拉氧头孢与头孢哌酮随机对照治疗细菌性感染202例多中心临床试验

中国临床药理学杂志 � ��� �� ���� � � � 一 �� � � , � � � �, � � � � � � � � � � � �� � � ��� �� �� 一 �� 拉氧头袍与头抱呱酮随机对照治疗 细菌性感染 �� � 例多中心临床试验 李家泰 △ 陈尔章 ’ 孙永华 ‘ 尹 昨△ 高 磊 △ 陈亦 芳△ 丁 东杰 � 赵德恒 ‘ 阎汝蕴 十 张 稚莲 ‘ 。 �北京医科大学 临床药理研究所 , 抗感染科 , 北京 , �� � �� �� ’ �北京医科大学人 民医院 , 内科 , 北京 , �� �� ��� 十 �北京市积水潭医院 , 烧伤科 , 北京 , ��� �� �� 摘要 本项随机对照多中心临床试验 旨在对拉氧头抱 �� � � � �与头抱呱酮 �� � � �治疗细 菌性感染 ��� 例的安全性与有效性进行 比较 , 其 中下呼吸道感染 ��� 例 , 外科感染 �� 例 , 尿路感染 � 例 , 二组各试验 �� � 例 。试验药与对照药均静脉给药 , 剂量每次 � 一 � � , � �� � , 每 日剂量不超过 � � , 疗程 �� 一 �� � 。 结果表明拉氧头抱组痊愈率为 �� � � � , 显著高于头抱呱 酮组 �� � � � �尸� � � �� �。 二组有效率分另��为 �� � � � 与 �� � �� �尸� � � � �� , 细菌清除率分别为 �� � � � 与 �� � � � �尸为 � ��� , 均无统计学显著差异 。从病人中分离的 ��� 株致病菌 �� � � � 对拉 氧头抱敏感 。 拉氧头抱对大肠杆菌 、 克雷白肺炎杆菌 、 阴沟肠杆菌 、 不动杆菌 、 脆弱拟杆菌的 � �� �。为 � � ��� 一 � � � � �。 拉氧头抱不 良反应发生率为 � � � � , 显著低于头抱呱酮的反应率 �� � � � �尸� � � �� �。二组 出 、 凝血时间与血刁板计数均无异常改变 , 治疗期间与治疗后无一例发 生 出血反应 。 以上结果说明氧头抱烯类拉氧头泡按本治疗应用于需氧菌与厌氧菌感染高 效 、安全 。 关键词 拉氧头抱 � 头抱呱酮 � 随机对照 � 临床试验 拉 氧头 抱 ��� � � � � � � � � � � �� � � �� � � , � � � � , 商品名 � � �� � � � �� 唆吗灵 �是 日本盐 野义株式会社 �� �� � � � �� � � � �研制成功的氧 头抱烯类 �。� � �� � �� � �新型 月一 内酞胺类广 谱抗 生 素 。 本 品 在 美 国 名 为 � �� �� �� �� � �� � �� � � , 国 内曾用译 名为羚 梭氧 酞胺菌 素 。结构式见图 �。 本品结构上具有新的构效作用特色 , 因 而不仅有三代头抱菌素的优点 , 还有某些新 的作用特点 。 从图 � 可见 � �� � 一 � � � , 头抱 烯结构 中 � 位硫被氧取代 , 可明显增强抗菌 活性 , 对革兰 阴性杆菌的作用 比一般头抱菌 �� 素强 � 一 �� 倍 , 并可提高细胞 外膜通透性 � 一 � 倍 , 降低蛋白结合率 。 ��� � � ��� � � �, 经 基能扩大抗阴性杆菌的抗菌谱 , 对绿脓杆菌 有一定抗菌活性 , 并增强对 俘一 内酞胺酶的 稳定性 。 �� � � 。 一 � � ��� � � , � 位 甲氧基能增 强对 日一 内酞胺酶的稳定性 。 增强对肠杆菌 科耐药阴性杆菌与厌氧菌包括脆弱拟杆菌的 抗菌力 。 ��� � 一 � � � � � � �� , � 位侧链的硫 � 哇能增强对革兰阴性杆菌的抗菌作用 , 且在 体内不被代谢 。 ��� � 一 � � �� � � � , 对位轻基 具有增加血中浓度 , 延长血中半衰期和增强 体内抗菌作用等效果 。 � �一 � � �一� � 】�。、 �, � 一 � � � � � � � � �己 ���一 � � ���� �一 � ·‘�。“ � � � � � � � � � � � � � � � �� �� � � � � � � � � �� � � ���� , , � �� �� � � � � � � � � �� � �� 综上所述 , 拉氧头抱具有抗菌谱广 , 杀菌 作用强 , 对 俘一 内酸胺酶稳定 , 对革兰 阴性杆 菌包括大肠杆菌 、克雷白肺炎杆菌 、 不动杆菌 属 、 变形杆菌属 、 摩根氏杆菌 、 雷极氏普鲁菲 登 氏菌 、 构椽酸菌属 、 肠杆菌属 、 沙雷氏菌属 及流感杆菌等细菌均有强大抗菌作用 , 作用 与头抱 他定相 似 。 对淋球菌和革兰阳性球菌 的作用亦与头抱他定相仿 。 对绿脓杆菌的作 用与一般三代头抱菌素相似 , 不及头抱他定 。 对厌氧菌 , 特别是脆弱拟杆菌的作用 明显优 于一 、 二 、 三代头抱菌素�’一 � ’。 由于本 品对 俘� 内酞胺酶高度稳定 , 对临床分离产酶耐药阴 性杆菌仍有很强的抗菌作用 , 对产酶耐药金 黄色葡萄球菌也有一定的抗菌作用 �, ’。 对临 床各系统感染疾患 , 尤其是肠杆菌属 阴性杆 菌与厌氧菌引起的感染均有较好的疗效 ‘� � ‘� ’。 文献报道的有效率为 �� 一 �� � 。 本项多中心临床试验 旨在对我国海南省 海灵药厂与 日本盐野义株式会社合资生产的 拉氧头抱挣脉针剂 �原料药 由日本该株式会 社生产供应 � 治疗细菌性感染的安全性与有 效性进行评价 。 选择含有同样 � 一 甲硫四哇 �� � � � � 侧链 的三代头抱菌素头抱呱酮作 为对照药 。 