曲妥珠单抗耐药的机制和对策研究进展

曲妥珠单抗耐药的和对策研究进展 中国癌症杂志2008年第18卷第1o期 CHINAONCOLOGY2008Vo1.18No.10785 曲妥珠单抗耐药的机制和对策研究进展 廖瑜倩综述徐兵河审校.ll?.叠? 中国协和医科大学中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所内科,北京100o21ll [摘要]曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体2(bIER2)过表达乳腺癌患者的重要治疗 手段之一.但即使 是HER2高表达或是基因扩增的患者,曲妥珠单抗单药的有效率也仅为12%, 34%,中位缓解期约9个月,许多患 者在接受治疗的12个月内出现疾病进展.对曲妥珠单抗的耐药机制进行研究,有 助于我们为曲妥珠单抗耐药的 患者寻找新的治疗药物和. [关键词]乳腺肿瘤;曲妥珠单抗;耐药 中图分类号:R730.54文献标识码:A文章编号:1007—3639(2008)10—0785—05 AdvancesinresearchOilthemechanismsoftrastuzumabresistanceandstrategiestoovercomethe resistanceLIAoYu—qian.XUBing-he(DepartmentofgedicalOncology,CancerInstitute &Hospital,ChineseAcadamyofMedicalScience,PekingUnionMedicalColleggBeijing 100021,China) Correspondenceto:XuBing-heE--mail:xubinghe@medmail.COIII.C12 [-Abstract]TrastuzumabisoneofthemostimportantdrugsforHER2overexpressingbreastcancerpatients. However,evenforthesepatients,theobjectiveresponseratestotrastuzumabmonotherapyare12%一34%,andthe mediandurationisabout9months.Manypatientsprogresswithin12months.Studyofthemec hanismsofresistanceto trastuzumabwillhelpUSfindsomenewdrugsandmethodstoovercomeordelaytheresistanc e. LKeywords]breastcancer;trastuzumab;drugresistance 20%一30%的乳腺癌患者存在人表皮生长 因子受体2(HER2)基因扩增或是高表达,这 些患者通常更容易出现复发转移,生存期短一 .曲妥珠单抗是针对HER2/neu原癌基因编 码的受体酪氨酸激酶胞外段的人源化单克隆抗 体,经过临床前和临床研究的验证,曲妥珠单 抗已被批准用于HER2高表达乳腺癌患者的术后 辅助治疗,及HER2高表达转移性乳腺癌患者的 治疗.目前我们通常根据免疫组化所测定 的HER2蛋白表达情况或原位荧光杂交(FISH) 所测定的HER2基因扩增情况(免疫组化3+, FISH阳性),来选择是否采用曲妥珠单抗治 疗.但即使是HER2高表达或基因扩增的患 者,有效率也仅为12%,34%,中位缓解期约9 个月,许多患者在接受治疗的12个月内出现疾 病进展.