【doc】T淋巴细胞与新生隐球菌免疫

【doc】T淋巴细胞与新生隐球菌免疫 T淋巴细胞与新生隐球菌免疫 ? l5O? 中豳分类号:R379.5 医学综述2006年2月第l2卷第3期MedicalRecapitulate,February2006,Vo1.12,No.3 T淋巴细胞与新生隐球菌免疫 杭小锋(综述),温海(市校) (上海长征医院皮肤科,j:海200003) 文献标识码:A文章编号:1006—2084(2006)03—0150—03 摘要:T淋巴细胞在新生隐球菌的免疫中有重要的地位,通过多种机制发挥抵御新 生 隐球菌的作用.本文就T淋巴细胞与新生隐球菌免疫的研究进展和作用机制进行 综述. 美誓词:T琳巴细胞;新生隐球莳 TLympIl伽亨 teandtheImmunityofCryptococcusNeoformansHANGXiao-feng,WENHa1. (DepartmetttofDermatology,ChangzhengHmpital,s^g200003,China) Abstract:TlymphocyteplaysanimportantroleintheimmunityofCryptococeusne0f0mlaII 8.By differentkindofmechanisms,ithelpsthehosttodenfeneeagainsttheinfectionofCryptococe usneofor— llrlglns.1.IlIsreviewisjustfocusingontherecentproEre~sofstudies0rlthesemechanisms. Keywords:Tlymphocyte;Cryptococcusneoformans 隐球菌病治疗困难,病死率高,已成为AIDS患者的主要 死因之一.HIV/AIDS患者机体的免疫功能存在严重缺陷,造 成具有辅助诱导功能的T辅助细胞CD;T细胞和细胞毒性T 淋巴细胞(CTI)进行性减少.CD;T细胞减少的程度与各种 机会性感染的危险性呈正相关.当cT细胞<100×1/L 时,新生隐球菌便会乘虚而人.正常数量和功能的T淋巴细 胞对机体抵御隐球菌感染意义重大,本文就T淋巴细胞在隐 球菌免疫中的作用进行综述. 1动物实验证实T淋巴细胞免疫的重要性 T淋巴细胞介导的免疫在抵御新生隐球菌的过程中具有 重要的意义,其根据如下:?去除T细胞可以增加动物对新生 隐球菌的易感性;?T细胞缺陷的小鼠对新生隐球菌更具有 易感性;?将具有免疫能力的T细胞转移给裸鼠.裸鼠获得保 护能力.这些都有力地证实了在宿主防御中T细胞具有重要 作用. 先天性无胸腺小鼠存在细胞免疫缺陷,不能诱导产生T 细胞依赖的抗体反应,也不能产生迟发型超敏反应(DTH). 经腹腔感染新生隐球菌时,近交系BABC/c先天性无胸腺小 鼠比具有胸腺的杂合子小鼠更容易被感染.以富含T细胞的 脾细胞制备液进行的转移实验证实rT细胞在抗新生隐球菌 机制中具有重要作用.GraybiU等…发现,将对新生隐球菌具 有免疫能力的小鼠脾细胞转移至被致死性感染的小鼠,其存 活期显着延长,这种保护作用与T细胞密切相关.Lira的研 究发现,将感染新生隐球菌的小鼠T细胞转移,可使受体小鼠 产生抗感染的保护能力.严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠含有 没有功能的B,T淋巴细胞,其肺部对隐球菌具有高度易感 性,将具有免疫能力的小鼠脾或淋巴结T细胞转移给肺部感 染的SCID小鼠时可以增加肺部清除病原菌的能力,进一步证 实了T细胞免疫的重要性. 2T淋巴细胞抗新生臆球菌的作用机制 2.1Thl-Th2模式近几年来,研究细胞因子和组织反应常 常基于CD,T淋巴细胞亚群产生特异性细胞因子的理论框 架内进行解释.根据该框架,CD4*T淋巴细胞分成两个亚型: Thl细胞分泌干扰素.-/(IFN.7)和白细胞介素(IL).2,而Tk2细 胞分泌I【广4,IL-5和IL.10.Thl相关的细胞因子IFN7和IL-2 与机体抗新生隐球菌感染的有效的免疫反 应相关.Thl反应对细胞内病原荫(如新 生隐球菌)有效.而Th2反应对细胞外病原 体有效,这就是所谓的Th1.Th2模式. Thl,Th2模式预示Thl细胞分泌炎症 前细胞因子对有效的抗隐球菌反应起决定 性作用,此预言来源于数项探讨Thl相关 的细胞因子IFN.