试验药拉氧头抱与对照药头饱呱 酮随机分组 , 各试验 ��� 例 , 共计 � �� 例 。 自 ��� � 年 � 月至 ��� �年 � 月 , 在北京地区进 行 。 采用区组随机化 、 开放式 、 多中心 、 平行 对照试验设计 。 由北京 医科大学临床药理研 究所抗感染科 、 北京医科大学人民医院 内科 和北京市积水潭医院烧伤科三个临床单位分 别作为一个试验中心 , 随机表与病例观察表 由临床药理研 究所提供 。 区组随机 化选用 � �� 。。� 区组随机表 , 使三个中心能严格执行 随机化原则 , 使试验组与对照组达到均匀分 配 目的 。 研究方法 � � 受试者知情同意书 全部进入本组试验 的病例均为住院病 人 , 试验开始前由主管医师获得患者 口 头或 书面同意 , 并在原始登记表中 。 � � 多中心试验病例分配及完成例数 � � ��� � � � � � � � � � � � � � ��� � �� � �� � � � � �� � � � � � �� � � � � ��� �� � ��� �� � � � � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � �� � � � � 通���们曰�����引洲���� ��������� ��� �� � � �� � ! ∀ # ∃ %%&∋()口N o . N o . o f e a s e s o f e a s e s C e n t r e S a l l o e a r e d f i n i s h e d T o t a l R H 3 3 3 3 1 0 1 R H 3 3 3 3 1 0 1 I C P : I n s t i t u t e o f C l i n i e a l P h a r m a e o l o g y , B e i j i n g M e d i e a l U n i v e r s i t y R H : R e n m i n H o s P i t a l , B e i j i n g M e d i e a l U n i v e r s i t y J H : B e i j i n g J i 一 S h u i 一 T a n H o s p it a l 3 .病例选择与淘汰标准 均按试验设计方案规定执行 。 4 . 药品 、 剂量 、给药方法与疗程 试验药: 拉氧头抱 (L M O X )静脉针剂 , 海灵制药厂提供 , 批号 911119 , 失效期 1993 年 n 月 , 规格每支 1.0 9 , 每次剂量 1 一 2 9 , 每 日 2 次 , Q 1 2 h 。每次剂量溶于 50 一 1 0 0 m l 5 % 葡萄糖溶液或生理盐水中 , 静滴 30 分钟 。 对照药 :头抱呱酮(CP Z) 静脉针剂 , 北京 第三制药厂产品 , 海灵 制药厂提供 , 批号 911116 , 失效期 1993 年 12 月 , 规格每支 1. 0 9 . 每次剂量与给药方法同试验药 。 上呼 吸道感染与单纯性尿路感染疗程 7 一 1 0 d , 下呼 吸道感染 、 外科感染与复杂性 尿路感染疗程 10 一 14 d 。 5 、疗效判断标准 按照卫生部 1988 年颁发(抗菌药物临床 研究指导原则》, 疗效按痊愈 、 显效 、 进步 、 无 效四级评定 , 痊愈和显效合称为有效 , 据此计 算有效率 。 6 . 细菌学评价标准 6.1 致病菌分离鉴定 在治疗前及治疗结束时 , 分别进行细菌 分离鉴定 , 可能情况下与必要时 , 在治疗期间 对致病菌进行分离鉴定 。 泌尿系感染包括淋 病患者 , 尿培养要求进行以下 5 次:治疗前 、 治疗后 24 h , 72 h 、 治疗结束时及治疗结束 后 7 d 。 判定尿培养阴转 需有连续三次尿培 72 养阴性结果 。 6 . 2 细菌学诊断阳性率要求 10 0% 6 .3 纸片敏感试验 治疗前 、 治疗后的致病菌均应做纸片敏 感试验 。药敏试验纸片含量按照 N C C LS 规定 , 与拉氧头抱对照的药品为头抱呱酮 (CP Z )、 头抱他定 (C T Z ) 、 头抱 曲松 (C T R X )与头抱 哇琳(C E Z )。 6 . 4 M I C 值的测定 各试验中心需保留全部菌株 , 试验结束 时由 ICP 负责用平皿稀释法测定 M IC 值 。 6 . 5 细菌学评定标准 按消除 、 部分消除 、 替换 、 未清除 、 再感 染与二重感染进行评价并统计比较细菌清除 率 。 7 . 安全有效性监测 7 .1 临床观察 逐 日登记最高体温并作图 、 逐 日观察临 床症状与体征 。 按设计要求填写观察表 , 治 疗前后必要时增加治疗期内胸片检查或其它 客观检查 。 7 . 2 临床化验检查 血液学检查包括红细胞数 、 血色素 、 白 细胞计数分类 、 血小板计数 、 血沉 、 出 、 凝血 时间 。 血生化检查包括谷丙转氨酶 、 谷草转氨 酶、碱性磷酸酶 、 总蛋白 、血尿素氮 、 血肌配 。 尿液检查包括尿蛋白 、 糖 、 白细胞 、 红细 胞 、 p H 值等 。 以上化验指标均应在每个病例的化验检 查表 中填写 医院正常值 , 给药前测定值 , 治疗 第 3 一 4 天检查值 , 治疗结束后第 1天与第 8 天检查值 , 凡有化验异常者需每周复查 , 直至 恢复正常 。 对临床观察到的各种反应与化验 结果的异常改变 , 均需进行与药物关系的评 价 , 按肯定有关 , 可能有关 , 可能无关 , 肯定无 关 , 无法评价五级评定 , 将肯定有关与可能有 关的反应作为药物不 良反应进行统计 。 