Caspase家族与细胞凋亡

Caspase家族与细胞凋亡 第21卷第4期细胞生物学杂志 皮细胞中,OSM刺激IL.6和CSF(集落刺激因 子)分泌,因此,在细胞因子激活的造血细胞中, OSM可能作为一个自身调节因子. 四,结束语 尽管EPOR属于细胞因子受体超家族的 ,EPOR与家族中其他细胞因子受体 成员,但是 不同,它只古有一条多肽链.在配体EPO刺激 下形成同源二聚体.EPOR的功能主要通过其 受体胞质部分来行使.在近膜区域,Boxl对 Jak2的激活和Jak2结合于EPOR起重要作 用;Box2对EPOR介导的细胞分化具有重要 意义从图3可见:EPOR,Jak2在EPO介导的 细胞内信号传递过程中起关键作用.EPO介导 的细胞增殖和分化则与Jak2的激酶话性有很 大的关系其他信号传递途径中重要信号分子 如GRB2,She,Syp,HCP,PLC—C71和PI3K均 与通过其SH2功能区与EPOR相应的磷酸酪 氨酸残基结合,然后在Jak2作用下使这些分子 上酪氯酸残基磷酸化及这些分子行使接头分子 和酶活性,促进MAPK,PKC和PKA等途径 的激活. 参考文_献 2223. [5]LiJ.P.etalE1990.Nature-343l762. [6]D'AndreaA.D.eta1.,1991,Mo/.c? ..U:1980. [7]BazanJ.F,eta1.,1989,Biochem.Biophys. Re.Comr~n.,164E788. [8]BazanJ.F.eta1.-1990,Proc.Nat1.Acad. S~i.吣A.,87,6934. [9]YoshimuraAeta1.,1992,J.BioChem., 267:11619. [1o]MiyazakiT.etaI..1991,EMB0J..10E 319L [u]Taniguch[T.-1995-Science,268t251. [12]DarnellJ.E..1994,Science-264:1415. rl3]schindlerC.,1995,Ann.Rev.Biochem.,64: 62i. [14]Bittor{T.eta1.,1997,&Signal,9:89. [15]qelieF.W.eta1.,1996,Mol,.CellBio1.. 16:1622. 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Casp酶合成时都是酶原.须经切割才有活 性.它可被粒酶B(GranzymeB.一种丝氨酸蛋 白酶)和已活化的Casp酶等所激活.根据酶原 N端披切割肽段的长短,Casp酶可分为长原域 与短原域两类.长原域的主要起激发和调节凋 亡的活化作用}其中Casp一8,一i0是重要代表, 它们都有2个约6O个氨基酸的蛋白一蛋白作用 基元(modfy,称为DED(DeathEffectorDo— main),调节与其他蛋白的结合及传递信号.短 原域的主要进行蛋白质酶解作用,Casp一3,一6,一 7等是主要代表.酶原被切割后释出大亚基 (p17—20)与小亚基(p1O一12).形成有酶活性 的四聚体(岛).其倦化中心的半胱氨酸残基 位于大亚基的保守肽段QACxG五肽中,但两 种亚基对催化都是必需的]. 根据底物被切割部位前三个氨基酸残基的 种类,Thornberry等将Casp酶分为三个亚 类:(1)P4位主要为疏水性氨基酸残基—— WEHD,如Casp一1,-4,-5l(2)P4位为天冬氨 酸残基——DexD,如Casp一2,一3,一7;(3)P4位 为枝链氨基酸残基——(IVL)ExD,如Casp一 8,一9,-10,一6(表1) 分布 Casp酶家族广泛存在于人体各种组织中. 