原发性胃淋巴瘤病理分型及治疗进展

中国实用外科杂志 2010 年12 月 第 30 卷 第 12期 文献综述 文章编号：1005-2208（2010）12-1078-03 原发性胃淋巴瘤病理分型及治疗进展 张子臻，倪醒之 中图分类号：R6 文献标志码：A 【关键词】 原发性胃淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤 Keywords primary gastric lymphoma; mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma; diffuse large B-cell lymphoma 按照淋巴瘤的发生部位，可将其分为淋巴结内和淋巴 结外淋巴瘤。根据文献报道，近40%的淋巴瘤发生于淋巴 结以外，其中胃肠道是最好发的部位，约占结外淋巴瘤的 50%。而其中原发性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma, PGL）因其临床病理具特异性，且治疗方法尚存争议，一直 以来是血液科、普外科医师研究的热点。随着WHO对恶 性淋巴瘤最新分类的提出、以及相关分子生物学研究取得 的进展，对于PGL的病理分型及治疗方法有了新的认识。 本文就此做一综述。 1 PGL的诊断 胃淋巴瘤在临床上分为原发性和继发性两种。 Dawson等曾在20世纪60年代提出了原发性胃肠道淋巴瘤 的诊断标准，目前该标准仍是临床诊断PGL的主要依据： （1）浅表淋巴结无肿大；（2）纵隔淋巴结无肿大；（3）白细胞 计数及分类正常；（4）肝脾无异常；（5）病变以胃为主，可伴 有区域淋巴结转移。如不符合上述条件则认为是继发性 胃淋巴瘤，即全身性淋巴瘤的一部分。 PGL的术前检查主要有内镜和影像学检查。胃镜下 PGL常表现为胃腔内隆起性黏膜下肿块，部分可见表浅小 溃疡，多伴有胃壁增厚、僵硬。近来超声胃镜的普及对于 PGL的术前诊断有一定帮助，其不仅可准确判断胃黏膜下 病变的浸润深度，对于胃周淋巴结转移的判断也有重要意 义。但由于PGL起源于黏膜下层，通过内镜活检确诊率较 低（29.6%~56.4%）［1-2］。其主要原因包括：（1）胃黏膜活检取 材较浅，常无法取到黏膜下病变组织；（2）PGL与低分化腺 癌的镜下表现相似，在取材组织较少的情况下极易混淆［1］。 近来随着内镜技术发展，多点活检、利用圈套活检等方法 使得PGL术前诊断准确性有所提高。内镜活检能否明确 PGL病理分型对于PGL治疗选择至关重要。 传统影像学检查对于PGL诊断的准确率较低，PGL的 消化道钡餐及CT检查无特异性表现。18氟脱氢葡萄糖正 电子发射断层显像（FDG-PET）不仅能显示淋巴瘤病灶形 态及分布范围，还能提供病灶功能及代谢信息，有较高的 诊断价值，同时对化疗效果的评价具有重要意义。但也有 学者提出FDG-PET只对恶性程度较高的淋巴瘤，如弥漫性 大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有诊断价值，而恶性程度较低 的原发性胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤因其惰性表 现且肿瘤体积相对较小，FDG-PET检查常呈阴性［3-4］。 2 PGL的病理类型 在2001年WHO淋巴瘤分类中，恶性淋巴瘤共分为30 种病理类型。在PGL中上述病理类型均可发生，但常见的 是B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。PGL主要病理类 型包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（占45%~59%）、 黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤（占38%~48%）、滤泡性 淋巴瘤（FL）（0.5%~2.0%）、套细胞淋巴瘤（MCL）（占1%左 右）、Burkitt 淋巴瘤（占1%左右）及T细胞淋巴瘤（1.5%~ 4.0%）等。原先认为的PGL大部分是MALT淋巴瘤的观点 已得到纠正。 研究显示FL、Burkitt淋巴瘤、MCL及T细胞淋巴瘤与其 相对应的结内淋巴瘤具有相同的分子生物学改变及临床 特点，而在PGL中最为常见的DLBCL及MALT淋巴瘤的发 病机制、临床特点与相对应的结内淋巴瘤有所不同。 2.1 FL FL的遗传学改变主要为t（14；18）（q32；q21）染色 体易位。其免疫表型为CD10+，Bcl-6+，Bcl-2+, CD23+/-， CD43-, CyclinD1-，CD5-，CD20+，CD79a+。临床上多见于 老年人，病情进展缓慢，预后相对较好，5年存活率72%左 右［5］。 