和IL-2与抗新生隐球菌 感染之间的关系的实验研究.缺乏Thl相关细胞因子IFN一7 和l2的小鼠对隐球菌的易感性较对照组明显增加,而在 缺乏Th2相关细胞因子IL-10和IL-2的小鼠,其感染隐球菌后 的症状要比对照组轻.原始辅助T细胞分化为1'}l1的过程需 要IL-12的参与,而IL-18能显着促进分化.最近一项研究 中0,剔除IL-12或IL-18基因后削弱了Thl细胞对隐球菌的反 应以及机体的防御作用,提示在T细胞对隐球菌的免疫过程 中,细胞因子IL-12,IL-18,IFN一7,IL-2等发挥着重要的作用. 经典的T细胞以主要组织相容性复合体(MHC)分子介导 抗原肽的识别,最近证实了T细胞还有其他亚群存在J,包括 自然杀伤T(NKT)细胞和yb'T.Kawakami等'观察到NKT和 共同调节Thl介导的抗隐球菌免疫反应,在Th1.Th2平衡 中.Thl细胞因子对被感染的小鼠具有保护作用,而Th2细胞 因子则加剧感染.NKT调节该平衡向Thl倾斜.发挥保护作 用,而y3T作用则与之相反. 2.2细胞因子参与T细胞对隐球菌免疫作用的细胞因子 有很多,包括IL-1口,IL-1口,IL-2,IL-6,I1r1o,TNF-a,IFN-7,IL-12, IL-18等. 用IL-I~和IFN.7激活胎儿星形胶质细胞可以产生抑制 新生隐球菌的作用..IFN一7介导肉芽肿的形成并抑制隐 球菌,为小鼠新生隐球菌感染后肺部和中枢神经系统形成保 护性的炎性反应所必需.将人肺泡巨噬细胞与T淋巴细胞和 新生隐球菌共同孵育,可以产生较高水平的IFN.7和IL-2.有 荚膜的隐球菌可以刺激外周血单核细胞(PBMC)产生IL-10,拮 抗IL-I~和IFN.7的作用. Li等将Lewis大鼠肺泡巨噬细胞与新生隐球菌体外共 培养,在第3,6,12和24h,用半定量逆转录PCR可检测到 Ila,IL-6和TNF-a细胞因子基因达,在大鼠肺泡巨噬细胞 与新生隐球菌和兔抗新生隐球菌血清共同培养可检测到IL-6 水平明显提高.有文献报道,将隐球菌白化株sb26脑内接种 感染小鼠,通过半定量逆转录PCR和ELISA检测可观察到脑 组织中有IL-12,TNF-~和IL-l~细胞因子的表达.I【广4与IFN.7 诱导分泌的细胞因子IL-12,IL-18联用可减弱小鼠对肺隐球 菌病和播散性隐球菌病的抵抗力,其机制很可能与引起局部 细胞因子IFN-7分泌减少有关.检测有隐球菌脑膜炎的AIDS 患者脑脊液,可观察到I【广堆,IL-6,IL-8,IL-10表达较高,而 医学综述2006年2月第l2卷第3期MedicalRecapitulate,February2006,VoI.12,No3 FNF.a和IFN,_y的表达健康组无显着差异.体外研究表明, 用IL-IO单抗阻滞IL.IO可增强IL广I2的分泌,促进T细胞分泌 IFN._y.HIV感染者T细胞表达的IL-12和IFN一_y较低, Parayath等用IL-I5刺激HIV血清反应阴性和HIV血清反应 阳性患者的PBMC,同时加入病原菌(新生隐球菌,白念珠菌, 结核分支杆菌,金黄色葡萄球菌),结果HIV血清反应阴性者 PBMC中Il广12,IFN.y的表达增高5,58倍,而HIV血清反应 阳性者PBMC的IL-12无明显升高,IFN一7仅适度升高,提示T 细胞免疫受损的患者单独应用II,l5仍不能纠正IL广I2和 IFN.7的缺乏. 2.3直接作用混合淋岜细胞群可以抑制新生隐球菌生长. 混合淋巴细胞群中,CD;T淋巴细胞,CD;T淋巴细胞,NK细 胞都有直接抗真菌作用,而B细胞则无此功能.jurkat人T细 胞白血病细胞系能抑制新生隐球菌的生长,Jurkat细胞感 染HIV后其抗新生隐球菌活性明显下降.在体内,T细胞介 导的抗真菌作用的生理学过程尚不清楚,但体外实验结果提 示感染时T细胞可直接发挥抗真菌效应.Murph等观察到 被IL-2活化的T细胞可直接与隐球菌结合,抑制新生隐球菌 生长,这些II,2反应性T细胞包括cT淋巴细胞,cD;T淋 巴细胞和cT淋巴细胞.T细胞与真菌靶细胞密切接触后 产生抑制真菌作用,其相互作用并不需要补体或特异性抗体 的参与.T细胞介导的抑制真菌的作用机制尚不清楚.