白细胞介素17E（interleukin 17E）

白细胞介素17E（interleukin 17E） -17E 刘雅楠 综述 导师 马大龙 教授 白细胞介素家17族（Interleukin 17 family，IL-17家族），是与白细胞介素17（Interleukin 17，IL-17）具有较高同源性、在脊椎动物进化中 高度保守的一组蛋白质，目前共有六个成员，IL-17A（原IL-17）、B、 [1]C、D、E和F。其中，IL-17B、C、D、E、F的编码基因，是在人类基 因组大规模测序过程中，通过同源性分析、EST序列拼接得到的。 白细胞介素17E（Interleukin 17E，IL-17E），又称作IL-25，是由活化的记忆T细胞产生的一种前炎细胞因子，可诱导多种趋化因子和细胞因 子的达，在炎症和造血过程中发挥重要作用。 2001年，Lee等首先报道了IL-17E的cDNA和氨基酸序列。迄今为 止，关于IL-17E的文献并不多，本文就IL-17E的染色体定位、表达谱和 基本功能作一简单综述。 染色体定位分析提示IL-17E位于14q11.2，由2个外显子和1个内含子组成，与CKLFSF5（趋化素样因子超家族成员5，Chemokine-like factor superfamily member 5）紧密连锁，仅相距约500bp。CKLFSF5是我室在国际上首先克隆的趋化素样因子超家族（Chemokine-like factor superfamily，CKLFSF）成员之一。CKLFSF在人类共有9个成员，已有的功能研究提示，CKLFSF代表一个从趋化因子到四次跨膜蛋白之间的过 [2]渡性蛋白家族。IL-17E与CKLFSF5的超近距离连锁，提示它们之间可 能有一定的相关性。 1 人IL-17E是通过同源性分析、序列拼接获得的，到目前为止，尚未 [3,6]用Northern Blot方法在任何组织中检测到其mRNA的存在。IL-17E确切的生理性细胞来源亦尚属未知。用GeneAtalas分析IL-17E的表达谱，发现在舌、支气管上皮细胞和骨髓中，IL-17E表达水平很高；在肾上腺、脑桥、脊髓、胎脑、甲状腺、肾脏、前列腺、肝脏中有中等程度的 表达（见图1）。 图1、GeneAtalas分析IL-17E的表达谱 2 应用RT-PCR技术，在脑、肾脏、肺、前列腺、睾丸、脊髓、肾上 [3]腺、气管等多种组织中均可检测到较低水平IL-17E的转录（如图2所示）。Ikeda等用RT-PCR和免疫印迹的方法证明，肥大细胞可在IgE作 [11]用后产生IL-17E。免疫系统中IL-17E的表达调控仍属未知。 [3]图2、RT-PCR方法分析IL-17E的表达谱 目前发现IL-17E有两种cDNA，一种编码177个氨基酸，另一种编 码161个氨基酸，两种蛋白产物羧基端的159个氨基酸残基完全相同， 区别仅在于氨基端。信号肽预测和实验证明，距羧基端145个氨基酸残基处为切割位点，两种不同的编码产物分别切割掉了氨基端的33个和16个氨基酸残基，生成相同的由145个氨基酸残基组成的单体。成熟的IL-17E是一种分泌性糖蛋白，为同源二聚体分子，每个单体上有一个N-糖 [3,6]基化位点，。 IL-17家族成员与已知分子均无明显同源性。IL-17E与IL-17家族其它成员间的同源性为15-20%。人与小鼠的IL-17E的同源性为80%。IL-17家族的六个成员羧基端的70个氨基酸残基同源性较高，结构上都有五 [1]个较保守和另外两个相对变化较大的半胱氨酸残基（见图3所示），这 [8]种结构与半胱氨酸结基序（cystine knot motif）极其相似。胱氨酸结基序是在神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、转化生长因子β （transforming growth factor β，TGF-β）、血小板来源的生长因子BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）等生长因子中发现的一 3 种由六个胱氨酸残基形成的结构，在进化中比较保守，具有这种结构的生 [1,9]长因子组成了半胱氨酸结超家族（cystine knot superfamily）。 [1] 图3、IL-17家族蛋白质同源性分析 IL-17Rh1（IL-17 receptor homolog 1）是IL-17E的受体。IL-17Rh1也是通过同源性分析、序列拼接获得的，定位于3p21.1，编码502个氨基酸。IL-17Rh1是I型跨膜分子，是IL-17R家族成员，与IL-17R氨基酸水平的同源性为26%，Northern Blot分析提示其在肝脏和肾脏高表达， 在脑、结肠、小肠、骨骼肌亦有表达。IL-17Rh1可结合IL-17E和IL-17B，但与前者的亲和力远远高于后者。IL-17E与IL-17Rh1结合后，可活化NF-,B，诱导IL-8等前炎细胞因子的表达，但具体的信号传导通路 [3,7]尚未明确。 4 IL-17E的生理功能目前仍不明确，推测其可能与炎症反应的精确调控 有关。研究提示，IL-17E可刺激多种来源的细胞系表达IL-6、IL-8等前炎因子和G-CSF（Granulocyte colony stimulating factor，粒细胞集落刺激因子）等造血因子，这一特点与IL-17A十分相似，但目前已知的IL-17E [3,4]的靶细胞谱比后者窄。 IL-17E转基因小鼠出现严重的多器官慢性炎症，包括肝脏、肺部、心 脏、肾脏、淋巴结、脾脏、膀胱。组织器官中有大量中性粒细胞、嗜酸性 粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞等多种免疫细胞浸润。小鼠还出现 高中性粒细胞和高嗜酸性粒细胞血症，可能与G-CSF和IL-5升高有关。大部分转基因小鼠在6周龄时出现黄疸、血清胆红素和肝酶类升高等肝损 表现，有多种细胞因子水平升高，特别是与Th2细胞相关的因子，包括 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等，与此一致的是，转基因小鼠出现血清IgE和IgG1的明显升高；但与Th2细胞关联不大的一些细胞因子，如IFN-,（Interferon-,，,-干扰素）、TNF-,（Tumor necrosis factor-,，,－肿瘤坏死因子）、IL-1,等表达水平也有升高。因此，转基因小鼠体内的炎症 [5,6]反应并不仅由Th2细胞介导。另外，IL-17E可抑制关节软骨基质的合 成，并刺激一氧化氮的释放和IL-6的产生，提示其可能参与退行性骨关 [10]节病的发病。 综上所述，目前的实验结果提示，IL-17E具有多效性，主要参与Th2细胞介导的免疫应答，还与某些前炎因子引起的组织特异免疫病理改变有 关。IL-17E可引起并调控多种炎症反应，这提示它有可能在慢性炎症和 自身免疫性疾病中发挥作用。 