8 . 数据分析及统计处理 按试验方案中规定要求进行配对 t 测验 (定量资料 )或卡方测验 (定性资料 )。 根据需 要 , 采用精确概率法 (F ish e: E x aet T est)求 出 尸 值 。 临床分离的致病菌比较了敏感菌株 百分率 , 产酶菌株百分率 , 细菌清除率及最低 抑菌浓度(M le )范围 、 M I C s o 及 M IC90o 研究结果 1一般资料比较 对呼吸道感染(R T I)、 泌尿系感染(U T I) 与外科感染 (SI ) , 试验药拉氧头抱与对照药 头抱呱酮二组病例条件相似 , 除泌尿系感染 因例数很少 、二组病人体重有较大差别外 , 其 他各项参数比较均无显著差异(表 2) 。 T a b l e 2 . C h a r a c t e r i s t i e s o f P a t i e n t s t r e a t e d w i t h L M O X o r C P Z G r o u P s R T I L M O X C P Z L M O X U T I C P Z L M O X C P Z N o . o f e a s e s e v a l u a t e d A g e ( y r ) ( m e a n 士 S D ) W e ig h t ( k g ) ( m ea n 士 S D ) D u ra tio n o f th e ra h y (d a y s ) (阴 。a n 士 S D ) T o ta l am o u n t o f d ru g s u s ed ( g ) ( m ea n 士 S D ) B a e t e r io lo g ie a lly e o n f ir m e d ( n ) A v e r a g e d a y s fo r t e m P e r a t u r e e h a n g in g to n o r m a l ( m e a n 土 S D ) A v e ra g e d a y s fo r W B C e h a n g in g to n o rm a l 6 4 5 2 . 8 ( 1 6 .0 ) 6 1 . 3 ( 1 0 . 6 ) 1 1 . 2 ( 2 . 8 ) 3 5 .3 ( 1 3 . 4 ) 6 4 4 4 ) 6 9 5 4 3 2 2 8 5 0 .7 4 3 .8 3 0 .5 3 5 .9 3 8 . 7 ( 1 5 .0 ) ( 1 7 .6 ) ( 1 4 .4 ) ( 13 .9 ) ( 16 .7 ) 6 3 .9 6 5 .8 4 8 . 8 6 3 .9 6 2 .3 ( 1 1 . 9 ) ( 1 0 .0 ) ( 2 .8 ) ( 8 . 8 ) ( 8 . 9 ) 1 0 .2 1 0 .4 1 0 . 0 9 .8 8 .6 ( 2 . 6 ) ( 2 .2 ) ( 0 .0 ) ( 4 .2 ) ( 4 . 5 ) 3 9 .7 2 2 .8 2 5 .0 3 1 .8 3 0 .4 ( 1 1 .2 ) ( 5 .9 ) ( 10 .0 ) ( 1 5 .9 ) ( 2 0 . 4 ) 6 9 5 4 3 2 2 8 4 .7 4 . 0 3 .8 5 . 7 5 .4 ( 3 . 1 ) ( 1 .0 ) ( 1 .3 ) ( 4 . 8 ) ( 3 .5 ) 4gd 了了、、 6 月.土 了.、 7 . 8 ( 3 . 1 ) 5 3 . 0 6 . 5 8 . 7 8 . 2 9 ) ( 一 ) ( 0 . 7 ) ( 5 . 6 ) ( 4 . 3 ) 2 . 临床疗效评价 拉氧头抱与头抱呱酮分别治疗呼吸道感 染 64 例与 69 例 ; 治疗泌尿系感染 5 例与 4 例 ;治疗外科感染 32 例与 2S 例 , 试验药与对 照药各治疗 101 例 , 共计 202 例 。 拉氧头抱治 疗呼吸道感染的痊愈率为 71 .1% (46 / 64) , 显 著高于对照组头抱呱酮的痊愈率 60 .9% (42 / 69 ).户印.05 。 二组有效率分别为 92 .2% 与 88 . 4 % , 无显著差异 。 对急性肾盂 肾炎与慢性肾 孟 肾炎急性期治疗例数虽不多 , 二药分别治 73 疗 5例与 4 例 , 全部治愈 。 对外科感染的治疗 结果 , 拉氧头抱与头抱呱酮的痊愈率分别为 62 .5 % (2 0 / 3 2 )与 42.9 % (12 / 28), 有效率 分别为 87 .5 % (28 / 32 )与 60 .7 % (17 / 28 )。 拉氧头抱对外科感染的痊愈率与有效率均显 著高于头抱呱酮组的相应百分率 (尸< 0 . 05 ) 。 对全部 202 例感染的临床疗效 , 拉氧头抱组治 疗 10 1例 , 痊愈率 70 .3 % , 总有效率为 91.1% , 头抱呱酮组 10 1 例的痊愈率 为 57 .4% , 总有 效率为 81 .2 % , 拉氧头抱组的痊愈率显著高 于头抱呱酮组 , 具有统计学意义 , 二组有效 率无显著差异(表 3)。 T a b l e 3 . C l i n i e a l r e s P o n s e o f i n f e e t i o n s t o L M O X o r C P Z I n f e e t i o n s ( N o . o f C a s e S C l i n i e a l r e s p o n s e ( N o . o f e a s e s ) L M O X C P Z 。 