但各成员分布与表达有一定的组织特异性.例 如在子宫和胎盘中Casp—l(ICE)几乎不表达, 而Casp一4(Ich一2)有较高表达水平"f脑中有大 量的Casp一3(CPP32)0】,少量的Casp-7(IcE— LAP3和MCh一3a)cs3存在,其他成员则难以检 出.Kraiewska等报道了Casp一3在人体各组织 细胞的存在情况,并指出它们在长寿细胞与短 寿细胞中的含量有较明显差异.此外,Casp 酶家族各成员常共存于同一细胞中,人的Ju— rkatT一细胞甚至含有该家族所有已知成员}它 们在细胞中一般存在于细胞质中,偶尔也见于 一 些细胞的核中,在同一细胞内的具体作用情 况尚有待探明. 作用底物 Casp酶作用的底物种类较多,但主要对象 是细胞骨架,DNA修复调节因子,RNA剪接以 及细胞生活周期中的某些成员,而不是大范围 地降解多种蛋白质.依其在偶亡中的作用,这些 底物可归为三类:(1)一些Casp酶的酶原,如 procasp一1,一3,一8,一10等l(2)凋亡时须使之失 活的蛋白.如PARP,U1—70K,DNA—PK,D4一 GDI,pRb,胞肘蛋白(fodrin),肌动蛋白,核纤 层蛋白等;(3)凋亡时须激活的蛋白,如PKc8, PKCQ,MEKKl,PITSLRE,SREBP一1, sREBP一2,DFF等"].这些底物大部分在细胞 第2l卷第4期细胞生物学杂志 衰1Caspase素掳 酶名称I同义词l#{原域il底茬专一l是I蕞墨l参考文献 】类WEHD ICE.YEVDxPro—IL-10.Nature.356I768C 8叩一1QACRG长28WEHDPITSLRECed一 3_>WADxscierace,256I97擞酶a2—1 JBC,270l15250ICE RrILEVD xJBC,270I15780C~sp- 4TX.QACRG长3050(WL)EHDPro.ICE ICH.2>YE1,EMB0J, l4tl914 IcECa sp-5QACRG长2552(WL)EHD非Pro—IL-l0JBC,70I15870I.TY l类DExD NEED2,Ca sp一2ICH— lQACRG长2827DE肪YDVADx非PARPCell,78I729 PARP.DNA- PK?.PKC0, actin-Gas2, 队K2,pro— CPP32.casp-6.-9,JBC ,269I20761Casp- 3apolmm'QACRG短3530DEVDDM慨MDM2 ,Cl/>DEVD xNature,376l37YalXMtC2 ,HnRNP. 7okdUl snRNP.PIT. SLRE擞酶 a2一l Mch3.JBC,27lIl621 ICE.DEVmPARP. Casp-7LAP3 . QACRG短33<30DEVD>DMQDxCl/C2JBC,271ll825 HnRNPCancerRea. CMH-155l6045 I类(?L)ExD FLICE.Cell,85I817 Casp-8MACH.CC口G长32LETDIETDPro-~sp一3,JBC,270I7795一 4…7—9Moh5PNAS ,93I7464 IcE Casp-9LAP6.QACGG长LEHDJBC,27lIl6720 MclI6JBC,27lI27099 Mch4,C ~p--10QACOG长32LE(Nle)D?mxPro-casp-3--7PN^S,93I7464FLICE- 2 LamirsA/CCancerRe*,Casp- 6Moh2QACRG短3529VEHDVE?hB .55l2737 引自文献1一[2],'2-一Is3-3一[5],4_3],'5---[23. 