新生儿期使用糖皮质激素对神经系统的不良反应

新生儿期使用糖皮质激素对神经系统的不良反应 新生儿期使用糖皮质激素对神经系统的不 良反应 国际儿科学杂志2006年7月第33卷第4期Ir吐JPediatr.Julv2006.Vol33.No.4 新生儿期使用糖皮质激素对神经系统的不良反应 Adve髓eF~eetonNervousSystemofPostnatalCoedeosteroidTreatment 袁琳(综述)陈超(审校) (复旦大学附属儿科医院新生儿科,上海200032) 【摘要】近年研究显示,新生儿期,尤其是新生儿早期糖皮质激素治疗对中枢神经系统可能存在诸多 不良反应,如对脑发育的长期影响可导致精神运动发育异常,脑瘫发生率增加和认知行为异常.其作用机 制尚不明确,可能与糖皮质激素治疗促进神经细胞凋亡及影响神经细胞分化增殖等有关,故提出除非有严 格的适应证,应尽量避免新生儿期应用糖皮质激素. 【关键词】糖皮质激素类;婴儿,新生,疾病;中枢神经系统 【中图分类号】I{722.1【文献标识码】A【文章编号】1673-4408{2006)04-0222-03 自1972年Baden首次报道在患有呼吸窘迫综合 征(RBS)的新生儿中应用糖皮质激素(Gc),近1O年来 许多报道显示新生儿期应用GC治疗可以促进气体交 换,改善肺功能,从而缩短机械通气时间,降低早产儿 死亡率,减少慢性肺疾病(CLB)及动脉导管未闭的发 生【1.2J.在新生儿期,GC主要用于治疗全身炎症反应 综合征,缺氧缺血性脑病,休克,重症感染,顽固性低血 糖症,fiL1)及先天性肾上腺皮质增生症,但是许多研究 也显示,新生儿期使用GC会产生严重的不良反应. 目前临床医师对GC的急性期不良反应比较重视,如 高血压,高血糖,尿糖,胃肠出血和穿孔,心肌肥厚及对 下丘脑.垂体.肾上腺轴有一过性的抑制作用等【3】,对 远期中枢神经系统(CNS)的不良反应却未引起足够的 重视.事实上,新生儿期应用GC的时间多半在纠正 胎龄24—4o周,恰是CNS发生结构和功能巨大变化的 时期,对外界的影响十分敏感.本文就新生儿期GC 治疗对CNS的不良反应作一综述. 1Gc对a的不良反应 1.1GC对脑发育的影响大量动物实验表明,GC治 疗对脑发育有不良影响.大鼠出生后第1天应用氢化 可的松会抑制脑胸腺嘧啶脱氧核苷酸激酶(可调节 DNA的合成速度)的活性,同时对嘧啶核苷酸的生物 合成相当重要,通过测定DNA含量可以发现脑细胞数 目明显减少,脑重量减轻,从而导致生长发育明显延 迟.同时,GC对CNS髓鞘形成也有不良影响,在大鼠 出生后第6天应用甲基强的松,发现视神经中有髓神 经纤维的量明显减少,且该改变是不可逆的. 作者简介:裒琳(1981.),女,上海人,在读硕士研究生,主要从事新 生儿疚病的研究 ? 综述? Stark等【3】研究220例出生体重501—1000g的新 生儿,其中111例于生后24h内使用地塞米松: 0.15Il1g,l【g,共3d,0.1Il1g,l【g,共3d,0.05rI1g,kg,共2d, 0,0"2n~o/kg,共2d,在校正胎龄36周时,治疗组体重, 身长,头围都小于对照组,头围的减少提示脑发育将受 到影响. 1.2GC对精神运动发育的影响Doyle等总结5 个新生儿期GC治疗对运动发育影响的研究.这些研 究应用或家访的方式,通过严格的评估工具,除1 个研究外,失访率都<10%,随访时间为1—3年.研 究发现运动功能障碍的发生率在GC治疗组明显增 高,占37.9%,对照组为11.3%,具有统计学意义.接 受GC治疗的时间,5个研究中1个为出生4d内,其余 均为出生14d后,如果去除早期应用GC的研究,则结 果无统计学意义.由此可见,新生儿早期应用GC更 易发生运动发育异常. Shinwell等[6进行了大规模多中心的随机对照双 盲试验,132例新生儿于生后12h内接受地塞米松治 疗,每12小时0.25Il1g,kg,共3d,对照组116例予安慰 剂(生理盐水).对其中159例(治疗组8o例,对照组 79例)平均随访53周,发现治疗组脑瘫发生率明显增 高,治疗组为49%,对照组为15%,OR为4.62,95%CI 2.388.98.脑瘫的最常见形式是痉挛性双瘫.发育 延迟在治疗组也更常见,55%比29%,OR2.87,95% CI1.535.38.经消除混杂因素后仍有意义.作者通 过多线性回归分析发现,早期地塞米松治疗是CNS发 育异常的危险因素(P=0.0006). Yeh等[7研究133例出生6h内需要机械通气的 RDS新生儿,其中70例于出生后平均8.1h开始应用 地塞米松O.25m~ks,每12小时1次,持续1周.