因此有学者对曲妥珠单抗的耐药 机制进行了研究,并提出逆转或预防耐药的策 略. 1曲妥珠单抗的作用机制迄今为止,我们仍 通讯作者:徐兵河E-mail:xubinghe@medrnail.CO1TI.cn 未完全了解曲妥珠单抗的作用机制,临床前和临 床研究的证据显示主要作用机制包括:影~PI3K 和MAPK信号通路卜,使细胞停滞于G期j, 诱导凋亡,抑制血管生成o."J,免疫介导的机 制(抗体依赖的细胞毒作用),抑~HER2胞外 断的脱落以及抑$~DNA修复等. 2曲妥珠单抗的耐药机制 2.1曲妥珠单抗与HER2结合异常曲妥珠单 抗结合至HER2的位点位于HER2胞外段的近 端.MUC4是细胞表面粘蛋白,一些研究证实 鼠MUC4N…u够遮盖曲妥珠单抗与HER2的结合 位点,降低曲妥珠单抗的作用.另外,由于鼠 MUC4存在表皮生长因子(EGF)样结构域,因 此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化,这些都是 导致曲妥珠单抗耐药的机制.Nagy等n为了 研究人MUC4与曲妥珠单抗耐药的关系,从曲妥 珠单抗耐药的乳腺癌患者胸水中建立JIMT—l细 胞株,JIMT一1保留了HER2基因扩增和曲妥珠耐 药的特征.他们发现JIMT一1细胞株中存在MUC4 的高表达.在该细胞株中曲妥珠单抗与HER2结 合明显降低,而与HER2胞外段远端位点结合的 786廖瑜倩,等.曲妥珠单抗耐药的机制和对策研究进展 2C4抗体(帕妥珠单抗),仍然能较有效的与 HER2结合,可见MUC4主要是遮盖了HER2胞 外段的近端结合域.但是人MUC4并没有促进 HER2酪氨酸磷酸化的作用,在该耐药细胞株 中HER2通路的酪氨酸磷酸化水平低,且HER2 的胞外段脱落减少.因此他们提出假设,在 JIMT一1的形成过程中,早期由于HER2过表达 导致了细胞的快速增殖;之后,MUC4出现高 表达,增加细胞的转移能力,帮助肿瘤细胞逃 避机体的免疫系统.由于MUC4也妨碍了HER2 的同二聚体或异二聚体形成,因此细胞需要 通过其他途径来激活MAPK—PI3K通路,此时 HER2不再是细胞增殖的主要原因,曲妥珠单 抗治疗不再能抑制细胞增殖,从而出现耐药. 2.2表皮生长因子受体(EGFR)家族其他受 体或配体水平的改变EGFR家族有4个成员, 分另0为EGFR,HER2,HER3和HER4,HER2 是唯一没有天然配体的受体.这些受体可以通 过与自身或是其他受体形成同二聚体或是异二 .因此当同 聚体而激活PI3K和MAPK信号通路 时存在其他受体或配体过度表达时,单独使用 曲妥珠单抗无法抑$1]HER2高表达细胞的生长 及促进它们凋亡?.Ritter等发现:在曲 妥珠单抗耐药细胞株中,EGF,转化生长因子 仪(TGF仪),heregulin等配体的RNA及EGFR 的RNA水平升高,导致EGFR的酪氨酸磷酸化 水平升高,且细胞表面EGFR/HER2,HER2/ HER3和HER2/HER4二聚体增加;其次,这些 细胞对曲妥珠单抗耐药,但是吉非替尼,厄 洛替尼仍能抑制细胞株中HER2的磷酸化;再 次,吉非替尼和厄洛替尼能显着诱导耐药细胞 凋亡,抑制小鼠模型中肿瘤的生长.这些都证 明曲妥珠单抗无法阻断HER2和EGFR家族其他 成员二聚体的形成以及它们之间的交互作用. 也有学者研究了临床EGFR表达对HER2信号 通路活性的影响.他们回顾性了807例乳 腺癌患者肿瘤标本的HER2,磷酸化HER2(活 化)和EGFR的状态.306例HER2~F]性乳腺 癌标本中107例(35%)共表达EGFR,而EGFR 阳性的123例乳腺癌标本中绝大多数(87%)同 时存在HER2过表达,磷酸化HER2过表达的乳 腺癌标本中97%同时存在EGFR表达.