核内,如PARP,RbDNA—PKcs,SREBPs1,2, Cl,C2nRNP,Ul一70KD,MDM2,核纤层蛋 白A.B1,B2,c等I另一部分在胞浆内.如 DFF,PKC,Huntungtin,PAK2,磷脂酶A2, D4-GDI,Gas2,PITSLRE激酶,胞肘蛋白,肌动 蛋白等c". 抑制剂 能抑制Casp酶活性的化台物可分为t天 然的Casp酶抑制剂,人工合成的Casp酶抑制 剂与拮抗Casp酶作用的三类.天然抑制剂主 细胞生物学杂志 要见于一些病毒产生的蛋白,如CrmA(Cy. tokineResponsemodifierA),p35等;人工抑 制剂主要是其活性中心抑制物.如Ac—DEVD— CH0,zVAD-fmk等(表2);拮抗作用的有Bcl一 2,Bel—XL等]. CrmA是痘病毒产生的一种丝氨酸蛋白酶 抑制剂(serpins)的多肽(38kD).当它被水解 时,裂解产物紧牢结合在丝氨酸蛋白酶的活性 部位上,使酶失活.在体外试验中,CrmA对 Casp-l与Casp一8有很强的抑制活性(nmol/L 水平),也能抑制C,asp一3与Casp一6(mol/L水 平),但对Casp一7无效.CrmA能阻断因结合 TNF,Fas配体,生长因子耗尽,细胞外基质解 脱,Reaper蛋白等所引发的凋亡.推测它是作 用于Casp酶途径的上游.但它对于异位产生 的Casp一2,糖皮质激素,离子辐照,DNA损伤 试剂,星形孢菌素,神经酰胺等所诱发的细胞凋 亡不起作用}对于Bcl一2家族的Bik与Bak也 无效.CrmA还能使粒酶B失活[. 裘2Casl~se的抑制剂 近来巳从哺乳动物中找到CrmA类似物 PI9(ProteaseInhibitor一9).它可抑制Casp—l的 凋亡作用,对Casp一2,一8,-9,一10也有较好的选 择性}并可能阻抑在凋亡中对线粒体作用的 Casp酶1. p35是杆状病毒产生的一种蛋白,其主要 功能是阻止被感染的细胞进入凋亡.虽然其结 构不同于CrmA,但起保护作用的机理却象 Serpin.当它结合到Casp酶后,于DqMD4G 部位被裂解,产物结合在酶不释出或释出缓慢, 因而抑制Casp酶继续发挥作用.在体外实验 中它对Casp一1,一2,-3,一4以及由TNF和Fas 配体,糖皮质激素,果蝇凋亡蛋白,神经酰胺,离 子辐照,NGF耗尽等诱发的凋亡都有抑制效 果,其作用范围比CrmA更广0]. 杆状病毒产生的另一类Casp酶抑制剂是 lAP(InhibitorofApopto~is).它与p35在序列 上无相似处,但在昆虫细胞中同样能抑制凋 亡[1.近来还在果蝇和哺乳动物细胞中发现其 类似物:XIAP,clAP1,elAP2等.它们在分子 近N端处有l至多个的"BIR"域,c端有 RING纹.人的XLAP可直接结合到活化的 Casp-3与Casp-7而抑制其活性l但哺乳动物 的lAPs都不能抑制Casp一1,一6,或一8.IAPs亦 可作用于Casp酶的上游,包括与TRAFs (TNFReceptor—AssociatedFactors)结合,或 与果蝇的凋亡蛋白结合而抑制其凋亡作用.I— APs亦可阻断Bax/Bak的凋亡作用[1. 还有一类抑制剂称为FLIP(FLICE—In— hibitoryProtein)",其分子中有类似Casp一 8死亡效应域DED的结构.DED是Casp酶彼 此结合并与死亡接合蛋白FADD(Fas—Associ- 第2l卷第4期细胞生物学杂志 atedProteinwithDeathDomain)结合所必需, 而FLIP可能通过竞争结合Casp一8或一1O,阻碍 其与FADD结合,从而发挥抑制踊亡的效果. FLIP能抑制多种受体系统(如Fas,TNFR一1, TRAILR等)诱导的凋亡,但对辐照,细胞因子 耗尽,星形孢菌素等引起的凋亡则无效果"]. 