随访 国际儿科学杂志2006年7月第33卷第4期IntJPediatr.Julv2O06.vd33.?.4 至2岁.与对照组相比,治疗组更易发生精神运动功 能障碍(25,63比l2,70),精神运动发育指数(PDI)评分 也较低,治疗组中41.2%和对照组中31.4%新生儿有 严重的CNS缺陷和,或智力缺陷(智力发育指数,精神 运动发育指数<69).治疗组更易发生双侧瘫及肌张 力减低. 以上主要是新生儿早期应用02对精神运动发育 的影响.Victorian研究组【8】对34|5例出生体重<l000g, 胎龄小于28周的新生儿开展研究,其中120例在生后 l周后应用地塞米松或氢化可的松,随访5年发现,新 生儿中晚期应用GC同样会导致脑瘫发生率增加,治 疗组22%,对照组5%. Doyle等【9对2o个多中心的随机对照试验进行分 析,总共纳入了l721例新生儿,发现02治疗组脑瘫 发生率亦明显升高,RR为1.45,95%CI1.13,1.87; 早期使用02使脑瘫的发生率更高,RR为1.7,95% CI1.2,2.42.Meta分析发现,在同期试验中对照组若 CLD发生率低于35%时,02治疗组死亡和脑瘫的发 生率明显增高,而若对照组CLD发生率高于65%时结 果则相反,因此02使用的指征要严格掌握. 1.302对行为认知及精神发育的影响研究发现, 在脑发育的关键时期给予02治疗还会导致行为异 常.有报道大鼠出生后2周每FI应用02会影响其游 泳能力,出生后3周连续应用02会导致更广泛的行 为异常,如奔跑活动减少,运动协调性降低和情感控制 能力减弱.上述行为异常可因02作用于大脑各部位 不同种类的神经元而有所不同. 据统计,应用地塞米松治疗的CLD新生儿,从 1990,1992年的43%提高到1993,1995年的84%,同 时认知功能异常也从20%增高到48%【l0】.Yeh等[1I】 对262例患有RDS需要在出生后接受机械通气治疗的 患儿进行了长达l5年的随访,至学龄期共有159例存 活,其中72例在出生后12h内接受了02治疗(每l2 小时O.25m#kg,共7d,每l2小时0.12rag/kg,共7d, 每l2小时0.05m#kg,共7d,每l2小时0.02mg/kg,共 7d),运用WlSC.III量表研究发现,治疗组IQ得分明显 低于对照组,为78.2:84.4,P=0.008.此外治疗组在 理解能力,认知能力,处理问题的速度和专心程度方面 也都较落后.对患儿在学校的表现进行评估发现,治 疗组在算数,语法,语音理解方面落后于对照组. Kutschera等将66例新生儿分为两组,治疗组 在生后7,28d连续运用地塞米松7d,总剂量达 2.35m#kg,随访3,7年后运用各量表进行认知功能 ,发现对照组在画人试验中明显优于治疗组(P< O.001),而在语言,社会交往及g~-fnaan量表测试中无 明显差异. 1.402对神经系统的影响有研究随访l2例新生 儿期给予2剂氢化可的松治疗的患儿,1年后脑电图 和神经系统检查异常,如肌张力降低明显多于对照组. Meta分析【l发现,应用02的患儿神经系统检查异常 明显增多,RR1.8l,95%CI1.33,2.47,还有失明,耳 聋,脑电图异常和行为异常,心理测试无明显异常. Gross等【l】报道,随访发现02治疗对CNS发育并 无明显的损伤作用,但其样本量仅为3O例和36例,其 结果考虑为样本误差. 2GC导致a不良反应的机制 02对CNS的正常发育是必需的,但体内或体外 对皮质类固醇的过度暴露都会导致急性神经毒性效应 及细胞凋亡,并增加海马对代谢性损伤的敏感性.02 导致脑发育受损的机制是相当复杂的,可能与脑细胞 膜表面受体介导的缓慢而长期的基因活动有关. Tsubota等【l4】发现,地塞米松作用于脑单胺能系统,可 导致神经元缺血性损伤.在大鼠注射相当于早产儿所 用剂量的地塞米松后,对抑制性血清素系统有抑制作 用,而对多巴胺系统却有兴奋作用,从而导致神经元缺 血性损伤,缺血区的神经元细胞数减少.由于患有 CLD的新生儿接受02治疗后多会出现血红蛋白去饱 和阶段,有时伴有心动过缓和低血压,在这种情况下, 地塞米松会使神经元受损的机会大大提高.突触间隙 多巴胺浓度增加,激活兴奋性神经传导递质如谷氨酰 胺,进一步激活N.甲基.