二聚雌二醇受体的设计合成

、 一 有机化学 YOUJI HUAXUE，1997，17，340--343 研究通讯 丝 李 方 陈淑华 赵华明 (gl J r J大学化学系，gl J rI，成都，610064) 摘要：、合成了一类新型的。钳形”二聚雌二醇受体．其结柯经MS、IR、 H NMR及元素分析确证，井进行 了识别性能研究e fl自 甾 器瞎 关■词：分子钳，雌二醇，合成，分子识别，计算机模拟 ． ⋯ ． 。 一 ～ 二啄 二馥 受体 利用合成的人工受体与适当底物间的分子识别以建立仿生模型的研究已成为生物有机化学前 沿及富于挑战性的领域之一⋯1。近年来，已开拓多种人工受体模型，其中，分子钳(molecular tweezer)或称分子裂缝(mdecutar cleft)是引人注目的受体类型之一。见诸文献报道的分子钳已有 上百个，其主要特征是坚硬的分子骨架作隔离基(sneer)，连接芳(杂)杯构成刚性受体(rigid reeeptor)，功 能 化 基 团汇 聚 于 分 子 钳 内与 其 互 补 的 底 物 形 成 夹 心 配 合 物 (~x-sandwich complexes)[1 J。根据受体设计原则，为实现强的识别作用，受体应具有适当的剐性，受体与底物之 间应有大的接触面L5J。鉴于雌甾具有剐性琉水骨架，可提供大的琉水平面，并且含芳环结构，因此 由它构筑的受体不仅可以和底物产生疏水作用，而且可与底物产生 一重叠( 一 stacking)作用， 本文首次设计、合成了一类新型的由雌甾单元构筑的“分子钳”受体。考虑到剐性与柔性的平衡对 受体与底物的动力学性质至关重要 5，我们采用苯二甲基和吡啶二甲基作为隔离基，将剐性的雌 二醇单元键连起来，构成具有一定柔性的模型受体 1～4。并考察了受体 1对苯胺的识别络合能 力，所得结果与利用计算机进行分子模拟研究的结果一致。 0H 1 实验 1．1 仪蛋与试剂 结构分析仪器：显徽熔点测定仪，温度未经校iF_；Finnigan MAT4510质谱仪：PMX60SI和 AC- 1997----01""02收稿 1997—0卜．25修回。 新型“分子钳”的研究系列报道之一。 国家自然科学基金及上薄有机所生命有机化学国家重点实验室开放基金资助课题。 维普资讯 http://www.cqvip.com 第4期 有 机 化 学 341 P3OOMHZ核磁共振仪(CI]CI3作溶剂，TMS作内标)；FT-IR16PC红外光谱仪(K耳压片)；Carlc- Erba-1106元素分析仪；岛津 uv．240紫外可见光谱仪；所用试剂均为试剂纯，DMF和乙腈按 纯化。 1．2 受体 1～4合成的一般步骤 在含有雌二醇(545mg、2retoo1)、K2COj(5．5g，40m mo1)和 KI(1．33g，8retoo1)的己腈(8Ora1)悬 浮液中，于N2保护下在75±5"C分次加人吡啶二溴甲基化合物[6,7 (264mg．1rnmo1)，在此温度下搅 拌65h，减压蒸干溶剂．用氯仿和0．2mol几 Ha萃取剩余物，有机层分别用0．2tool／LHCl和饱和 食盐水洗，无水 MgS04干燥，浓缩后经硅胶柱层析：(CHzC12：EtOAc=2：1)，氯仿一石油醚重结晶 得白色粉状固体 1。 2～4的合成采用 DMF作溶剂，在 100±5℃搅拌反应 48h，其余操作同前。 1：产率45％，m．P．146--148"12。C43H5304N，计算值：C，79．75；H．8．19；N，2．16。实测值：C， 79．55；H，8．4O；N；1．98。 ：34加(br．OH)，2926(s，CH3)，1134(m，C—O—C)∞ 一。 ：7．43-- 6．70(9H，m，ArH)，5．O3(4H，s．0a )，4．71(2H．s，OH)，2．85～1．21(brm 甾环 一CH2，CH)，0．85 (6H，s，Cl8一CH3)ppn1c m／z：647(M )。 2：280mg白色粉末状固体，产率43．3％。m．P．139～141'12。C*H5404，计算值：C，81．73；H． 8．36。实测值：C，81．60；H，8．51。 一：3400(br，OH)，2920(s．CH3)，1134(m，C—O—C)em一。 ：7．42～6．71(10H，m，ArH)，5．O1(4H，s，ocn2)，4．71(2H．s，OH)，2．84～1．22(brm，甾环 一 CH2，CH)，0．78(6H，s，Cl8一CH3)p~ 。m／z：646(M )。 3：311n~"白色粉末状固体，产率 48．1％。m．p．128～13012。C } 04，计算值：C，81．73；H． 8．36。实测值：C，81．51；H，8．85。v~ ：3385(br，OH)，2924(s，CH3)，1157(m，C—O—C)ern" 。占H： 7．51～6．71(1OH，m，ArH)，5．03(4H，s．OCH2)，4．57(2H，s，OH)，2．84～1．22(brm 甾环 一CH2． CH)，0．78(6H，s，Cl8一CH3)pl~'no m／z：646(M )o 4：258mg白色粉状固体，产率40％。m．P．11O～112"12。e~H5404计算值：C，81．73；H，8．36。 实测值：C，81．49；H，8．21。 ：3422(hr，OH)，2924(s，CH3)，1134(m，C—O—C)em一。 ：7．43 ～ 6．71(10H．m，ArH)，5．