以蛋 白酶处理T细胞后可降低其抑制真菌的活性.提示在与真菌 的相互作用中T细胞表面蛋白起着重要作用.过氧化物与吞 噬细胞的抗真菌作用密切相关.但其过程是否经由淋巴细胞 进行调控仍存在争议.Levitz等观察到儿茶酚胺显着抑制 淋巴细胞介导的抗真菌作用,他们推测该现象与儿茶酚胺抑 制过氧化物有关,但用氧来源自由基清除剂和环氧化酶系统 抑制因子处理T细胞后淋巴细胞介导的真菌抑制作用却并不 一 定下降.T细胞对新生隐球菌的抑制作用是由致敏的细胞 亚群介导(以前暴露于该病原菌的结果)还是T细胞对真菌靶 细胞非特异性相互作用的结果尚有待明确. 2.4形成肉芽肿肉芽肿反应与人类和实验动物抑制及清 除感染密切相关.肉芽肿形成是T细胞介导免疫反应的经典 表现.先天性无胸腺小鼠感染新生隐球菌的特征是不形成肉 芽肿.在隐球菌肉芽肿里有多核巨细胞的存在,可能对摄人 和抑制厚荚膜酵母细胞具有重要作用.Hill指出呼吸道巨 细胞的形成与肺组织抑制新生隐球菌感染有关.并依赖于 co;T淋巴细胞的参与. 对大鼠中枢神经系统隐球菌病肉芽肿炎症的研究揭示, 肉芽肿有cT淋巴细胞和CDa"T淋巴细胞的浸润.大鼠 大脑肉芽肿形成与浸润的cT淋巴细胞和c聪T淋巴细 胞密切相关,表明这两种T细胞亚类均参与抑制隐球菌感染. 2.5抗体免疫T细胞对抗新生隐球菌抗体的产生及其功 能的发挥具有重要作用.以新生隐球菌葡萄糖醛酸甘露聚糖 一 破伤风毒素(GXM一,ITI')联合疫苗免疫小鼠可以诱发T细胞依 赖的抗体反应.对联合疫苗免疫后制备的单抗进行, 结果显示以IgG类抗体为主.保护性和非保护性抗新生隐球 菌抗体之间只有少数氨基酸残基不同,可能是免疫球蛋白基 因突变的结果,或者是受到丫T细胞调节的影响.保护性抗 - 151? 体可延长小鼠存活期,但需有T细胞的参与,此作用亦受 IFN.7的介导. 在GXM单抗存在的条件下,新生隐球菌与人单核细胞和 T细胞共同孵育可以促进INF-a,IL--lJ3和IL-I2的产生,下调 IL-10的衷达..GXM单抗通过促进吞噬作用和抗原递呈作 用调节细胞因子的表达和T细胞增殖.根据上面的结果,人 们推测了体液免疫和细胞免疫之间可能的联系,即特异的抗 体通过促进ThI相关细胞因子的反应而发挥保护作用. 3小结 综上所述.T淋巴细胞既能活化抗新生隐球菌的吞噬效 应细胞如多形核白细胞,吞噬细胞等,对隐球菌细胞产生直接 作用,又促进巨细胞和肉芽肿的形成,介导抗隐球菌抗体反应 的产生,通过多个途径发挥其对隐球菌的免疫作用.随着 HIV感染者人数不断增加,伴随发生的新生隐球菌感染形势 也异常严峻.直接导致多数HIV感染患者死亡.如何在T细 胞受损的HIV感染患者身上建立起有效的抵御隐球菌的保 护屏障,目前已成为研究热点之一.虽然人们已经从多个途 径证实了T细胞在隐球菌免疫中的重要作用.但其具体机制 和细节仍有待进一步明确,如何人为介入这些作用过程也成 为研究重点和难点.相信随着研究的深入,上述问题会被进 一 步阐述,为隐球菌的防治提供新的思路和方法. 参考文献: [1JGraybillJR,MitchellL,DrutzDJ,Hostdefenseincryptococeosis.Ill, Protectionufnudenfieebythymustransplantation[J』.JInfectDis, 1979,14o(4):546.552. 【2JLim'IS,MurphyJW.TransferofimmunitytoCrypttw.oceosisbyr-en- riehedspleniclymphocytesfromCryptococcusneoformans-sensitized mice[JJ.InfectImmun,1980,30(1):5.11, 【3JKoguchiY,KawakamiK.CryptococealinfectionantiTill-Th2cytokine balance[JJ,IntRevImmunol,2002,21(45):423-438. [4]Blackst~kR,BuchananKL,AdesinaAM,eta1.Differentialregulation ofimmuneresponsesbyhighlyandweeklyvirulentCryptocoeeusne0- forulansisolates[J].InfectImmune,1999.67(7):3601-3609. 