一 从动物细胞中克隆出的FLIP叉称为 MR1T~. 人工合成的Casp酶抑制荆主要有;根据 Caap,l裂解底物IL一1p酶原位点YVHD而设 计的四肽YVAD}根据Casp-3裂解底物PARP 位点设计的DEVD}和根据Casp一6裂解核纤层 蛋白位点而设计的VEID.这些肽的醛类化合 物是可逆抑制剂,而其氯甲基-,氟甲基一及酰氧 甲基酮化合物则是不可逆的.有报道Ac- YVAD—CHO是Casp一4及一l的强抑制剂,而对 Casp一3及一7则作用很弱.Ac—DEVD—cH0是 Casp-3,一7,一1及一4的强抑制剂,如果其P4的 Asp残基被移去,生成Ac-EVD-cH0时,则对 Casp-1及-4的Ki值增加3至20倍;而Casp-3 与一7的Ki值则增加500至1O倍.一些不可逆 抑制剂如z—VAD—DCB或Ac—YVAD—CHN:抑 制Casp一1与一4的能力比抑制Casp一3及-7的 能力大10—200倍.这些不同的作用效果可通 过加大浓度或延长反应时间进行调节补偿". C.asp酶抑制荆的研制也是近来研究热点之一, 人们企图开发出一些小分子量的抑糊剂,用于 延长细胞寿命或治疗某些疾病引起的凋亡. 凋亡的作用途径 触发细胞凋亡的信号主要来自死亡受体, 细胞因子耗尽,基因毒物伤害等.信号转导的途 径现在还不很清楚,Casp酶途径可能是其中很 重要的组成部分.一些实验揭示,在凋亡过程 中,Bcl一2家族主要是调节者,检查员,Casp酶 家族主要是执行者.在(:asp酶中有些是平行 起作用而另一些是先后起作用的;在Fas,TNF 等死亡受体触发的凋亡中,具长原域的Casp 酶(如-8与一10)先被激活,活化了的Casp一8接 着激活其下游的短原域的Casp一3,一6,一7等. 与Casp酶活化有关的细胞表面受体,主 要是TNF/NGF受体家族成员,包括:TNFR一 1,TNFR一2,FasR,DR一2,DR一3,CAR一1,CD32, CD40等.它们属于I型膜蛋白,胞外结合配体 部分有2,6个富含组氨酸的重复亚区,中间一 段为穿膜蛋白(TM),胞内部分为含有DD (DeathDomain)的肽段,它可与细胞内含有 DD的其他蛋白结合并传递细胞死亡或增殖的 信号. 死亡受体的配体主要有FasL,TNF, TRAIL等.它们属于I型膜蛋白,合成时是酶 原,须经蛋白酶降解成为可溶性细胞因子而发 挥作用;但也有一些细胞分泌出可溶型的配体, 可能由细胞表面未知的金属蛋白酶作用生成 的.可溶型配体的作用能力较强. 受体结合上配体后可使这些蛋白寡聚化, 寡聚化是生理应答所必需的.一些TNF受体 也可在没有配体情况下进行自寡聚;自寡聚 化能力取决于细胞表面受体密度及是否有适 当的DD.受体寡聚化之后,胞浆内一些含有相 似DD结构的蛋白会聚集在受体复合物上,传 递凋亡或增殖的信息给下游的蛋白酶(如Casp 酶)或蛋白激酶(如JNK蛋白激酶).细胞内这 些含有DD或类似结构的蛋白有FADD, TRADD,TRAF2,RIP,RA1DD,CRADD, Casp-8,Casp-10等,它们主要起着接合体 (adaptor)的作用(Casp一8和一9还有蛋白酶的 作用)DD是一种同源蛋白相互作用的基元, 含有6个反向平行两亲性氆-螺旋,促进形成受 体三聚体,便于接纳含有DD的多种接合体. FADD分子上除有DD外还有DED,可与Casp 酶结合.近来发现一种新的接合体Daxx?],分 子量~120KD,不含DD域,通过其C端部分与 FasR结合,促进细胞凋亡l而单独Daxx过表 达则无凋亡作用. TNFRl受体作用有两条途径.