研究结果 证实,乳腺癌患者EGFR表达与HER2的磷酸化 (活化)有关,HER2过表达患者中,仅有那 些HER2磷酸化或是同时存在EGFR表达者预后 差,提示针对EGFR的靶向药物可能有助于抑 $~HER2的活化. 2.3胰岛素样生长因子一I受体(IGF—IR)通 路的改变IGF—IR是一个跨膜的酪氨酸激酶受 体,在人乳腺癌细胞中常有表达.IGF—IR信号 通路异常与许多肿瘤的发生有关.Lu等_l建 立过度表达IGF—IR的人乳腺癌细胞株SKBR3/ IGF—IR.他们发现,在IGF—I存在的情况下, SKBR3/IGF—IR~ttt胞株对曲妥珠单抗不敏感.因 此,认为IGF—I或IGF—II的高表达,IGFBPs(IGF 结合蛋白)的低表达,IGFBP蛋白酶的高表达或 是PTEN活性降低均可能导致IGF—I信号通路异 常,产生曲妥珠单抗耐药.Nahta等..的研究 发现,曲妥珠单抗耐药细胞株存在IGF—IR和 HER2~.聚体,并且IGF—IR和HER2存在交叉通 路.与敏感细胞株相比,IGF—I可以更快的增 加耐药株中IGF—IR的磷酸化,并降低p27kipl水 平.IGF—IR酪氨酸激酶抑制剂I—OMe,AG538可 抑制敏感株和耐药株IGF—IR的磷酸化,且耐药 株的抑制水平更高;此外,I—OMe—AG538可以 抑制耐药株HER2的磷酸化水平,而对敏感株 的HER2磷酸化水平无影响.这些研究提示, 针对多个信号通路的靶向药物可更有效的抑制 肿瘤细胞生长.影响IGF—IR/HER2异二聚体形 成的IGF—IR的单抗仪一IR3,帕妥珠单抗以及 IGF—IR酪氨酸激酶抑制剂I—OMe—AG538可以逆 转曲妥珠单抗的耐药. 2.4PI3K—AKT信号通路增强 2.4.1AKT内在活性增加许多细胞因子可以 活化AKT,除上述的EGF,IGF一1,heregulin 外,还有FGF,胰岛素,白细胞介素3(IL一3), IL一6和VEGF等.Clark等的研究发现,某 些乳腺癌细胞株AKT内在活性高,在无血清 生长因子存在的情况下AKT仍然可以磷酸化. 尽管细胞因子自分泌等因素可能导致AKT内在 活性增加,但他们发现AKT的内在活性通常与 HER2过表达及PTEN突变有关.HER2通过形成 同二聚体或是异二聚体活化PI3K.活化的PI3K 可以使磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)磷酸化为 磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3),PIP3活化PDK, 进一步磷酸化AKT,从而促进细胞生长.在 AKT内在活性低且野生型PTEN的乳腺癌细胞株 中,曲妥珠单抗可以降低AKT的磷酸化.而在 AKT内在活性高且存在PTEN突变的乳腺癌细胞 株中,曲妥珠单抗能诱导双向反应,早期诱导 中国癌症杂志2008年第18卷第10期787 AKT磷酸化,之后降低AKT磷酸化.这一研究 首次证明曲妥珠单抗在治疗早期能诱导AKT的 活化,这是乳腺癌细胞早期逃逸细胞死亡的一 个分子机制,可能是曲妥珠单抗耐药的原因之 一 .研究显示,PI3K的小分子抑制剂LY294002 可以增强多柔比星(阿霉素),曲妥珠单抗, 依托泊苷和他莫昔芬(三苯氧胺)所诱导的细 胞凋亡. 2.4.2PTEN丢失PTEN是一个抑癌基因,其 c2域有2个酪氨酸磷酸化位点,PTEN酪氨酸 磷酸化后活性降低,C2结合至细胞膜的能力 下降.Nagata等的研究显示,敏感细胞株 接受曲妥珠单抗后,在HER2下调和PI3K抑制 前,就能促使PTEN由胞质转移至胞膜并抑制 PTEN酪氨酸的磷酸化,从而诱导PTEN的活 化.PTEN通过使PIP3去磷酸化拮抗PI3K而负 性调节AKT,促进细胞凋亡,抑制细胞增殖. 