【5JKawakamiK.KoguehiY,QureshiMH,eta1.IL-18contributestohost resistanceagainstinfectionwithCryptoeoecusneoformansinmicewith defectiveII12synthesisthroushinductionofIFN-TpnxluetionbyNK cells[J』,Jlmmuno1.2000,165(2):941-947, [6]EmotoM,KaufmannSH,LiverNKTcells:allaccountofheterogeneity 【J]Trendslmmunol,2003,24(7):364-369. [7]KawakamiK.RegulationbyinnateimmuneTlymphecytesinthehost de|l?againstpulmonaryinfectionwithCryptececeusneoformans[J]. JpnJinfectDis,2004,57(4):137-145. f8]PietrellaD,LupoP,BistoniF,et,Anearlyimbalanceofinterleukin l2influencestheadjuvanteffectofmannopmteinsofCryptococeusneo- formans[J].CellMicrobial,2004,6(9):883.891. [9JWormleyFLJr,CoxGM,PerfectJR.Evaluationofhostimmunere- sp0n8e8topulmonarycryptococeosisusingatemperature—sensitiveC, neofotmanaealeineurinAmutantstrain【JJ.MicrobPathag.2005,38 (2-3):113.123. [10]ChenGH,McDonaldRA,WellsJC,eta1.Thegammainterferunreeep- torisrequiredfortheprutectivepulmonaryinflammatoryresponseto Cryptececcusneoformans【J].Infectlmmun,2005.73(3):1788-1796. 【11JUickerWC,DoyleHA,MeCrackenJP,eta1.Cytokineandehemokine expressioninthecentralnervoussystemassociatedwithprotectivecell- mediatedimmunityagainstCryptococeusneoformans【JJ,MedMycnl, 2005,43(1):27.38. [12]LiRK,MitchellTG.Inductionofinterleukin6mRNAinratalveolar macruphagosbyinvitroexposuretobothCrypt~ocensneoformansand anti.c.neofo~,mnsantiserum[J].JMedVetMycol,1997,35(5):327? 334. [13]RetiniC,KozelTR,PietrellaD.eta1.Interdependencyofinterleukin- 10andinterlukin--12inregulationofT-celldifferentiationandeffeetor functionofmonoE,ylesinrespon~tostimulationwithCryptococeusneo- formsns[J].InfectImmun,2001,69(10):6064.6073. ? 