5 参考文献 1、T.A. Moseley1, D.R. Haudenschild1, L. Rose, A.H. Reddi. Interleukin-17 family and IL- 17 receptors. Cytokine & Growth Factor Reviews 14 (2003) 155–174 2、Wenling Han,Peiguo Ding,Mingxu Xu,Lu Wang, Min Rui,Shuang Shi,Yanan Liu,Ying Zheng,Yingyu Chen,Tian Yang,Dalong Ma. Identification of eight genes encoding chemokine-like factor super family members 1-8 (CKLFSF1-8) by in silico cloning and experimental validation. Genomics 2003,81(6): 609-617 3、Lee, J., Ho, W.-H., Maruoka, M., Corpuz, R.T., Baldwin, D.T., Foster, J., Goddard, A.D., Yansura, D.G., Vandlen, R.L., Wood, R.I., Gurney, A.L. (2001). IL-17E, a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL17Rh1. J. Biol. Chem. 276, 1660–1664. 4、Fort, M. M., Cheung, J., Yen, D., Li, J., Zurawski, S. M., Lo, S., Menon, S., Clifford, T., Hunte, B., Lesley, R., Muchamuel, T., Hurst, S. D., Zurawski, G., Leach, M. W., Gorman, D. M., Rennick, D. M. (2001). IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2-associated pathologies in vivo. Immunity 15, 985–995. 5、Pan, G., French, D., Mao, W., Maruoka, M., Risser, P., Lee, J., Foster, J., Aggarwal, S., Nicholes, K., Guillet, S., Schow, P., Gurney, A.L. (2001). Forced expression of murine IL-17E induces growth retardation, jaundice, a Th2-biased response, and multiorgan inflammation in mice. J. Immunol. 167, 6559–6567. 6、Kim, M. R., Manoukian, R., Yeh, R., Silbiger, S. M., Danilenko, D. M., Scully, S., Sun, J., DeRose, M. L., Stolina, M., Chang, D., Van, G. Y., Clarkin, K., Nguyen, H. Q., Yu, Y. B., Jing, S., Senaldi, G., Elliott, G., Medlock, E. S. (2002). Transgenic overexpression of human IL-17E results in eosinophilia, B-lymphocyte hyperplasia, and altered antibody production. Blood 100, 2330–2340. 7、Shi, Y.; Ullrich, S. J.; Zhang, J.; Connolly, K.; Grzegorzewski, K. J.; Barber, M. C.; Wang, W.; Wathen, K.; Hodge, V.; Fisher, C. L.; Olsen, H.; Ruben, S. M.; Knyazev, I.; Cho, Y. H.; Kao, V.; Wilkinson, K. A.; Carrell, J. A.; Ebner, R. : A novel cytokine receptor-ligand pair: identification, molecular characterization, and in vivo immunomodulatory activity. J. Biol. Chem. 275: 19167-19176, 2000. 8、Hymowitz, S.G., Filvaroff, E.H., Yin, J.P., Lee, J., Cai, L., Risser, P., Maruoka, M., Mao, W., Foster, J., Kelley, R.F., Pan, G, Gurney, A.L., de Vos, A.M., Starovasnik, M.A. 6 (2001). IL-17s adopt a cystine knot fold: structure and activity of a novel cytokine, IL- 17F, and implications for receptor binding. EMBO J. 20, 1–10. 9、Hendrickson WA (1993) A structural superfamily of growth factors containing a cystine knot motif. Cell 73(3): 421-4 10、Liping Cai, JianPing Yin, Melissa A. Starovasnik, Deborah A. Hogue, Kenneth J. Hillan, John S. Mort, Ellen H. Filvaro (2001) Pathways by which interleukin 17 induces articular cartilage breakdown in vitro and in vivo. Cytokine Vol. 16, No. 1 (7 October): pp 10–21 11、Ikeda K., Nakajima H., Suzuki K., Kagami S., Hirose K., Suto A. et al. (2003) Mast cells produce interleukin-25 upon FcεRI-mediated activation. Blood 101: 3594–3596 7