null免疫缺陷病免疫缺陷病主讲教师:农光民
广西医科大学儿科学教研室一、概 述一、概 述1.免疫(immune)
基本含义:识别自已,排斥异已。
生理性保护反应(适度,有益)
null失衡可致异常免疫反应:
变态反应性疾病
自身免疫性疾病
免疫缺陷病
肿 瘤
null2.免疫系统(immune system)的组成:
由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成null 免疫细胞的发育null3.免疫功能的实现由5部分完成:单核/巨噬细胞中性粒细胞补体系统T淋巴系统及其分泌的淋巴因子B淋巴系统及其分泌的免疫球蛋白null4.整个免疫应答过程是多种免疫成分共同参与的结果。
免疫网络调节失衡将产生各种临床疾病。二、小儿免疫系统发育二、小儿免疫系统发育1.单核/巨噬细胞(MC/MΦ)
新生儿:
MΦ趋化功能相对弱
淋巴细胞IFN-γ
MΦ分泌的IFN-γ MΦ吞噬和杀菌功能
低补体血症
6岁左右MΦ达成人水平
null2.中性粒细胞(PMN)
生后两周中性粒细胞功能暂时低
下 (趋化、吞噬、杀菌)
婴幼儿中性粒细胞功能不足null3.T细胞及细胞因子(T cell and cytokine)
出生时T细胞发育已完善,但不能充分
发 挥其功能。
CTL活性不足,易感染
TH2细胞功能相对亢进,易患过敏性
疾病
部分细胞因子产生不足null 2岁以后CD8+T细胞水平接近成人,抗感染能力逐渐增强
3岁TH1/TH2类细胞因子分泌接近成人水平
null4. B细胞及抗体(B cell and antibody)
新生儿B细胞产生抗体能力差
小于胎龄儿易出现暂时性低丙种球蛋白血症
有效的IgG抗体应答在生后3个月出现
婴儿期各类Ig产生能力不足
null Ig G
母亲IgG可通过胎盘,生后渐下降,6个月时全消失。
生后3个月可自身合成IgG,6~7岁接近成人水平。
null IgG亚类:
IgG1--针对细菌、病毒抗原(占70%)
IgG2--抗多糖成分抗体占(20%)
IgG3(7%)
IgG4(3%) nullIgM
不能通过胎盘
胎儿自身可产生IgM,若脐血IgM水平很高,提示宫内感染。
1~3岁IgM水平达成人75%
nullIgA
不能通过胎盘
若脐血IgA水平升高,提示宫内感染
12岁IgA水平达成人水平
婴儿期分泌型IgA低下null
IgD -- 生物功能不清楚
IgE -- 与Ⅰ型变态反应有关
难过胎盘,新生儿血中含量极
少, 患过敏性疾病时显著升高nullnull5.补体系统(complement system)
新生儿各种补体成分
补体旁路系统能力
未成熟儿补体各成分
生后6~12个月补体接近成人水平
三、免疫缺陷病三、免疫缺陷病【定义】
免疫器官
免疫活性细胞 缺陷 某种免疫反应缺失
免疫活性分子 或降低, 一组临
床综合征。null【分类】
原发性免疫缺陷病:遗传因素所致
(Primary Immunodeficiency Disease, PID)
继发性免疫缺陷病:后天因素所致
(Secondary Immunodeficiency Disease, SID) 病例1病例1男,4 6/12岁,突然寒战发热,左膝疼痛。体检:上臂少许出血点, 左膝关节压痛。外周血WBC16.4×109/L,N 0.88;血培养阴性。经青霉素治疗后热退,膝部疼痛消失
2周后又发热,诊断为肺炎,以磺胺治疗。4天后发现腮腺炎和胃肠炎,继后发生反复中耳炎。血培养、咽培养和耳道脓液培养为肺炎球菌14型。经10天青霉素治疗后症状缓解
2月后发生中耳炎,青霉素治疗有效,但停药2天后又复发热伴左肩疼痛。WBC计数25×109/L,N0.91,再用青霉素
6月后再次发热,血培养为肺炎球菌33型。为减少感染机会,做了扁桃切除术,效果欠佳
以后的4年中共反复发生15次败血症,2次肺炎,3次中耳炎和2次化脓性腮腺炎,其中7次血培养为肺炎球菌。用磺胺类药物预防性给药和肺炎球菌疫苗注射均无效
null上述病例是Bruton报告的首例无丙种球蛋白血症
(X-linked agammaglobulinanemia,XLA)
病例2病例2男,2岁,生后30天,发现大便中带有血丝,并伴有严重的湿疹。当地医院住院治疗。18天后未愈出院。此后症状迁延不愈。 5个月时,因血便经肠镜检查,诊断为“非特异性溃疡性结肠炎”,经激素治疗和灌肠初步治愈后出院。从此一直服用激素
2007年1月,随父母到云南探亲,因严重湿疹,到昆明儿童医院就诊,发现血小板仅有20×109(正常值为100-400),经免疫功能检查结合临床,诊断为“湿疹、血小板减少伴免疫功能缺陷综合征”(简称WAS) 。医师嘱暂用大剂量激素控制症状,拟骨髓移植或脐血移植
此后,一次因打个喷嚏,便鼻子出血不止,需输血止血。