他们从乳腺癌细胞株,小鼠肿瘤模型和乳腺癌 患者中得到的数据均证明PTEN缺失是HER2高 表达乳腺癌对曲妥珠单抗耐药的机制之一.并 且PTEN状态可作为曲妥珠单抗治疗的预测指 标. 2.5P27下调或结合至细胞核能力下降 P27"P是许多生长因子受体通路的远端效应因 子,包括EGFR,HER2,IGF—IR等.在HER2高 表达细胞株中,AKT可磷酸化P27的核结合域 即苏氨酸157,使P27无法由胞质结合至细胞 核,导致细胞快速增殖.曲妥珠单抗对细胞 的生长抑制作用部分依赖于细胞周期依赖激 酶(cdk)抑制蛋白P27.曲妥珠单抗可下 调AKT活性,阻止苏氨酸157磷酸化,从而使 P27结合至细胞核.P27到达细胞核后,增加 P27kip1_cdk2复合物的形成,抑~cdk2活性使细 胞停滞于G./G.期.曲妥珠单抗还能阻止泛素依 赖的降解作用,故延长P27"的半衰期.Nahta 等的研究发现,曲妥珠单抗耐药乳腺癌细 胞株的P27kipl水平下降,cdk活性升高,细胞增 殖指数高.耐药细胞株的S一期细胞比例是未 接受曲妥珠单抗的母株的3倍,而G,一M期细胞 是其1/3.曲妥珠单抗耐药细胞株的细胞倍增 时间为24,36h,而母株为72h.通过增加异位 p27一的表达可以增加耐药细胞株对曲妥珠单 抗的敏感性.Kute等的研究发现,曲妥珠 单抗治疗后,野生型和耐药细胞株的AKT活性 均降低,但耐药细胞株中,P27结合至细胞核 的能力下降,提示P27kipl结合至细胞核的能力 也与曲妥珠单抗的耐药有关. 3曲妥珠单抗耐药的对策通过对曲妥珠单 抗耐药机制的研究,发现了一些药物作用的新 靶点,以及可能逆转或延迟曲妥珠单抗耐药的 药物和手段,正在乳腺癌细胞株,动物模型或 临床试验中进行验证.包括PI3K/AKT通路抑 制剂,如criciribine及RAD001;其他针对 HER2的单克隆抗体如帕妥珠单抗;曲妥珠 单抗联合酪氨酸激酶抑制剂,如吉非替尼,拉 帕替尼等;曲妥珠单抗联合抗IGF—IR的单 抗或是IGF一1R酪氨酸激酶抑制剂;曲妥珠单抗 联合蛋白酶体抑制剂,如硼替佐米等.以 下仅简要介绍几种药物. 3.1拉帕替尼(1apatinib)拉帕替尼是一个 小分子双重酪氨酸激酶抑制剂,能够可逆性的 同时抑$1]EGFR和HER2酪氨酸激酶.临床前研 究显示,拉帕替尼能抑制曲妥珠单抗耐药乳腺 癌细胞株的生长,拉帕替尼联合曲妥珠单抗具 有协同作用.在晚期实体瘤患者中进行的 I期临床试验(EGF10004),共人组67例既 往接受过多程治疗的EGFR~H性和(或)HER2 过表达患者,拉帕替尼的剂量为每Et500—1600 mg,最常见的不良反应是腹泻和皮疹,未出现 ?度药物相关不良事件.其中4例曲妥珠单抗 耐药的晚期乳腺癌患者获得部分缓解.一 项拉帕替尼治疗曲妥珠单抗复发乳腺癌患者的 ?期临床试验,人组44例患者,在可评价疗效 的36例患者中,3例部分缓解,l2例稳定,临 床获益率为22%.此外,有?期临床试验 比较了拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨 治疗HER2阳性,蒽环类,紫杉类和曲妥珠单 抗治疗失败的局部晚期或晚期乳腺癌患者.首 要研究终点为至疾病进展时间(TTP).结果 显示联合组显着优于单药组,联合组的TTP为 8.4个月,单药组为4.4个月(风险比为0.49); 两组有效率分别为22%和14%(P=0.09).