伤情况也日益增多，因此，DN 的发病机制和病理学进展的研究以及相关药物治疗的探索显得尤为重要。本文对糖尿病肾病的诊断和治疗方法进行简要的综述。 1 DN的诊断 DN在病理上最早表现为肾脏增大,随着病程延长肾小球毛细血管基底膜厚度逐渐增厚、系膜细胞增生、系膜基质增多,进一步发展可以出现纤维蛋白原呈线样或颗粒样沿基膜沉着,最后可出现典型的肾小球硬化性病变。DN可分为五期，对DN的早期诊断是必要的，一旦发展至临床DN肾脏损害不可逆转,并且发展速度较快,而且尚缺乏特效治疗手段,绝大多数患者在较短时间内进入终末期肾病,因此早期诊断DN 意义重大。 目前对于早期DN的诊断多采用尿微量白蛋白的方法[2]。尿微量白蛋白的出现与以下因素有关:肾小球内跨毛细血管压力过高;肾小球基底膜增厚导致的结构和化学组成改变使阴性电子屏障失效;肾小球上皮足突细胞代谢障碍 ;此外,尿白蛋白的排出受许多其他因素的影响,诊断早期DN应在非尿路感染、酮症状态、经血期和血压和血糖良好控制状态下, 6个月内测定3次, ≥2次为阳性方可诊断为早期DN。有以下情况应作肾活检以排除其他肾病: ①Ⅳ期有管型尿; ②有非DN史; ③1周内尿蛋白迅速增加,尿蛋白> 5g/24h; ④有蛋白尿而无视网膜病变者;⑤肾功能下降无蛋白尿者; ⑥肾功能快速下降而无明显可解释的原因。 除此以外还可以通过肾活检和测定肾小球滤过率来进行DN的早期诊断。 2 DN的治疗 DN 的发生发展由多因素综合作用所造成，如糖脂代谢异常、血流动力学改变、高血压、氧化自由基、多种细胞因子、血管活性物质等均参与了DN 的病变及进展。尽管DN 发生发展的确切机制至今未明，但公认与高血糖密切相关。高糖产生的糖基化终末产物(AGEs) 具有自由基的特性，会引起体内许多生物大分子的自由基化，从而使其失去原有的生物学功能[3]。 2.1西医治疗 2.1.1纠正脂代谢紊乱 降低胆固醇可减少尿蛋白排泄率、延缓肾小球硬化的发生和发展。对于调脂药物的选择，学者主张首选他汀类药物。最近的研究发现，他汀类药物不仅能直接抑制肾小球系膜细胞TGFβ1 的表达[2]，还可减少纤维连接蛋白、层粘连蛋白和Ⅳ型胶原蛋白的生成[3]，这对评价和理解其肾脏保护作用有重要帮助。也有实验和临床研究认为，他汀类药物可通过三磷酸鸟苷(GTP)酶/P21 信号通路的调节来防止高血糖诱导的增殖作用，对早期DN 产生有益的作用[4]。以TG 增高为主者，应首选贝特类药物，但其不能用于严重肾衰竭的患者。他汀类药物与贝特类药物联合应用会增加肌溶解的危险性，应尽量避免两者联用。 2.1.2 严格控制血糖 控制高糖代谢是DN 早期干预的基础。关于DN 降糖药物选择，口服药首选糖适平，因仅5%经肾脏排出，不增加肾脏负担;其次是克糖利，其代谢产物65%由肠道排出，其余由肾脏排出，且无活性。应避免使用双胍类降糖药。对单纯饮食或口服药控制不好或已有肾功能不全和氮质血症的患者应尽早使用胰岛素。但应注意:当肾功能不全时，肾脏对胰岛素灭活能力降低，须减少胰岛素用量;晚期DN 的肾糖阈明显提高，故在调整胰岛素和降糖药剂量时，不能以尿糖结果为依据进行加减药量。目前认为，控制血糖的最好方法是胰岛素多次注射及胰岛素持续皮下注入法，对治疗早期DN 而言，以后者疗效更佳。 2.1.3 控制高血压 糖尿病肾病多合并高血压, 而高血压又加重糖尿病肾病的病情, 二者互相形成恶性循环, 因此控制高血压对于防治糖尿病肾病非常重要, 血压控制的目标:成年人控制在< 130 /80 mmHg,对于尿蛋白定量> 1. 0 g/d的严重DN,血压应控制在< 125 /75 mmHg[2]。近年研究表明[5]，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）不仅具有良好的治疗高血压的作用，且能使DN 患者尿蛋白排泄减少，保护肾功能，是目前首选的降压药物。ACEI 对肾脏的保护作用并不依赖于其降压作用，对于正常血压伴有微量白蛋白尿的T2DM患者，安慰剂对照试验研究发现依那普利可以减缓尿白蛋白排出率的增长。Veblen等通过对2 504 例T2DM患者的观察，认为ACEI 对于控制患者的血压，改善糖代谢，改善心功能、肾功能，都有明显的作用。由于血管紧张素转换酶（ACE）特异性不高，除了裂解血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化为血管紧张素Ⅱ外，还可参与缓激肽、P 物质、神经肽的代谢，因此，ACEI 还可引起由这些物质介导的咳嗽和血管神经性水肿等不良反应。