反复发现大便带血,且血量多,需输血和/或输血小板才能控制目前还在医院住院治疗 病例3病例3尊敬的杨教授: 您好! 我是江苏省徐州市一名中学教师,2005年11月8日爱人产下一女儿,在孩子四个月的时候,家人无意中发现孩子肩上、腋下有肿块,即在徐州市二院住院治疗,被确定为结核
在检查孩子免疫功能的时候发现孩子的T细胞群几乎为零,血清中淋巴细胞也极少,初步定为联合免疫缺陷
我们满怀希望到了北京,住进北京儿童医院,一边治疗结核,一边检查,最终确定是联合免疫缺陷病
陆华教授告诉我们您是中国儿科免疫权威, 于4月21日与您通上话,约定5月8日去您那儿。在此,首先向打扰您家人
示道歉,其次,希望杨教授能拯救我的女儿、一个小生命,让她亲身体会到世界的美好,生命的价值,人性的伟大。现把孩子在北京检查结果复印一份寄去,期盼回音,全家叩谢。 此致 敬礼 XX 2006年4月23日 病例4病例4男,2岁,生后5天起反复“肺炎”,先后按“细菌性肺炎、霉菌性肺炎”长期用抗生素、抗真菌药物治疗
1岁7个月时,四肢皮肤出现红色结节,腹部B超显示:肝脾数个混合性结节,腹主动脉旁数个肿块
长期外周血 WBC>10×109/L ,NBT实验阴性
诊断:慢性肉芽肿病(CGD)
null(一)原发性免疫缺陷病(PID)(一)原发性免疫缺陷病(PID)是一组主要由单基因遗传的免疫系统疾病
到目前为止已经发现近200种
其中约100多种已经有明确的分子遗传学基
础仍以每年发现1到2种新的PID的速度发展
【发病率】【发病率】日本和瑞典报道约为l/5000
法国著名PID专家Fischer报道PID在活产儿中的发病率为1/5000
我国的香港地区报道约为l/8000
澳大利亚报道约为人口的2.82/100 000
因流行病学调查手段的限制,上述数据还不能完全反映真实的发病率
【分类】【分类】联合免疫缺陷病
以抗体缺陷为主的免疫缺陷病
其他以T细胞缺陷为主的免疫缺陷病
免疫缺陷合并其他重要特征
吞噬细胞数量和功能缺陷
补体缺陷
null欧美国家对PID的诊断和治疗较重视,主要手段为疾病监督(登记、治疗和随访)
流行病学研究(强调新生儿筛查)
实验室研究(基因诊断和治疗)
但仍存在大量被延误诊断的病例
欧美国家平均诊断年龄为4.4岁
null我国大陆尚未建立完善的PID登记,故缺乏这方面的统计学数据
按照1/10000的发病率,我国每年出生的2500万名新生儿中应有2500名新发的PID患儿,考虑到许多病例得不到诊治而死亡,累计病例至少有3—6万例
目前我国发现的PID病例不足300例
大约40%的病例起于1岁以内null我国在60年代已有零星的与免疫缺陷有关的疾病报道
但真正认识免疫缺陷病是在70年代末期
80年代研究得较系统的是选择性IgA缺陷病
其他PID在大陆、澳门和台湾地区仅是散在病例报道,至今尚无有关该病发病率的资料(除香港地区之外)null国内基因诊断PID工作刚起步
仅北京、上海和重庆等开展常见原发性免疫缺陷病的基因诊断
X性联高IgM血症(XHIM)
湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)
X性联无丙种球蛋白血症(XLA)
我区PID筛查网及基因诊断还是空白null【共同的临床表现】
1.反复感染(细菌、病毒、真菌、结核)2.以自身免疫性疾病形式出现3.以恶性肿瘤形式出现null【几种原发性免疫缺陷性病的特征】
null 1.X连锁无丙种球蛋白血症
(X-linked agammaglobulinanemia,XLA)
X连锁遗传
男性
生后约6月开始反复、严重化脓性细菌感染(肺炎或重症肺炎、中耳炎、鼻窦炎、关节炎、败血症等)
扁桃体和腺样体很小或缺如,浅表淋巴结不能触及null CD19或CD20B细胞≤1%
血清免疫球蛋白(IgG、A、M、E)浓度极低
多数家族中母系有类似男性患者或有早年夭折男孩
null2.选择性IgG亚类缺陷
(selection IgG subclass deficiency)
血清1~2种IgG亚类浓度低于同龄儿2SD
IgG1缺陷伴总IgG下降
IgG2缺陷伴IgA缺陷
我国儿童以IgG3缺陷为主null临床表现主要为反复呼吸道感染
IgG2伴IgG4联合缺陷易患荚膜细菌感染
多数IgG亚类缺陷患儿随年龄增长缓解
null3.婴儿暂时性低丙种球蛋白血症
生后血清Ig水平持续低下
3岁后才逐渐升高
机理不清。
null4.IgA缺陷
无症状
反复呼吸道、消化道、泌尿道感染
血清IgA<0.05g/L
分泌型IgA明显减少
应避免使用丙种球蛋白null5.常见变异型免疫缺陷病
(common variable immunodeficiency, CVID)
病因不明
男女均可发病
常见于年长儿及成人
与遗传有关,方式不清楚(多基因?)