其一,寡聚 化的受体连上FADD后接纳Procasp一8将之活 细胞生物学杂志 化(或连上RAIDD后活化Procasp一2)使细胞 凋亡;另一条途径则连上TRAFs,活化核因子 zB(NF—zB)而阻止碾亡TNFRZ受体结合后可 导致TRAF2蛋白水解.消除NF—B的活化面 加强TNFR调控的死亡.Fas受体也有两种应 答方式.其一,通过FADD/Casp一8途径,使细 胞凋亡,此作用可被CrmA抑制}其二,结台上 Daxx.进而激活JNK而导致凋亡,Bc1.2可阻 抑其作用"].引发细胞凋亡的信号很多,上面只 是简要介绍通过激发死亡受体的作用途径.此 外还有因细胞因子耗尽,基因毒物诱导,以及细 胞生活周期程序设定而发生的凋亡等多种情 况,对它们的作用机理还了解得不多. 其他 近年来在果蝇细胞凋亡研究方面已取得一 些突破".鉴定出了三种与死亡有关的基 因:r(reaper),hid(headinvolution defective)及Krim.它们在细胞死亡之前短暂表 达.结构上它们只在N端有些关系,现在尚未 找到其序列与功能有关的线索,它们的作用途 径还不清楚.已知道其中任一基因表达都会导 致凋亡,表明它们有可能是分别起作用的;作为 碾亡的调控者,通过一或几个Casp酶起作用, 其活性都受p53抑制.有报道果蝇的IAP(一种 Casp酶抑制剂)会影响Reaper或Grim的作 用.但对Hid无效;面Hid与Reper则可能有协 同作用.Evans等"发现Reaper可促进在非洲 爪蟾细胞质提取液中的大鼠肝细胞核的凋亡. 在该提取液中Reaper有助于线粒体释出Cyt C,与前述的Casp-9/Casp一3的活化情况相似. 线虫Ced一4作为一种接合子在Ced一9与 Ced一3之间起作用.Ced一4可促进哺乳动物及昆 虫细胞由Ced一3执行的凋亡,而Ced一4单独过 表达则无效.Ced一4结合上Bcl一2/BcI—x后会 失去激活Ced-3的能力".哺乳动物的Ced一 4类似物已被找到,称为Apaf一1.在CytC, dATP以及Casp一9活化辅因子的协同作用下, Apaf.1构象发生变化,能与Casp一9很好结台 面将它活化,接着级联活化Casp一3产生凋亡作 用.与Apaf一1同时分离出还有一种CytC(A- pal-2)和一种45kD尚未被鉴定的蛋白(Apaf- 3),它们都在Casp一3的活化中起作用. 结束语 在哺乳动物细胞中找到的Casp酶已不下 1O种.为什么要有这么多种类的Casp酶?它们 各自作用特点是什么在细胞内的作用历程为 何?现在尚未被充分阐明.虽然人们已在基因 和蛋白质作用水平上知道了一些凋亡调控的情 况,对Bcl一2家族,Caspase家族,以及一些死亡 受体有了一定认识,但耐其中具体作用机理和 途径还有很多没搞清楚.而且还有一些矛盾的 报道(可能存在细胞类型不同,细胞因子不同, 触发凋亡的信号不同,信息传递的途径不同,应 答的生理效应不同等原因).细胞凋亡是一个十 分复杂的生理过程,参与调控的因子繁多,但毕 竟不像细胞分化发育那样繁杂.随着研究的进 一 步深入,可望在不久将来能给出一幅轮廓较 清楚的生物界基本通用的凋亡模式图. 摘要 Caspase家族的研究,对于了解细胞凋亡 途径及各种相关疾病的诊治和药物的开发有重 要作用.本文概述了这一家族的研究进展,介绍 它们成员,分布,作用底物,抑制荆,可能的作用 途径等. 关键词:细胞稠亡c蛞p-蚰京旗ICE/ ted-3京旗 参考文献 [1]yuanJeta1..1993,Cell,75:641—652. 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