天冬氨酸受体,使C进入神 经元.C的进入激活了一系列的级联反应,最终导致 神经细胞受损.,Trq~报道C,C明显增加bcl-2基因家族的 表达(主要是Bat的表达),从而促进神经元的凋亡. 在新生儿早期应用GC更会增加CNS损害的危险 性,可能的解释是早产儿在生后几天处于一个相对不 稳定期,在这一时期应用02会加重酸中毒,低碳酸血 症,低血压,低血糖等症状. 3新生儿期使用GC的建议 由于许多研究报道了新生儿期应用02治疗对 CNS产生的不良反应,近年发达国家已采取严格措施, 控制新生儿期GC的使用.Shinwell等【l】进行的回顾 性队列研究(1993,1994,2001年)发现,因RDS需要机 械通气的早产儿静脉02使用率从22%降至6%,而改 用口服倍他米松或吸入布地奈德(每天O.1,O.5?n ,共3,32d),对于有严重肺部疾病必须应用GC者, 许多医生选择低剂量和短疗程疗法;另有报道选择多 途径给药,如静注氢化可的松,口服倍他米松及布地奈 德吸入等J. 美国和加拿大儿科学会共同发表了新生儿期02 国际儿科学杂志2006年7月第33卷第4期lnt】Pediatr,July20O6.Vol33,No.4 应用指南[1:不推荐在极低出生体重儿常规全身性应 用GC预防和治疗支气管肺发育不良,只有在特殊情 况下,如患儿病情比较严重,需依靠最大通气和氧气支 持,并告知家属Gc治疗的近,远期不良反应后才能应 用,疗程不超过3d.鼓励开展更多研究以评估Gc对 CNS的远期不良反应,在获得临床研究证实前不推荐 多种给药途径. 欧洲围产医学联合会也制定了相应的指南【l8】:新 生儿期尽可能避免使用Gc,出生后3,4d内禁用地塞 米松,能自主呼吸的新生儿不用C,C治疗,病情严重, 需要依赖机械通气的新生儿方可应用Gc,尽可能应用 最低剂量,最短疗程. 综上所述,新生儿期使用Gc必须严格掌握适应 证.缺氧缺血性脑病应用Gc治疗无效,故应禁用;全 身炎症反应综合征应尽量避免使用;对于低血糖患儿 应采取病因治疗为主;先天性肾上腺皮质增生症替代 治疗应尽量使用盐皮质激素;CLD不能全身用GC,严 重者可采用步地奈德,倍氯米松等吸入给药,每次 50tag,每日2次,疗程1,2周. 参考文献 IHallidHL,l~mkmnzRA,DoyleLW.Earlyp0(<96hours) corticoeeroldsforpreventingcllmdcfun8diseaseinpreterrn.m缸姻【J】. 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(收稿日期:2005-11.ii) (本文编辑:赵英卓) (上接第221页) 本研究中关于血清ootaxin水平与肺功能相关性 的结果显示,急性期组eotaxin水平与251PF呈负相关, 而与ME/MI无相关性;恢复期组eotaxin水平与二者均 无相关性,表明eotaxin对毛支患儿急性期AHR的形成 起重要作用,而恢复期作用减弱.另外,在炎性反应 中,除eotaxin以外可能还存在着其他对EOS起趋化作 用的细胞因子,尤其是在炎症的非急性期,有待于进一 步的研究. 参考文献 1胡亚美,江载芳,主编.实用儿科学【M].第7版,北京:人民卫生出 版社,2003.1199. 2MurphyPM,BaggloliniM,Om.roIF,eta1.Intematlonalunion0f pimmmcolngyX3GI.Nomenclatureforchem&inerecept0[J].Phamlacd Rev.2OOO,52(3):14孓176. 3RankinSM.c0吡DyDM,mTJ.Eotaxinande0siIl0philrecruitment: impli0fIsforhumandisesse[J].MolMedTeday,2OOO,6(1):20-27. 4OmeSC,leeYC,ParkYR.da1.Analysis0fthepolymowhi~min?曲 gcnefamilyandtheirassociationwithssthma,IrE,ande0BiIl呷hil[J]. BiochemBi叩}Iy8ResC咖m,2OO4,320(6):131.137. 5BR,DemereiC,ZureikatG,eta1.dalbreathingfliw-vdumeloops inbronchiolitisininfancy:thed~ect0famuterd[J].CritCam,2OO2,6(2): 16o.165. (收稿日期:2OO5.11.15) (本文编辑:赵英卓)