2.2 Burkitt淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤的遗传学改变主要包括 t（8；14）和（或）c-myc易位。免疫表型为CD10+, Bcl-6+, Ki-67+, IgM+, CD20+, CD79a+, CD5-, Bcl-2-, TdT-。其多 与EB病毒感染相关，常见于青少年，一般对于化疗效果较 好，但当有骨髓和中枢神经系统受累、肿瘤直径>10cm、血 清LDH水平高时预后较差。 作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院普外科，上海 200127 通讯作者：倪醒之，E-mail: niyin@yahoo.com ··1078 中国实用外科杂志 2010年 12 月 第 30 卷 第 12期 2.3 MCL MCL是弥漫性小B细胞淋巴瘤中的一种独特 类型，遗传学改变主要为t（11；14）（q13；q32）。免疫表型为 CD5+, CD43+, CyclinD1+, CD23-, CD10-, Bcl-6-, CD20+, CD79a+, sIgM+/IgD+。MCL恶性程度较高，预后较差，5年 存活率为27%左右，对目前常用的化疗方案均不敏感。 2.4 MALT淋巴瘤 MALT淋巴瘤与淋巴结单核样B细胞 淋巴瘤和脾脏的边缘区淋巴瘤共同归于边缘区淋巴瘤，恶 性程度较低。免疫表型：Bcl-2+，sIgA+，sIgM+，sIgD-， CD20+, CD19+, CD22+, CD10-, CD23-。大量研究发现胃 MALT淋巴瘤的发病机制与其他部位的边缘区淋巴瘤不 同，其发病与幽门螺杆菌（helicobacter pylori, HP）感染密切 相关［6-7］。研究表明早期胃MALT淋巴瘤生长依赖HP的致 敏T细胞释放的细胞因子。HP感染阳性的早期胃MALT 淋巴瘤可通过根除HP治疗而治愈。但存在t（11；18）易位 的胃MALT淋巴瘤对抗HP感染治疗无效［8］。因此内镜活 检能否术前确诊对于MALT淋巴瘤治疗至关重要。 2.5 DLBCL DLBCL是一类发病原因尚不明确的大B细 胞淋巴瘤，恶性程度较高。近来有学者应用基因芯片技术 进行研究发现，根据肿瘤性B细胞所处的不同分化阶段可 将 DLBCL 分为 3 种亚型：生发中心 B 细胞样（germinal center B cell-like, GCB）DLBCL、活化B细胞样（activated B cell-like, ABC）DLBCL及第3型DLBCL。预后分析显示， GCB型5年存活率超过70%。后两型虽然具有不同的遗传 学改变，但其5年存活率大致相同，为30%左右。由于基因 芯片技术成本昂贵，对组织标本要求较高，在临床诊断工 作中难以常规应用。有学者通过免疫组化检测异常基因 所编码的蛋白，根据结果可将DLBCL分为GCB型和非GCB 型（包括基因芯片技术分型所得的ABC型和第3型）两种亚 型，GCB型的预后明显好于非GCB型。目前DLBCL的免疫 表型分型已在临床工作中广泛应用，对DLBCL治疗及预后 判断具有重要意义［9］。 我们曾对原发性胃肠道DLBCL进行研究，发现免疫表 型分型在胃肠道DLBCL中有着同样的预后判断意义，并且 与区域淋巴结转移密切相关［10］。但GCB型与非GCB型的 构成比例与结内DLBCL存在差异，在胃肠道DLBCL中 GCB型所占比例明显低于非GCB型，而在结内DLBCL中两 种亚型比例接近。Connor等［11］比较研究了胃DLBCL和肠 道DLBCL的免疫表型分型及临床特点，发现在胃DLBCL中 非GCB型的比例（11/15）明显高于肠道DLBCL中的比例 （5/14）。另有研究结果显示胃 DLBCL 的预后较结内 DLBCL差［12］。这些都提示原发性胃DLBCL与其他部位 DLBCL的细胞来源及生物学特性可能不相同。 3 PGL的治疗 由于PGL发病率低，对PGL进行前瞻性随机对照研究 存在一定困难。目前对于PGL治疗仍存在下列问题。 3.1 胃PGL的抗HP治疗及其适应证 有超过20项的研 究发现，早期胃MALT淋巴瘤可通过抗HP治疗获得根 治［6-7,13］。目前多者认为，Ann Arbor分期 I、II期的胃 MALT淋巴瘤病人若HP阳性，可首选抗HP治疗。治疗2个 月后行呼气试验确认HP是否根除，同时每6个月复查胃 镜，随访2年。但有报道通过PCR检测，50%左右的抗HP 治疗完全缓解的胃MALT淋巴瘤病人胃黏膜中仍存在单克 隆B细胞，对于这部分病人有必要进一步的长期随访。因 此，对该治疗效果的评价还需要大样本、长时间的研究。 Liu等［8］研究发现存在t（11;18）（q21;q21）染色体易位 的胃MALT淋巴瘤病人对于抗HP治疗无效。