C E I F 刀 C E I F R T I P n e u m o n i a ( 4 3 ) A e u t e b r o n e h i t i s ( 1 6 ) C h r o n i。 b r o n e h i t is ( 4 6 ) B r o n e h i e e t a s i s w i t h a e u t e i n f e e t i o n ( 2 4 ) L u n g a b s e e s s ( 4 ) T o t a l C U I e ( 1 3 3 ) r a t e % e f f e e t i v e % 2 0 2 2 2 1 4 5 2 2 1 4 1 5 9 2 1 1 1 3 4 3 2 0 1 2 9 5 2 6 7 6 1 3 7 3 1 1 1 2 1 1 4 4 6 1 3 4 1 6 4 4 2 1 9 6 2 6 9 7 1 . 9 中 6 0 . 9 9 2 . 2 8 8 . 4 U T I A c u t e p y e l o n e p h r i t i s ( 7 ) C h r o n i e p y e l o n e p i n a e u t 。 S t a g e ( A b d o m i n a l i n f e e t i o n ( 1 7 ) D e e p w o u n d i n f e e t io n ( 7 ) B u r n a n d s k i n i n f e e t io n ( 3 6 ) T o t a l ( 6 0 ) e u r e r a t e % e f f e e t i v e % 8 2 1 1 1 4 1 1 6 3 1 4 2 1 3 9 5 1 2 1 7 6 4 5 4 1 9 2 0 8 2 2 3 2 1 2 5 6 5 2 8 6 2 . 5 * 4 2 . 9 8 7 . 5 巾 6 0 . 7 T o t a l 2 0 2 7 1 2 1 C u r e r a t e ( % ) 7 0 . 3 ’ O v e r a l l e f f e e t i v e r a t e ( % ) 9 1 . 1 1 0 1 5 9 2 4 5 7 . 4 8 1 . 2 1 0 1 : C = e u r e , E = e x e e l l e n t , I = i m P r o v e m e n t , F = f a i l u r e : 尸< 0 . 0 5 细菌学评价 本组 202 例受试病例中共分离到致病菌 24 1株 , 其中拉氧头抱组 101 例患者中分离 到致病菌 12 3 株 , 治疗结束后清除 106 株 , 细 菌清除率为 86 .2 % 。 头袍呱酮组 101 例分离 到致病菌 n s 株 , 治疗结束后清除 91 株 , 细 菌清除率为 77.1 % , 二组细菌清除率无统计 学显著意义(表 4) 。 T a b l e 4 . B a e t e r i o l o g i c a l r e s P o n s e t o t r e a t m e n t o f b a e t e r i a l i n f e e t i o n s w i t h L M O X o r C P Z O r g a n i s m i s o l a t e d ( N o . o f s t r a i n s ) T r e a t m e n t g r o u P N o . o f s t r a i n s ( C l e a r a n e e % ) n A . L M O X B C % n A C P Z B C % 1工n乙 5 9 3 . 8 6 6 . 7 OdZ 叹J49白O口1人,人1土匕1工9自内匕1工n乙1二9 4 . 1 9 5 . 7 .1,1 1 1 8 6 . 7 内匕C乙4CJ,工C乙1人 O口勺乙只口9曰d.工j.l 1 OdOd4gd1 1 1 ,上4 9†ƒ匕9自11 11 O自勺矛月了9自9自n ,土‘.工 E s e h e r i e h i a 。0 1 1 ( 3 3 ) K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e ( 4 4 ) K l e b s i e l l a s p e e i e s ( 6 ) E n t e r o b a e t e r 。lo a e a 。 ( 3 1 ) E n t e r o b a e t e r a e r o g e n o u s ( 6 ) E n t e r o b a e t e r S p e e i e s ( 3 ) C i t r o b a e t e r f r e u n d i i ( 6 ) S e r r a t ia m a r e e s e e n s ( 4 ) P r o t e u s m i r a b i l i s ( 5 ) A e i n e t o b a e t e r c a l e o a e e t i C u S ( 8 ) P s e u d o m o n a S a e r u g i n o s a ( 3 3 ) P s e u d o m o n a S S p e e i e s ( 5 ) H e m o p h il u s i n f l u e n z a e ( 4 ) S t a p h y l o e o e e u s a u r e u s ( 3 0 ) S t r e p t o e o e e u s p n e u m o n i a e ( 9 ) S t r e p t o e o e e u S p y o g e n e s ( 4 ) 日a e te ro id e s frag ilis ( 9 ) P ep to stre p to e o e eu S ( 1 ) T o ta l (2 4 1 ) 2 1 1 5 2 5 6 .3 1 7 0 .6 l 2 1 8 5 .0 4 6 0 .0 9自内匕 Q以Q口Q乙‘了 J.