152- _感镝 医学综述2006年2月第12卷第3期MedicalRccapitulate.February2006,Vo1.12,N3 Ragaglitazar:一种新型的PPARct和Y双重激动剂 顾鸣宇(综述),彭永德(审校) (f:海交通大学附属第一人民医院内分泌科.j二海200080) 中图分类号:R977.15文献标识码:A文章编号:10062084(2006)03.0152-03 摘要:Ragaglitazar是一种新型的PPARa和7双重激动剂,兼有贝特类和噻唑烷二 酮类药物的优 点,能调控碳水化合物和脂代谢相关基因的转录.增加胰岛素的敏感性和纠正糖, 脂代谢紊乱,从而 有望为2型糖尿病治疗提供一种全新的药物. 关键词:Ragaglitazar;过氧化物酶增殖体激活受体;2型糖尿病;胰岛素抵抗;脂代谢 紊乱 Ragaglitazar:aNovalDualPPARaandPPAR?AgonistGUMing-yu.PENGYong-de.(血印 ofEn+ clocrinolo~Cy,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedFirstPe.t~sHospital,Stutnghai200080,China) Abstract:Ragaglitazarisanoveldualperuxisomeproliferator-activatedreceptor(PPAR)alphaandgamma agunist,combinedthebenefieale~ctsseenwithfibratesandthiazolidinedkmes(TZDs).Raguglitazarregulatesthe expressionofgenesthatcontrolllpidanduco8emetab4~lism,whichleadstotheimprovementufinsulinsensitivity, andtherectificationofhyperglycemiaanddyslipidemia.Theref0reRagaglitazarmayrepresentasuperiortherapyin type2diabetes. Keywords:Ragaglitazar;Peruxisomepmliferator-activatedn~ceptor;Type.2diabetes;Insulinresistance; Dyslipidemia 2型糖尿病作为一种慢性代谢性疾病,胰岛素抵抗在其 病理生理中发挥重要作用.2型糖尿病通常伴有高胰岛素血 症,脂质紊乱和高血压等.由此构成了血管病变的多种危险 因素.心血管疾病引发的病死率占2型糖尿病总病死率 80%….据报道50%一75%2型糖尿病患者伴有脂代谢紊 乱.包括血极低密度脂蛋白(VLDL),胆固醇和甘油三酯水平 升高,及高密度脂蛋白(HDI)水平下降,由此心血管疾病发病 率呈2—5倍的增加..因此如有…一种既能改善胰岛素抵抗 又可纠正脂代谢紊乱的药物,将可更全面地控制2型糖尿病 的代谢紊乱.进一步减少心血管病变的发生与发展.据知不 同的PPAR亚型分别参胰岛索作用和脂代谢调节,目前已 研制成一种PPARa及PPAR7双莺激动剂,本文就有关进展综 述如下. 1过氧化物酶增殖体激活受体 过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)作为核受体激活与 维甲酸x受体(RXR)结合形成异二聚体,再与特异性的过氧 化体增殖体反应元件(peroxisomeproliferatorresponseelements. PPRE)结合后调控靶基因的转录.目前已发现多种脂代谢相 关(如脂蛋白脂酶,脂肪酸结合蛋白及脂肪酸合成酶)与葡萄 糖代谢相关(如Glt-4,磷酸烯醇式丙酮羧基酶)基因的调节区 域中均含有PPRE?J. ??"—卜一—卜一卜"+"+-+一+一+?,+"+"+t?+一+一+??+一+*+..