联 合组的严重不良事件并未增加,左室射血分 数下降少见,多为可逆且无症状.可见, 拉帕替尼联合卡培他滨是HER2阳性,曲妥珠 单抗治疗失败乳腺癌患者的一个选择.由于曲 妥珠单抗联合拉帕替尼具有协同作用,开展了 一 项研究两者联合的I期临床试验,入组53例 HER2过表达,多程治疗后失败的晚期乳腺癌 患者,在27例可评价患者中,1例获得完全缓 788廖瑜倩,等.曲妥珠单抗耐药的机制和对策研究进展 解,5例部分缓解.与曲妥珠单抗联合时,拉 帕替尼的推荐剂量为1000mg/d.目前正在进 行一项比较曲妥珠单抗联合拉帕替尼和拉帕替 尼单药治疗HER2过表达且曲妥珠单抗耐药的 晚期乳腺癌患者的?期临床试验. 3.2EGF1L酪氨酸激酶抑制剂同时存在 EGFR家族其他受体和配体的过度表达能导 致细胞增殖加快,凋亡减少,因此同时抑制 EGFR通路可能增强曲妥珠单抗的作用.细胞 试验已经证实曲妥珠单抗联合吉非替尼或是厄 洛替尼具有协同作用.Arteaga等进行了吉 非替尼联合曲妥珠单抗的I/?期临床试验, 人组患者为HER2阳性,既往未曾接受过曲妥 珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者.由于I期试验 中,3例接受吉非替尼500mg/d(最大耐受剂 量)联合剂量曲妥珠单抗治疗的患者中, 2例出现?度腹泻,因此?期试验中吉非替尼 的推荐剂量为250mg/d.但是?期试验由于疗 效较低而提前终止.有学者认为疗效低可能与 吉非替尼剂量较低(250mg/d)以及未能根据 EGFR的状态选择患者有关.此外,在最大耐 受剂量厄洛替尼(150mg/d)联合曲妥珠单抗 治疗的乳腺癌患者中,以及拉帕替尼治疗的乳 腺癌患者中并未出现腹泻等不良反应的显着增 加,因此许多学者认为并不能因为一项临床试 验的结果就否定吉非替尼联合曲妥珠单抗的可 行性,还应该进行更多的临床试验,选择合适 的剂量和人群. 3.3帕妥珠单抗(pertuzumab)帕妥珠单抗 也是重组的单克隆抗体,与HER2受体胞外结 构域?区结合,抑制二聚体的形成及受体介导 的信号转导通路.这可能部分解释帕妥珠单抗 抑制HER2低表达肿瘤生长的原因.曲妥珠单 抗与HER2受体的细胞外?区结合,二聚体的 形成不涉及?区,因此曲妥珠单抗只对HER2 过表达的乳腺癌患者有效.2007年ASCO年会 报告了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2 阳性,曾经用过三线以上化疗和曲妥珠单抗治 疗的晚期乳腺癌的?期临床试验,5例获得部 分缓解(21%),12例稳定(50%).结果证 实了帕妥珠单抗对此类患者的疗效,且耐受较 好.目前正在进行帕妥珠单抗治疗HER2 低表达晚期乳腺癌患者的?期临床研究. 4结束语目前,我们尚未完全了解曲妥珠 单抗的作用机制和耐药机制,还存在许多未能 解决的问.曲妥珠单抗耐药机制的临床前试 验多在单药的基础上进行,而临床工作中曲妥 珠单抗通常和各种化疗药物联合.因此,当乳 腺癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗进展后,应 该采用何种治疗模式还存在争议,一些学者认 为可以继续使用曲妥珠单抗,仅更换联合的化 疗药物.目前有一些临床试验正在评估 接受曲妥珠单抗联合化疗后出现疾病进展的乳 腺癌患者是否适合继续接受曲妥珠单抗治疗. 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