土 O自O口gd今d5 1 1 1 6 3 2 1 1 1723 415 21131116 3220 6161 1 2 3 1 0 6 1 0 7 8 6 . 2 1 1 8 尸:习〕.0 5 9 1 2 2 5 7 7 .1 A = era d ie a tio n ;B = p e rsiste n ee ;C = e o lo n iza tio n . 从临床分离的 241 株致病菌包括需氧菌 与厌氧菌 , 共计 18 种菌属 。 对二组均分离到 10 株 以上 的 5 种菌属分别计算了细菌清除 率 。 拉氧头抱对大肠杆菌 、 克雷白肺炎杆菌 、 阴沟肠杆菌 、 绿脓杆菌与金黄色葡萄球菌的 细菌清除率分别为 94 . 1% , 95 . 7 % , 86 . 7 % , 5 6 . 3 % 与 85.0% 。 头抱呱酮组对 以上 5种菌的 相应清除率分别为 93 .8% , 66 . 7 % , 81 · 3 % , 7 0 . 6 % 与 60. 0 % 。 本组共分离到厌氧 菌 10 株 , 脆弱拟杆菌 9株 , 消化链球菌 1株 。 拉氧 头抱组 6 株 , 脆弱拟杆菌与 1株消化链球菌 治疗结束时全部清除 。 头抱呱酮组 3 株脆弱 拟杆菌治疗结束时 2 株 , 清除 1株未清除(见 表 4)。 7 5 试验组与对照组未清除菌株分别有 10 株与 22 株 , 二组未清除菌株均以绿脓杆菌与 金黄色葡萄球菌较多见 , 头抱呱酮组中克雷 白肺炎杆菌 、阴沟肠杆菌 、产气肠杆菌也有部 分菌株未能清除(见表 4) 。 纸片敏感试验结果表明 , 不论呼吸道感 染 、 泌尿道感染和外科感染病人中分离的致 病菌 , 对拉氧头抱菌素都很敏感 , 敏感率分别 为 97.2 % , 1 0 0 % 和 86 .5 % 。本组临床分离致 病菌对试验药拉氧头抱与对照药头抱呱酮的 敏感菌百分率分别为 93 .8 % 与 83 % 。细菌对 所测 定的三种三代头 抱 菌 素敏感率均 在 80% 以上 (83 一 8 8 . 8 % ) , 头抱哇琳敏感菌百 分率 已降至 58 % (见表 5) 。 用平皿二倍稀释法测定本组临床致病菌 对试验药与对照药的 M IC 值比较见表 6a T able 5. T he suseePtibility of Pathogens to L M O X com Pared w ith eon trol com Pounds Pathogens from (N o .of strains) L M O X N O . C PZ of Sensitive strains (% ) C A Z CT R X CE Z L R T I U T I SI 141 137(97.2) 9(100) 64(86.5) 124(87.9) 9(100) 53(71.6) 126(89.4) 9(100) 59(79.7) 129(91.5) 9(100) 611(82 .4) 76(53.9) 9(100) 45(60.8) 、.产、.产、、产 (974 T o t a l 2 2 4 2 1 0 ( 9 3 . 8 ) 1 8 6 ( 8 3 . 0 ) 1 9 4 ( 8 6 . 6 ) 1 9 9 ( 8 8 . 8 ) 1 3 0 ( 5 8 . 0 ) T a b l e 6 . M I C s o f L M O X a n d C P Z f o r i n i t i a l i s 0 I 8 t e S O r g a n i s m ( N o . o f s t r a i n s ) M I C S ( m g / l ) L M O X M I C 5 0 M I C 9 0 R a n g e C P Z M I C 5 o M I C g o R a n g e E s e h e r i e h i a e o l i ( 2 7 ) 0 . 0 6 2 0 . 5 0 . 0 3 1 一 >2 5 6 0 . 1 2 5 8 0 . 0 0 4 一 6 4 K le b s ie lla p n e u m o n ia e ( 3 7 ) 0 . 1 2 5 0 . 2 5 ( 0 . 0 0 8 一 8 0 . 2 5 2 0 . 0 3 1 一 3 2 K le b s ie lla s P e e ie s ( 4 ) 0 . 0 6 2 一 2 5 6 1 一 1 6 E n t e r o b a e t e r 。lo a e a e ( 2 6 ) 0 . 0 6 2 0 . 1 2 5 0 . 0 3 1 一 1 0 . 1 2 5 1 0 . 0 1 6 一 4 E n t e r o b a e t e r a e r o g e n o u s ( 5 ) 0 . 0 3 1 一 1 0 . 