03(4H，s．oCH2)，4．71(2H．s，OH)，2．81～1．21(brm 甾环 一C ，CH)． 0．78(6H，s，CH3)ppm。 ／z：646(M )。 1．3 受体 1识别苯胺实验 采用分光光度滴定法在岛津Uv一240紫外可见分光光度计上进行识别实验，吸光谱由仪器根 据设定程序直接给出，仪器附有恒温槽及恒温夹套。固定苯胺浓度为 2．0X 10-4mol·dm一，恒定 温度(25"12±0．1"12)，测定其特征吸收峰(288．1m )的吸光度为0．543；改变主体浓度(0．2—1．2X 10-2mol·dm )，并以相应浓度的主体氯仿液作参比，(以消除主体的影响)，观察苯胺特征峰值的 变化。 2 结果与讨论 2．1 受体 l～4的合成 实验明，KI对反应有明显的催化作用．无 KI存在时，1～4的产率极低。且在合成受体 1 时，如温度高于85℃，由于 2．6一二溴甲基吡啶的分解而难于得到目标物。四个新化台物的结构经 波谱分析及元素分析确证为目标物。 2．2 受体对苯胺的识别作用 维普资讯 http://www.cqvip.com 342 有 机 化 学 1997正 当在苯胺溶液中逐渐加人浓的主体溶液时，苯胺的最大吸收值呈规律性下降，且在288．1nm 处出现等吸收点。由于[H]》[G]，根据Hildebrand-Bensi方程 [H]0[G]。／△A= + 以[H10[G]0／ZXA对[H]0作图，给出好的线性关系，表明形成 1：1配合物 ，求得其相应解离常 数 lgKa为 2．10，△G为 5．2oki·mol_。。 我们在 Indy工作站(SGI Indy workshop)上应用 SYBYL程序(具有 TRItK)S force ld)进行 分子模拟，显示这类受体存在多种构象异构体，但在识别底物分子时主要以钳形构象与底物配合， 且钳形双聚雌二醇受体具有足够的空腔与底物(苯胺及其衍生物)作用，从而形成夹心式( — sandwich)配合物。受体1与对甲基苯胺(MPA)配合物的分子模拟图示于图1。 图1 受体 1与对甲苯胺络合物的分子模型 F ．1 The structure of complex(1-MPA)generated by molecular modelling 综上，不难看出，分光光度滴定法研究的结果与计算机模拟结果均表明这类钳形受体可通过氢 键，芳环 一 stacking和琉水作用等非共价键作用识别客体芳胺及其衍生物。 关于受体 1～4对芳胺及其衍生物识别性能的详细研究结果另文报道。 参考文献 【1]DuosH．“Bhmrgan／cChem／stryFrontL*rs”W 2，Spfin~'-VedayBexltnHddelbery，1991，P．33，117 【2 J Zkamerman S．C．；Sa K．W．，J Am．Chem．See ，1995，117，1175． 【3]ChenC．-T．；Si J．S．；J Am Chem Soc，1994，116，5959 [4]Rebek J．J．~AskewB．；Killcr~ M，；NernethD；Lin F．T．，J Am．Chem．Soc．，1987，109，2426． [5]Lehn J．·M．，Angew．Chem IntEd．D ．，1988，27，89． 【6 J OffetammaW ；VogtieF．，synth~ ，1977，272． [7]WermerW．，J．Org． ，1952，17，523． [8]刘育、历斌、张毅民、卜显和、李玉梅、陈荣悌，科学通报，1995，40，1858． 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 4期 有 机 化 学 343 Design and Synthesis of Estradiol Dimer Receptors LI Dong—Hong， LI Heng—Guang， Li Fang， CHEN Shu—Hua ， ZH O Hua—M2ra4~ (De~rtnamt ofChemistry，SichuanUnivers ，610064 嗍 幽 ，Sichuan) Abstract：Four novel molecular tweezers 1～4 were designed and synthesized．Their Stl'1．1CtL!te~ were identified by MS， H NMR，IR spectras and demental analyses．Computer-based molecular modelling and the complexation studies showed that these new receptors are smmb~ to recognition of aromatic an r坨guest moleeulars and the recognition major forces originated from hydrogen-bonding， 一 stacking between aromatic residue5 and hydrophobie interaetions． Key words：molecular h 。ezer，remgnltion，estradiol，synthesis，molecular modelling 维普资讯 http://www.cqvip.com