此外，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，钙通道阻滞剂(CCB)，利尿剂，受体阻滞剂等都应用于降压，这就需要我们在实际临床工作中根据患者实际情况合理联合用药。研究表明[8]联合应用贝那普利和缬沙坦，与单用贝那普利比较，可以更有效地阻断RAS活性升高对肾脏的不良影响，使24 h尿蛋白减少更加显著，血压控制更加理想，延缓肾脏损伤，保护肾功能。 2.2 中医治疗 中医药治疗DN具有三因制宜、方药加减灵活、安全性高的特点,适宜长期服用,相对于没有特异性药物和药物不良反应较多的西药治疗有着明显优势。已有的研究表明:中药可通过抑制醛糖还原酶活性、抑制或阻断糖基化终末产物生成、抗ECM形成和促进其降解、清除氧自由基及抗脂质过氧化等途径发挥作用。一系列实验结果[6]表明,白芍总苷可明显改善糖尿病大鼠早期肾损害,降低糖尿病大鼠尿白蛋白排泄率,其机制可能与白芍总苷具有抗氧化活性,并有效抑制p38MAPK和NF-kB激活、下调TNF-α表达有关。 已有研究表明中药益母草、黄芪、丹参、太子参、生地黄、熟地黄、茯苓、山药、山茱萸、枸杞子、菟丝子、猪苓、黄芪、女贞子、黄柏、丹参、益母草、大黄生地黄、仙灵脾、丹参等对治疗DN具有一定的疗效。尽管中医药治疗DN尚缺乏统一的辨证分型和相应疗效判定,也存在临床研究资料不足、基础研究不够深入等问题,但中医药防治DN的广阔应用前景不容忽视。今后,应在中医理论指导下,充分利用现代科技手段,筛选有效方药和提取天然活性成分,发掘中医药这个巨大的宝库,将中医药优势最大化,开发出切实有效的新药。 2.3 基因治疗 科学家已经在动物实验模型上成功验证了高糖条件下肾小球系膜细胞合成和分泌转化生长因子β( TGFβ1) 显著增加[4],TGFβ1 抑制细胞增殖, 导致肾小球肥大, 并强烈诱导细胞外基质( ECM) 形成, 导致肾小球硬化, 加重糖尿病肾病发展。用TGFβ1反义基因和基因转染的方法来抑制TGFβ1合成, 从而减少尿蛋白的排泄, 但要在临床上应用目前来看还有相当的距离。 同时，也有研究结果表明[7]p66shc在肾脏疾病中具有调控氧化应激, 细胞凋亡, 增殖, ECM 产生等多重作用, 也说明了研究p66shc作用机制对阐明肾脏疾病发病机制有着重要意义。糖尿病肾病状态下，p66Shc异常表达与激活，线粒体转位增多，导致组织细胞氧化应激损伤，从而参与糖尿病肾病的发病与进展。相信随着对p66Shc蛋白在糖尿病肾病研究中的深入，p66Shc可能成为糖尿病肾病治疗 的新靶点。 2.4 手术治疗 糖尿病肾病患者进入肾功能衰竭期应进行透析治疗, 而且该类患者透析要早于非糖尿病患者，如果保守治疗仍无明显效果时, 最后考虑肾脏移植, 尽管肾脏移植成功率较非糖尿病患者低, 但如手术成功, 大多数患者症状明显改善，生存质量提高，如有条件，可进行胰-肾联合移植，效果更佳。 结语： 糖尿病肾病是糖尿病的一个严重并发症，严重地威胁着人类的健康，目前还有许多机制不太明了，也没有较理想的治疗药物。除了上述治疗外，还应该提高对DN 的早期诊断能力。所以有效的运用中、西医治疗，根据患者实际情况合理治疗，给予早期有效的干预措施，同时患者应禁止吸烟，加强运动，调整心态，才能更好地防止DN 的发生，提高DM患者的生活质量。 参考文献： [1] 王耀珍，张志利. 糖尿病肾病发病机制的研究进展[J].中国药物与临床，2008，8（1）：58-60. [2] 苏宏业，王乃尊.糖尿病肾病治疗研究[J].医学综述，2008,14（9）：1376-1378. [3] 高洁，戴德哉，丁选胜等.糖尿病肾病的发生发展机制及药物控制的可能途径[J].药学进展，2012,36（5）:193-199. [4] 李娟.糖尿病肾病治疗方法的探讨[J].中国误诊学杂志，2010,10(24):5093. [5] 张金树.糖尿病肾病治疗现状[J].中国城乡企业卫生，2010，3:57-59. [6] 抗炎与免疫调节在糖尿病肾病治疗中的地位[J].中国中西医结合杂志，2010,30（6）:649-654. [7] p66Shc的生物学效应及其在肾脏疾病中的作用[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2010,19（1）：55-58. [8] 吾甫尔，米吉提.药物联合治疗糖尿病肾病的临床研究[J].中外医学研究，2012,10（4）:128.