0 1 6 一 6 4 E n t e r o b a e t e r s p e e ie s ( l ) 6 4 1 6 C it r o b a e te r f r e u n d ii ( 4 ) 0 . 0 6 2 一 6 4 0 . 0 6 2 一 3 2 S e r r a t ia m a r e e s e e n s ( 3 ) 0 . 1 2 5 一 6 4 0 . 5 一 1 6 P r o ‘e u s m ir a b ilis ( 3 ) 0 . 0 6 2 一>2 5 6 0 . 2 5 一 4 A e in e to b a e t e r e a le o a e e t ie u s ( 8 ) 0 . 2 5 2 0 . 1 2 5 一 3 2 8 3 2 0 . 2 5 一 3 2 P s e u d o m o n a s a e r u g in o s a ( 2 4 ) 8 1 2 8 0 . 1 2 5 一 >2 5 6 4 6 4 0 . 1 2 5 一 2 5 6 P s e u d o m o n a s s p e e ie s ( 2 ) 4 一 >2 5 6 1 H e m o p h ilu s in fl u e n z a e ( 1 ) 0 . 0 6 2 S t a p h y lo e o e e u s a u r e u s ( 2 9 ) 8 6 4 0 . 0 6 2 一 >2 5 6 2 6 4 <0 . 0 0 8 一 >7 2 5 S t r e p t o e o e e u s p n e u m o n ia e ( 2 ) 0 . 1 2 5 一 8 0 . 5 一 1 B a e t e r o id e s f r a g ilis ( 6 ) 2 2 0 . 1 2 5 一 4 6 4 1 2 8 0 . 2 5 一 1 2 8 7 6 拉氧头抱对大肠杆菌 、 克雷 白肺 炎杆菌 、 阴沟肠杆菌 、 醋酸不动杆菌与脆弱拟杆菌的 M IC go分别为 0 .5 , 0 . 2 5 , 0 . 1 2 5 , 2 . 0 与 2 .0 m g 八 , 头抱呱酮对 以上细菌相 应的 M IC 90 值分别为 8 , 2 , i , 3 2 与 128 m g 八 。 拉氧头抱 对常见的大肠杆菌 、 克雷白肺炎杆菌及耐药 程度较高的阴沟肠杆菌 、醋酸不动杆菌 , 体外 抗菌作用均 比头抱呱酮高 8 一 16 倍 , 对厌氧 菌 中脆弱拟杆.菌的抗 菌活性 比头抱 呱酮强 64倍 。拉氧头抱对金葡菌 M IC 90 值与头泡呱 酮相同为 64 m g 八 , 对金葡菌的 M IC 50 值比 头抱呱酮大 4倍 , 两药 M IC 50 值分别为 8 与 2 m g / l。拉氧头抱对绿脓杆菌的作用与头抱 呱酮相似稍差 。二药 M IC 50 与 M IC 90 分别为 8 m g / l, 4 m g / l 与 128 m g / 1 , 6 4 m g 八 。 对临床分离的 199 株致病菌进行了产酶 菌测定 , 测定试剂为 N itroc ef in 。 结果表明 , 其中 153 株致病菌产生 日一 内酞胺酶 , 产酶 菌占感染致病菌 76 . 9% 。 拉氧头抱组 98 株 致病菌中 81 株产酶 , 产酶菌占 82 .7 % , 头抱 呱酮组 101 株致病菌 72 株产酶 , 产酶菌占 71.3 % 。 T a b l e 7 . D e t e r m i n a t i o n o f p 一 l a c t a m a s e P r o d u e i n g s t r a i n s f o r e l i n i e a l i s o l a t e s O r g a n i s m ( N o . o f S t r a i n S ) T r e a t m e n t g r o u P L M O X n ( + ) ( 一 ) C P Z n ( + ) ( 一 ) 叹dgdn…„ƒ日Q乙4 9自11 n乙O口 nn” O口9d21 19曰,孟 1土Ž日gd119口左几 4 勺乙 ”0nU OJ7口 1土”日 ot了I八jƒ日 ”.1 ”U八U ,自4n ”内匕 Od‘91口ƒ廿 1111 n„n口1上1上9自n乙 111ŽJQ自 ƒ日„11,1 E . e o l i K l e b s i e l l a s P P E n t . e l o a e a e E n t . a e r o g e n o u s P r o t e u s s P P S e r r a t i a s P P A e i n e t o b a e t e r s P P e i t r o b a e t e r s P P P s e u d o m o n a s s P P H . i n f l u e n z a e S t a p h . a u r e u s S t r . P n e u m o n i a e S t r . P y o g e n e s B . f r a g i l i s P e P t o s t r e P r o e o e e u s ( 2 7 ) 1 4 1 2 ( 4 9 ) 2 6 2 4 ( 2 6 ) 1 4 1 4 ( 5 ) 1 1 ( 5 ) 3 2 ( 4 ) 1 1 ( 8 ) 1 1 ( 5 ) 2 2 ( 3 1 ) 1 4 1 2 ( 3 ) 1 0 ( 2 6 ) 1 6 1 1 ( 3 ) 2 0 ( 2 ) 0 0 ( 4 ) 2 1 ( l ) 1 0 T o t a l 9 8 8 1 1 7 1 0 1 7 2 2 9 E n z y m e p r o d u e i n g s t r a i n s 1 9 9 1 5 3 7 6 . 