靶向抗肿瘤药物研究进展

靶向抗肿瘤药物研究进展 靶向抗肿瘤药物研究进展 科技论坛?1? 靶向抗肿瘤药物研究进展 刘建亚 (哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000) 摘要:随着肿瘤药理,分子药理学研究的飞速发展,靶向抗肿瘤药物的研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向.靶向抗肿 瘤药物有独特的靶向抗肿瘤作用,在当前临床治疗中已发挥重要作用,但仍不能完全根治恶性肿瘤.继续寻找更有效的抗肿瘤药物仍然 是热点.近来,研究者们已发现Telomestatin(SOT-095),elesclomol,PI-88及其类似物等化合物,在抗肿瘤方面显示出良好的应用前景.对 此,结合大量研究结果介绍近年来靶向抗肿瘤药物的研究进展. 关键词:肿瘤;药物;靶向治疗 1靶向抗肿瘤药物的研究现状 1.1拓扑异构酶I抑制剂 DNA拓扑异构酶I(topoisomer-aseI,TopoI)在DNA复制,转 录,重组,以及在形成正确的染色体结构,染色体分离,浓缩中发挥 重要作用,它是生物体内广泛存在的一类必需酶.由于肿瘤细胞具 有快速增殖的特性,其TopoI的水平及活性远远高于正常体细胞,因 此抑制TopoI酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖,进而杀死肿 瘤细胞的作用.随着TopoI特异性抑制剂喜树碱(camptothecin, CPT)类似物在临床中的广泛应用,拓扑异构酶I抑制剂已成为高选 择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向.目前正在进行研究的TopoI 抑制剂可分为CPT类化合物和非CPT类化合物.而且,已经有3个 CPT衍生物伊立替康,拓扑替康和羟基CFF分别在国内外上市,在 临床上分别用于结肠癌,卵巢癌和小细胞肺癌等的治疗.同时,还有 30多个CPT衍生物正在进行临床前和临床研究.一些天然或半合 成的TopI和TopII双重抑制剂的出现也为寻找新颖的化学治疗药 物提供了新的方向,如BN80927是高CPT类化合物中最具有特色 的一个化合物,它不仅能抑制TopI,对于Top?也有较强的抑制活 性,在抑酶试验中,它显示出了高于SN38(7一乙基一10羟基一喜树 碱)的抑制TopI和高于VP16(足叶乙苷)的抑制Top1I的活性,而且 在临床前异种移植PC3傩性素非依赖性前列腺癌细胞株)和DU145 (雄性素非依赖性前列腺癌细胞株)前列腺癌细胞株的小鼠体内试验 中,口服给药,也显示了比拓扑替康和伊立替康更强的效果?. 1.2端粒酶抑制剂 端粒酶是一种RNA聚合酶,能以本身RNA为模板,在染色体末 端合成六聚脱氧核苷酸TrAGGG的重复序列,以补偿细胞分裂时的 染色体末端缩短,解决"末端复制问".许多研究已表明,抑制端粒 酶的活性将导致端粒长度的缩短,肿瘤细胞进入静止状态,最后产生 细胞凋亡.端粒酶在85%一95%的恶性肿瘤中呈阳性,而正常体细胞 则呈阴性,端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物,在恶 性肿瘤的基因治疗中有重要作用.已发现的端粒酶抑制剂有AZT (3'一叠氮一3一脱氧胸苷),AZGTP(7一deaza一2.一deoxygunosine 5'-triphosphate)及其衍生物,异噻唑啉衍生物TMPI,类黄连素,小的 非核苷合成复合物BIBR,由8个环状分子组成的天然产物 Telomestatin(SOT一095),Telomes—tatin结合末端着丝粒的悬突,修复单 链构象,随着延缓细胞活性的降低,悬突的大小也逐渐减少. Telomestain能抑制骨髓瘤细胞端粒酶活性,减少端粒长度,促进细胞 死亡. 1.3细胞凋亡诱导剂 细胞凋亡是一个多因素参与的生理过程,肿瘤的发生与细胞凋 亡受阻有关.根据细胞凋亡发生的过程,凋亡途径分为内源性和外 源性.内源性途径由Bcl一2蛋白家族控制,外源性途径通过细胞表面 死亡受体起作用.两条途径通过caspases效应分子发挥作用,cas— pases是蛋白水解酶,可导致细胞死亡.Bcl一2反义核苷酸Oblimersen (Ge—nasense)是可以抑制Bcl一2作用的药物,正在转移性黑素瘤和慢 性淋巴细胞白血病患者中进行?期临床试验删;目前由GENTA公司 开发研制的反义Bcl一2(G3139)在黑素瘤,骨髓瘤和白血病的治疗中 进入?期临床试验阶段,在多种实体瘤的治疗中已进入?