通过FISH检 测该染色体易位是否存在应作为选择抗HP治疗依据之 一。对于抗HP治疗无效、治疗后复发及HP感染阴性病人 的治疗方法一直存在争议，放疗、化疗及手术治疗都有较 高治愈率的报道［14-15］。近来也有一些通过抗HP治疗治愈 其他病理类型PGL的报道，但尚无大样本前瞻性的研究。 总结胃MALT淋巴瘤抗HP治疗的适应证：Ann Arbor 分期I、II期，HP感染阳性，且不存在t（11,18）染色体易位的 胃MALT淋巴瘤病人可首选抗HP治疗。每3~6个月随访 胃镜并行活检，若12个月后肿瘤无法完全缓解，应根据个 体化治疗原则选择放、化疗或手术治疗。 3.2 PGL是否需要手术治疗 一般认为手术治疗PGL具 有以下优点：（1）明确诊断，有助于病理组织学检查及分 型；（2）降低体内肿瘤负荷，有助于提高术后放、化疗疗效； （3）正确分期，对预后判断有帮助；（4）缓解病人的腹部不 适症状，并能解决局部病灶引起的出血、梗阻或穿孔等并 发症。据统计，13~25%的胃肠道淋巴瘤病人可发生上述并 发症。有报道在单纯化疗的胃NHL病人中，2/17例因发生 穿孔、出血而接受手术治疗［16］。 但手术治疗是否能提高PGL病人的存活率仍存在争 议。Bozer等［17］对 37例PGL病人临床特点及预后进行研 究，多因素分析显示手术切除是独立的预后因素。在Blair 等［18］的研究中，手术切除后行辅助化疗病人的5年存活率 为90%，而单纯性化疗者为55%，两者差异有统计学意义。 而近来的多数研究显示手术治疗并不能提高PGL病人存 活率。Papaxoinis等［19］的研究显示，手术联合术后化疗与单 纯接受化疗病人的存活率及无病生存时间差异无统计学 意义。Aviles等［20］的一项前瞻性研究比较了手术联合化疗 与单纯化疗病人10年存活率，认为手术治疗不能提高PGL 的疗效。由于多数淋巴瘤对放、化疗敏感，同时随着诊断 技术的发展，术前诊断率及诊断的准确性已明显提高，为 了明确病理诊断而进行手术的必要性已大大降低，所以有 学者认为对于胃镜活检明确病理类型的PGL病人应首选 放、化疗。 近期出现的一些新的淋巴瘤治疗方法也为PGL的治 疗带来了希望。在淋巴瘤中，血管生成的分子机制可作为 重要的治疗靶点，已有相关研究表明，抗血管生成治疗无 论单用还是联合化疗都有一定的临床疗效。在2009年的 NCCN淋巴瘤治疗指南中，手术治疗仅作为出现并发症或 者症状严重无法控制的部分病人的首选治疗方法。 ··1079 中国实用外科杂志 2010 年12 月 第 30 卷 第 12期 3.3 化疗方案的选择 多项研究证实接受手联合辅助化 疗的PGL病人预后较单纯手术者好。李琛等［1］对II期以上 PGL进行研究，术后辅助化疗组3年、5年存活率均明显高 于单纯手术治疗组。段伦喜等［2］的研究中接受手术联合化 疗的PGL病人3年存活率86.4%，5年存活率82.4%，多因素 分析显示术后化疗是PGL的独立预后因素。 目前常用的化疗方案为CHOP或CHOP样化疗方案， 但某些高度恶性的PGL对传统化疗不敏感。利妥昔单抗 是一种能与CD20抗原特异性结合的单克隆抗体，可治疗 CD20阳性的B细胞性NHL。近来的多项研究显示，利妥昔 单抗联合CHOP治疗（R-CHOP）与单用CHOP化疗相比可 显著提高有效率、生存率及无瘤生存时间。Kai等［21］回顾 性研究了243例DLBCL病人，发现R-CHOP化疗组的3年 生存率明显高于传统CHOP化疗组，进一步分组研究显示 R-CHOP对GCB型和非GCB型两种亚型的病人预后都有 帮助。因此，有学者提出对于经济条件允许的CD20阳性B 细胞淋巴瘤可首选R-CHOP化疗。但PGL应用R-CHOP 化疗对预后的影响尚无专门大样本研究资料。 综上所述，不同病理类型的PGL生物学特点、治疗方 法及预后有较大差异，术前能否明确病理类型对于PGL的 治疗至关重要。HP阳性的早期胃MALT淋巴瘤可首选抗 HP治疗，出现并发症及严重症状者推荐手术联合术后化 疗，而其他类型的PGL以放、化疗作为主要治疗方法。目 前对于PGL的发病机制、诊断、治疗仍存在许多尚未解决 的问题。PGL与结内淋巴瘤发病机制的差异、手术治疗在 PGL中的作用、抗HP治疗对于其它病理类型PGL的疗效等 都有待于进一步的深入研究。 参 考 文 献 ［1］ 李琛，燕敏，朱正纲，等. 原发性胃淋巴瘤的临床特点和外科 治疗［J］. 外科理论与实践, 2004, 9(5): 404-406. ［2］ 段伦喜，赵华，冯大作，等. 原发性胃淋巴瘤临床病理因素与 预后的关系［J］. 中国现代手术学杂志, 2007, 11(1): 17-20. ［3］ Elstrom R, Guan L, Baker G, et al. 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