9 8 2 . 7 尸 = 0 . 0 5 7 2 7 1 . 3 4 .安全性评价 本组临床试验 中 , 拉氧头抱治疗 101 例 细菌性感染 , 每次剂量 1 一 2 9 , Q 12 h , 日剂 量最高为 4 9 , 静脉输注给药 , 疗程 5 一 26 日 , 平均 10 . 5 日 , 总量平均 30 9 。 全部病例均按 试验方案完成治疗 , 两组均未因药物反应或 疗效不满意而中止治疗 。 拉氧头抱组治疗过程中 , 临床反应仅见 1 77 例发生轻度头痛 , 5 例化验异常 ; 经分析均 与药物可能有关或不能排除与药物的关 系 。 其中单项转氨酶升高 2 例 , A L T 与 A ST 均 增高 2例 , E S R 升高 1 例 。 不 良反应发生率 为 5.9 % , 疗程结束后 5 一 7 日复查时 , 其中 3 例肝功能指标已恢复正常 , 1 例变化不明显 。 头抱呱酮对照组临床反应 3 例 , 2 例出现皮 疹 , 1 例外阴搔痒 。 化验异常 8 例 , 其中 7 例 为肝功能异常升高 , 1 例 E SR 升高 。 经分析 均 可能与药物有关或不能排 除与药物关系 , 不良反应发生率为 10 .9% 。 拉氧头袍不 良反 应发生率低于头抱呱酮 (尸< 0 . 05 ) 。 治疗前后 二组均进行血小板计数 , 并监测凝血时间与 出血时间 , 均未发现异常改变 , 亦无一例发生 出血反应 。 T a b l e 8 . P o s s i b l e a d v e r s e r e a e t i o n s i n P a t i e n t s r e c e i v i n g L M O X o r C P Z A d v e r s e ( N o . o f r e a C t 1 0 n C a s e S N o . o f p a t i e n t s i n t r e a t m e n t g r o u P w i t h a d v e r s e r e a e t i o n L M O X n = 1 0 1 ) C P Z 、 = 1 0 1 ) O乙二」9口Q乙 S y m p t o m s a n d s ig n s R a s h ( 2 ) H e a d a e h e ( 1 ) P u d e n d a l i t e h i n g ( l ) L a b o r a t o r y r e s u l t s A L T + A S T 个 (4) A L T 个 (7) E S R 个 (2 ) 110,1‘.土T a t a l % 6 5 . 9 尸< 0 . 0 5 讨论与结论 本 项多 中心 随机对照 临床试验结果表 明 , 拉氧头 抱对需氧 菌与厌氧菌 引起 的感 染 , 包括呼吸道 、 泌尿道感染及外科创伤与 烧伤感染等均有较高疗效 , 痊愈率 70 . 3 % , 有效率 91 . 1 % 。 痊 愈率显著高于头抱呱酮 组 。 拉氧头抱与头抱呱酮二组细菌清除率分 别为 86. 2 与 77. 1% 。 2 2 4 株临床分离致病 菌 93 .8 % 对拉氧头抱敏感 , 敏感率高于其他 4 种测试的头抱菌素 。 M I C 测定结果证实本 品对肠杆菌属 阴性杆菌 、 流感杆菌 、 厌氧脆 弱 拟杆菌 的抗菌作 用与三代头抱菌 素相似 78 或较强 , 对脆弱拟杆菌的效果显著超过头抱 哇琳 、 头抱呱酮 、 头抱曲松与头抱他定 , 与文 献报道一致 (’· 2 , , 也与本所测定 M IC 结果相 符 13, 。 本组致病菌产酶率较高 , 试验药与对照 药二组致病菌产酶率分别为 52 .7% 与 71 .3 % 。 拉氧头抱对酶高度稳定 ‘’, ‘’, 对肠杆菌属产酶 耐药菌与厌氧菌 引起 的感 染可望有较 高的 疗效 。 临床安全性评价结果 , 拉氧头抱治疗细 菌性感染日剂量不超过 4 9 , 平均疗程 10 .5 日 , 平均用药总量 30 9 , 可有效控制下呼吸道感 染 、 外科创伤与烧伤感染及泌尿系感染 。 临 床有效率与细菌清除率分别高达 91 . 1% 与 , 不 良反应发生率为 5.9 % , 显著低于 头抱呱酮组的反应率 10 . 9 % (尸< 0 . 0 5) 。 治 疗前 、 治疗中及治疗后 , 仔细监测凝血时间 、 出血时间与血小板计数 , 两组均无异常改变 。 20 2 例受试者无一例发生 出血反应或有出血 倾向。 以上说明按上述治疗方案投药 , 拉氧头 抱不失为一个安全 、 有效的 p 一 内酞胺类广 谱抗生素 , 特别在常用的三代头抱菌素已开 始 出现耐药菌的情况下 , 拉氧头抱将对临床 各科控制耐药阴性杆菌与厌氧菌感染发挥重 要作用 l‘8 一 2 2 ] 。 日一 内酞胺类抗生素中有不少品种可引 起止血功能障碍而发生出血反应 。 半合成青 霉素中如青霉素 G 、 梭节青霉素 、 梭唾青霉素 、 乙氧蔡青霉素等可能 由于对血小板膜的蛋 白 质与脂类的亲合性影响了血小板的功能 , 使出 血时间延长或 引起出血反应 。 头抱菌素中有 几种较 新的品种结构中带有 N 一 甲硫 四 哇 (N M T T )侧链 , 如头抱孟 多 (cefam an do le) 、 拉氧头抱(latam oxef)、头抱呱酮 (eefoperazo ne)、 头抱替坦 (cefotetan )、 头抱西丁 (c。