期临床研 究阶段. 1.4肿瘤新生血管生成抑制剂 和与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比,靶向新生血管生成的 治疗模式可能意味着更高的特异性,更低的毒性,以及有利于克服肿 瘤的耐药性,而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗.抗肿瘤新生 血管药物的主要类型有:以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆 抗体,如贝伐单抗(阿瓦斯丁);以血管内皮细胞生长因子受体为靶点 的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,如索拉非尼,舒尼替尼;作用于 血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂,如重组人血管内皮抑制素(恩 度),沙利度胺(反应停).此外,对多种糖类物质的体内外药理研究表 明,它们也具有良好的抗血管生成活性,并且基本无不良反应,特别 是硫酸化寡聚糖PI一88在临床试验中的良好表现.PI一88是通过半 合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸酯,其通过对成纤维细胞生 长因子,血管内皮细胞生长因子以及乙酰肝素酶的作用,抑制血管 生成,阻止肿瘤生长和转移.到目前为止,它是惟一进入临床试验的 类肝素酶抑制剂,并且已经进行了多种?期临床试验评价.从已结 束的?期临床试验数据来看,对于手术切除后的肝癌患者,PI一88可 以有效延长肝癌的复发时间,更可降低肝癌的复发率.用于治疗晚 期恶性肿瘤患者的血管生成,正在进行?期临床试验;在体内试验也 证实,PI一88类似物有明显的抑制血管生成的作用,有些新化合物显 示出更强抑制作用. 1.5单抗靶向药物 单抗靶向药物是近年竞相开发的品种,它是利用单抗对肿瘤表 面相关抗原或特定受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞, 它提高了药物的疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性.根 据其结构,单抗靶向药物类可以分为:a.抗肿瘤单克隆抗体药物.这 类药物能结合肿瘤细胞,通过直接的抗原一抗体反应导致细胞死亡, 如Rituximab(利妥西单抗),Trastuzumab(曲妥珠单抗),Alemtuzumab (阿仑单抗),Cetuximab(西妥昔单抗),Bevacizumab(贝伐单抗),Panitu— mumab(~fl尼单抗).b.抗肿瘤单克隆抗体耦联物,又称免疫耦联物,它 是由单抗与"弹头"药物两个部分构成,如GemtuzumabOzogamicin(吉 妥单抗),Ibritumomabtiuxetan(替伊莫单抗),Tositumomab(托西莫单 抗).利妥西单抗是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体, 是世界上第一个单克隆抗体抗肿瘤药.单药治疗初治滤泡型非霍奇 金淋巴瘤有效率达73%,Bcl一2阴转率高,可显着延长患者的无病生 存时间,尤其是Bcl一2阴性患者. 2关于靶向抗肿瘤药物研究现状的思考 目前,抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与 肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物.虽然新 型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点,但仍存在不足. 比如,肿瘤新生血管生成抑制剂,肿瘤发生时即启动血管形成程序, 抑制新生血管,可阻止肿瘤增殖和扩散,疗效高,不良反应少,不易产 生耐药性,但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞,在抑 制和消除后肿瘤还可能复发,潜在抑制正常血管内皮细胞增殖.所 以研发一些能克服这些不良反应的药物是很有必要的. 参考文献 [1]杨静怡,徐进宜,吴晓明等.抗肿瘤天然药物的研究概况中国现 代应用药学杂志,2007,24(4):278. [2]黄艳.肿瘤治疗新策略:调节凋亡『J1.中国处方药,2008,12(8):9. [3]陈珊,黄绳武.国内外抗肿瘤药物制剂研究进展[J].医药导报, 2009,28(2):215—216.