null反复呼吸道感染(鼻窦炎、肺炎、支扩)
淋巴结大、肝脾大
易发生自身免疫性疾病、淋巴系统肿瘤等
血清IgG 、IgA
null6.严重联合免疫缺陷病(SCID)
T细胞缺陷,B细胞正常SCID
T 、 B细胞缺陷SCID
早期反复、严重感染
多于1岁内死于严重感染null7.伴高IgM的免疫球蛋白缺乏症
70%为X-连锁遗传
Ig转换障碍
血清中IgM IgG 、Ig A 、 IgE
反复严重感染
null 8.湿疹、血小板减少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)
X连锁遗传↓
男性
反复感染、湿疹、出血性皮疹或大便带血丝
血小板 、血小板体积小
血清IgA和IgE 、IgM 、同族血凝素缺乏null对多糖蛋白的抗体反应减弱
扫描电镜发现淋巴细胞微绒毛少或缺乏,血小板直径小
多数家族中母系有类似男性患者或有类似表现并夭折男孩
不典型病例,基因序列
可明确诊断,也用于发现携带者及其男婴产前诊断
XCGD(X连锁慢性肉芽肿病)XCGD(X连锁慢性肉芽肿病)X连锁遗传
男性
自幼顽固的皮下组织化脓性感染;肺,淋巴结,肝和骨等处肉芽肿形成
NBT试验阴性可临床确诊二、继发性免疫缺陷病二、继发性免疫缺陷病感染
营养紊乱
疾病
新生儿
药物null反复感染,程度较轻
治疗效果较好
发生自身免疫性疾病、肿瘤少null(四)免疫缺陷病的诊断 1.病史
发病年龄
反复或慢性感染
肿瘤和自身免疫性疾病
家族史
null2. 体检
淋巴结和扁桃体发育情况
肝脾大
湿疹nullnull实验室检查
筛 查
特殊或研究性实验
nullnull基因诊断:多数PID可通过对致病基因进行序列分析确诊
流式细胞仪诊断:进行免疫表型分析是PID诊断的重要条件
null五.免疫缺陷病的治疗 2.替代疗法—
缺什么,补什么
IVIG
特异性免疫血清
红细胞(,腺苷脱氨酶缺陷,PNP)
白细胞
细胞因子 1.一般治疗
加强
抗感染
对症治疗
3. 免疫重建
胎儿胸腺移植
干细胞移植--脐血干细胞移
外周血干细胞移植
骨髓移植
nullHIA配型一致的造血干细胞移(stem—cell transplantation,SCT)是治愈大多数细胞免疫缺陷的惟一有效方法
SCT对治疗抗体缺陷无明显作用
发达国家SCT治疗细胞免疫缺陷病已广泛开展
迄今为止,内地尚未见报道nullSCT治疗PID主要应用在两个方面:
淋巴系免疫缺陷,如SCID、WAS
髓系免疫缺陷,如CGD和LAD
其中SCID和WAS75%以上
一经诊断就应该立即进行SCT,否则PID患者出现不可逆的感染和并发症,移植难以成功4.基因治疗4.基因治疗 1990年基因治疗重建腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)缺乏症患者的细胞免疫,打开了PID基因治疗的序幕
将正常目的基因片段整合到患儿干细胞基因组内(基因转化),随细胞有丝分裂,转化的基因片段能在患儿体内复制而持续存在null从理论上讲,凡是骨髓移植成功的疾病都是基因治疗的适应证
基因治疗PID的尝试已经历多年,取得一定成效
尤其是近年开展采用自体造血干细胞转基因治疗PID的研究,给缺乏供体、需要尽早骨髓移植的PID患者带来了更多的生存希望小 结小 结 免疫反应是一种生理保护反应
人类完整而成熟的免疫功能体系是逐渐发育成熟的null反复感染是PID的重要特征
诊断PID主要依靠病史、体检和相应辅助检查
基因分析是诊断PID的金
null大多数PID需行骨髓或脐血干细胞移植才能根治
少数病种不能进行移植,如XLA必须终身用丙种球蛋白(IVIG)替代治疗
nullThanks !