胰高糖素与门脉高压症

胰高糖素与门脉高压症 1 国外愿学内科学分册1994年第21卷第4期 一胰高糖素与门脉高压症 ?163? 褂医特大学同济蹴肝病研43003o)筹茎蓑Rs7z A摘要胰高糖素是介导肝硬化患者内脏高动力循环的重要物质,是门脉血流量增加的决定西幕.肝 硬化门棘高压时血浆跌高糖素常超出正常2,6倍,通过选择性舒张毛l疆血管前阻力血管.使内瞌毛细皿管 压增加,进而维持和增高门脉压.胰tf~t!f素抗血清及胰ltt!f摹生理拮抗荆可明显降低门脉压.澄清胰高糖 素与肝硬化门脉高压的关系,对临床治疗将起一定的指导作用. 毒}粤亭;毒曳—峰 关键词胰高糖幕}肝硬化I门辣高压肝硬童 肝硬化门脉高压(perialhypertension, P}rr)形成后,侧枝循环广泛开放,门脉阻力下 降,但门脉压反有增高趋势.门脉血流的高动力 状态(而不是阻力),是维持已升高的门脉压的 决定性因素,介导门脉高动力状态的诸困素中, 最重要的是胰高糖素”,现就其与PHT的关系 作一综述. PHT时血脯高糖素的变化? 所有研究均提示:肝硬化PHI”时血胰高糖 素水平明显增高,原因如下: 肝功能损伤Kabadi0的实验明:血浆 胰高糖素与血浆胆红素明显正相关(r=0.66.P <0.001).与凝血酶原时间0=一0.51,P< 0.001)和A/G比值(r一一0.47,P<0.001)呈 明显负相关,且在治疗后作肝功能恢复正常的 患者,血胰高糖素也降至正常.Jaspan.】同时检 测鼠门脉及体静脉胰高糖素浓度,发现肝脏对 胰高糖素的摄取率为58.3%,鼠肝可选择性地 从门脉摄取3500dalton的胰高糖素. McDonaldca)认为:在人及动物,肝细胞功能障碍 是形成胰高糖素血症的重要原因.肝脏是破坏 胰高糖素的主要场所?Silva等?发现,给肝硬 化患者静融注入外源性胰高糖素,其血浆半衰 期为4.9土0.64分钟r而对照组只有2.7士0.1 分钟(P<0.05),提示肝硬化患者代谢胰高糖 素能力下降,对该激素的升高确实起一定作用. 』-1体分渍肝硬化侧枝循环的建立,使胰 腺分泌的胰高糖素通过侧枝循环直接倾入体循 环,导致胰高糖素血症.Sherwin发现,肝硬化 伴自发性门体分流或手术致门体分流者血浆胰 高糖素水平可升高2,6倍,而肝硬化无门体分 流患者则与对照组相近,说明门体分流确实与 肝硬化PHT时胰高糖素血症有关吴志勇等 用四氯化碳导致肝硬化PHT模型,注入12次 组血浆胰高糖素水平无明显升高(151.8士5l 对比131.1士24.Opg/ml,P>0.05),而l5次组 (194.6士,10pg/mD及门腔分流两周后(412.4士 236.4~/m1)则明显提高(P<0.05,与对照组 比).解剖发现,15次组有较多且较粗的门体侧 枝血管形成,而12次组后腹膜侧枝血管较少且 较细,进一步肯定丁门体分流在肝硬化PHT形 成后对胰高糖素血症形成的作用. 胰高糖素的高分泌状态吴氏曾测量肝硬 化鼠及门腔分流鼠A细胞所占面积.肝硬化鼠 为17.5士6.8,门脉分流鼠17.5土5.5,较 正常组(15土4.3)高,提示前两者有A细胞 增生,在门腔分流后四周门脉血胰高糖素高至 978.6土527.8pS/ml,较正常组(300.9士118.3 ?l64? pg/mJ)明显升高(P<0.01),说明胰岛A细胞 处于高分泌状态. 造成A细胞高分泌状态的原因是;?A细 胞对糖的刺激反应减弱,阻断了糖的正常抑制, 使A细胞功能亢进.肝脏是胰高糖素的主要靶 器官,胰高糖素通过刺激糖原异生和糖原分解 以维持血糖正常.肝硬化者,胰高搪素刺激搪原 异生和糖原分解的能力受肝细胞功能及肝血流 限制,只有提高激素浓度,血糖浓度才得以维 持,结果导致胰高糖素水平提高.Sherwin也 发现,肝硬化者胰高糖素的基础释放率与血糖 对该激素的最大反应呈负相关(r一--0.63,P< 0.01),与给予胰高糖素后血糖反应蛆线下面积 呈负相关(r一一0.68,P<0.005),说明肝硬化 患者血糖对胰高糖素的反应低下.?氨基酸代, 谢紊乱.肝硬化患者,无论自发还是手术导致门. 体分流,流经肝窦血流减少,氨基酸流入体循环 增加.有实验表明,多种氨基酸,包括精氨酸,色 氨酸,酪氨酸和蛋氨酸等,可刺激胰腺A细胞 分泌胰高糖素.Marchesini0发现,随肝性脑病 患者神志恶化,胰高糖素水平升高,两者有明显 相关关系.