f o x i t i n ) 都可能由于这一 N M T T 侧链抑制谷氨酸的 G am m a 一 梭化 作用而抑 制凝血 因子前体的 合成 , 也可能抑制凝血因子活化 , 或二者兼 有而引起低凝血酶原血症 , 使凝血机制障碍 而出血 。 拉氧头抱由于结构中具有 N M T T 侧链 , 可能会引起凝血酶原时间 (P T )延长 、 凝血时间 (C T )延长或出血时间 (B T )延长 , 甚至发生出血反应 , 但常与给药剂量过大或 临床条件存在问题有关 ‘23. 2引 。 临床上影响 P T 延长的因素很多 , 不少临床情况如年老衰弱 、 营养不 良 、 肝肾功能障碍 、 恶性肿瘤 、 胃肠 道功能紊乱或胃肠道手术等都可能使产生维 生素 K 的肠道菌群紊乱 , 维生素 K 合成受到 影响 。 可见发生 P T 或 BT 延长甚至发生出 血反应并不都是由于药物因素所造成 。 从另 一方面看 , 对有 N M T T 侧链的 p 一 内酞胺类 抗生素如能合理掌握治疗剂量 , 注意剂量与 效应关系 , 剂量与安全性关系 , 并注意避免 上述可能加重止血功能障碍的临床条件 , 完 全可以达到安全有效控制重症感染而不发生 出血反应的目的 。 本组临床试验中未出现出 血不 良反应 , 也未见出血时间与凝血时间改 变 , 这与严格执行试验设计方案 , 比较合理 地掌握治疗剂量 , 严格掌握人选与不入选标 准 , 尽量避免不利于止血功能的临床条件 , 因 此不但取得较高的疗效 , 也避免了出血反应 的发生 。 参 考 文 献 1.W ISe R , A n d r e w s J M , B e d f o r d K A . L Y 1 2 7 9 3 5 , a n o v e l O x a 一 p 一 l a e t a m : a n i n v i ‘r o e o m P a r is o n w i t h o t h e r p 一 l a e t a m a n t i b i o t i e s . A n t i m i e r o b A g e n t s C h e m o t h e r 1 9 7 9 : 1 6 : 3 4 1 一 3 4 5 . 2 . J o r g e n s e n J H , C r a w f o r d S A , A l e x a n d e : G A . C o m p a r i s o n o f M o x a l a e t a m ( L Y 1 2 7 9 3 5 ) a n d C e f o t a x i m e a g a i n s t a n a e r o b i e b a e t e r i a . A n r i m i e r o b A g e n t s C h e m o t h e r 1 9 8 0 : 1 7 : 9 0 1 一 9 0 4 . 3 . 张风凯 , 李家泰 , 潘 石 , 郝风兰 , 陈 扬 . 拉氧头抱(L at am oxe f) 对临床分离的 1143 株致病菌体外抗菌 作用研究 . 中国抗生素杂志 待发表 . 4 . 李家泰 , 杨枚君 , 张 朴 , 陶文元 , 谢 阂 . 北京地区临床分离的产酶阳性菌流行病学研究 . 中国临床药理学 杂志 1985 :l:31 一 3 6 . 5 . C u n n in g h a m F G , H e m s e l l D L , D e p a l rn a R T , K a p p u s S , R o a r k M . N o b l e s B . M o x a l a e t a m f o r o b s t e t r i e a n d g y n e e o l o g i e i n f e e t i o n s . A m J ( ) b s t e t G y n e e o l 1 9 8 1 : 1 3 9 : 9 1 5 一 9 2 1 . 6 . W i n s t o n D J , B u s u t t , 1 R W , K u r t z T O , Y o u n g L S . M o x a l a e t a m t h e r a p y f o r b a e t e r i a l i n f e e t i o n s . A r e h I n t e r n M e d 1 9 8 1 ; 1 4 1 : 1 6 0 7 一 1 6 1 2 . 7 . S t e l la t o T A , D a n z i g e r L H , H a u T , G a u d e r e r M W L , F e r r o n J L , G o r d o n N . M o x a l a e t a m v s t o b r a m y e i n - e l i n d a m y e 一n , a r a n d o m i z e d t r i a l i n s e e o n d a r y p e r i t o n i t i s . A r e h S u r g 1 9 8 8 : 1 2 3 : 7 1 4 一 7 1 7 . , W e l s P B , R e i t b e r g D P , W a l e z a k P , T y l e J H V , L a s e o l a R J . A r a n d o m i z e d e l i n i e a l t r i a l o f m o x al a e t a m a l o n e v e r s u