+一+一十"+一+" 十*+- [14]ParayathKE,HarrisonTS,l~vitzSM,Effectofinterlkin(IL).15 primingfm11.,-12andillterferon—gammaproductionbypathogen—stimu— lutedperipheralbloommononuelearcellsfromhumanimmunedefleieney virus—seropositiveand—seronegafivedonors[J].JInfectDis,20(X).18l (2):733.736 [15]HarrisonTS,KomfeldH,LevitzSM,Theeffect0finfecti0nwithhuman inanumxteficieneyVi兀Isontheantieryptecoecalactivityoflynlphot:ytes andmon,mytes[J],JInfectDis,1995,172(3);665.671, [16]MurphyJW,HidoreMR,WorgSC.Directinternf~tionsofhumanlyre. phecyteswiththeyeast-likeorganism,Cryptececeusneoformans[J].J ClinInvest.1993,91(4):15531566. [17]LevitzSM,NorthEA,Du~ntMP,eta1.Mechanismsufinhibitionof Cryptecoccusneofornlansbyhumanlymphecytes[J].InfectIronlune, PPAR存在3种亚型,即 PPARa,PPAR~(叉称为口)和 PPAR7,均由独立的基因所编码, 具有不同的组织表达特性. PPARa主要在肝脏,肾脏,心脏和 骨骼肌等组织中丰富表达,其内 源性激活配体为长链脂肪酸,药 . 理激动剂是B类降脂药 PPAR8的组织表达谱非常广泛. 其内源性激活物也可能是长链脂 肪酸J.PPAR7主要表达在脂肪 组织,在骨骼肌中低水平表达.而在肝脏中几乎不表达,其内 源性激活配体尚不清楚,噻唑烷二酮类药物(TZD)作为其药 理激动剂已是2型糖尿病有效的治疗药物"). PPARa被激活后与位于脂蛋白脂酶基因启动子区的 PPRE结合.诱导肝脏脂蛋白脂酶(LPL)表达,促进脂肪分解, 改变脂蛋白的结构和功能,影响血脂的构成和水平,降低甘油 三酯(TG),增加HDL并可激活载脂蛋白A.U(apoAII)启动 子,促进apoA11基因的表达,从而有助于延缓动脉粥样硬化 的发生~6,7J. PPAR7的活化可以刺激成熟脂肪细胞内包括Gh.4基因 在内的数种基因的表达,从而促进脂肪组织对葡萄糖的摄取 和利用.同时I)PAR7被激活后通过降低游离脂肪酸(FFA)水 平来改善骨骼肌和肝脏对胰岛素的抵抗'. 为此新近研发了一类新型药物:Ragaglitazar,它兼有激活 PPAR~r/7双通道作用,可同时调控碳水化合物和脂代j身}相关 基因的转录,增加胰岛索敏感性和纠正代谢紊乱". 2新型PPAR~?双激动剂一一Raga~tazar 2.1结构Ragaglitazar(NNC61—0029或DRF(.)2725)是一种能 控制2型糖尿病,糖尿病脂代谢紊乱患者的血糖和血脂的会 新口服制剂.分子式:2.乙氧基.3一Ca,(2-吩嗪.10一y1.乙氧基). 苯基]丙二酸,化学结构: l995.63(9):3550.3554. 118JH;IlJO.CDaTcellscau吕emultinucleatedgiantcellstoformaround Cryptoeoecusneofornmnsandconfinetheyeastwithintheprimarysite ofinfectionintherespiratorytract[J].JExpMed,1992,175(6):l685. 1695. [19JVecehiarelliA.ImmunoregulationbycapsularcomponentsofCryptecoe— CUSneofunnans【J].MedMycol,2(J00,38(6):407-417, [20jCasadevallA,CleareW,FeldmesserM,eta1.Characterizationofamu. rinemonoclonHJantibodytoCryptecoceusneoformanspolysaecharide thatisacandidateforhumantherapeudcstu,jie8[J].AntimicrobAgents Chemother,1998,42(6):l437—1446. 收稿日期:2005—07—28修回日期:2005—1206