一患者由深昏迷转为神智正常,芳香 族氨基酸和胰高糖素水平同时下降,并发现芳 香族氨基酸水平与胰高糖素浓度显着相关(r一 0.70),提示氨基酸类型变化与激素失衡间可能 存在有因果关系. 胰高糖素对血流动力学的影响 肝硬化PHT形成后.门脉血流的高动力状 态对维持已升高的门脉压起着决定性的作用 给正常鼠肠系膜血管灌注PHT鼠血,可使肠血 管阻力明显降低,血流量明显增加,提示门脉高 血流动力学状态由液递物质介导.在诸因素中, 胰高糖素起最主要的作用.,动物实验及临床 观察显示:?随着肝硬化PHT=恻枝循环的建 立,血浆胰高糖素水平逐步提高,可达正常2, 6倍.?给正常鼠肠灌注胰高糖素(相当于PHT 鼠血浓度),肠血管阻力下降20,提示在门脉 狭窄鼠,致肠血管总阻力下降(约在正常基础范 围下降50)诸因素中,胰高糖素起帅的作 用.阻力下降的同时,血流量增加30.预 国卅_医学内科幸丹册?—————————=„———一 先部分缩窄狗的门静脉,使血流入肝阻者加 3.5倍,门脉压从1.275kPa上升到2+靶kPa. 而在此基础上再给予胰高糖索,可使门脒压力 上升到d.315kPa,说明当存在门脉梗阻因素 时,门脉血流的变化对门脉压力影响十分显着, 也说明胰高糖素的升门脉压作用”“.?给PHT 鼠静脉输入生长抑素胰高糖素释放抑制剂). 血浆胰高糖素水平下降的同时,内脏阻力增加, 门脉血流减少,门脉压降低”.?给PHT鼠 特异的胰高糖素抗血清,可部分逆转PHT鼠的 内脏充血,伴随胃,肠脏器血流的下降,门脉血 流下降接近30” 胰高糖素增加门脉血流,维持或增加PHT 的机理如下. 增加,输出量Kravetz”发现,门腔分流 鼠随胰高糖素水平升高,心脏指数和门脉血流 同时增加,胰高糖素与心脏指数(r一0.787,P< 0.01),门脉血流(r一0.806,P<0.01)有明显相 关性,内脏(胃,肠及肠系膜)血流量所占心脏指 数百分比与对照组相同,认为胰高糖素血症所 致内脏高动力循环状态是全身高循环状态的一 部分.Kazmersn0的实验结果肠系膜上动脉血 流增加量与心脏指数增加量不成比例.Voro-- bioff等”“的实验结果是,PHT鼠的心脏指数提 高50,胃,小肠和脾血流量分别增加87, 56和56,门脉血流增加60,说明PHT症 者全身及内脏血循环均处于高动力状态. 降低内脏血管阻力0给鼠肠毛细血管 后静脒流出道以相同压力,PHT鼠毛细血管压 升高程度较正常鼠高1.20kPa,说明PHT鼠毛 细血管前阻力血管处于舒张状态,实验胰 高糖索是毛细血管前阻力血管的扩张剂,因毛 细血管与小静脉间压力差较小,所以毛细血管 压力直接传递到该组织i流的大静脉,表现为 门脉压成比例的增加. 降低内脏血管对内源性缩血管物质的敏感 性PHT鼠,全身(包括内脏)血管对去甲肾上 腺素,血管紧张素,血管加压素等内源性缩血管 物质的敏感性降低”.随胰高糖索的增加, 去甲肾上腺素的EDs.(medianeffectivedose,半 数有效量)明显增高,给正常鼠灌注胰高糖素到 PHT鼠水平,可见去甲肾上腺素的ED.几乎与 PHT鼠相同,提示PHT时全身血管对去甲肾上 腺素敏感性降低,胰高糖素起关键作用.用狗肝 动球证实,胰高糖素可使去甲肾上腺素和血管 紧张素的量效曲线平行右移,但最大效应保持 不变,提示胰高糖素对抗去甲肾上腺紊和血管 紧张素的缩血管作用属竞争性抑制与去甲肾 上腺素和血管紧张素不同,胰高糖素使血管加 压素的量效曲线不平行性右移,且最大效应受 ,封抗作用时间长.血管对血管加压素的反应 恢复慢且不完全,因而属非竞争性抑制. 总之,肝硬化门脉高压形成后,各种原因导 致胰高糖素升高,后者对PHT起了推波助澜的 作用,应用生理拮抗剂生长抑素”和胰高糖素 抗血清n”,在降低血胰高糖素浓度的同时,也 降低了门脉压最近,王先明等检测了心得 安对肝硬化仃脉血流动力学和胰高糖索的影 响,发现心得安可阻断胰腺B受体,明显降低胰 高糖素水平(301.0士40.6g/mI对比172.0士 36.4~/ml,P<0.05),从而减少胰高糖素对门 脉血流动力学的不利影响.在临床PHT治疗 中.有意识地加用降低胰高糖素类药物,相信会 取得更理想的治疗效果. 参考文献 1l~avetzDet&1.AmJPhysio1.1988?254(3)}G322. ? l65? 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