克林霉素

、7一f。7 国外医药抗生素分册 1996年 3月第 17卷第 2期 雷系 学瞄系名 · 1O7· 克 林 霉 素 f)) — ， 克林霉素 自 1970年上市以来 已 2O多 年。其抗菌活性强，抗菌谱广 ，对许多革兰阳 性需氧菌、厌氧菌具有抗菌活性。对衣原体、 支原体、恶性疟原虫和弓形虫也有活斗志性。 在用于治疗多种感染包括危及生命的重症感 染患者中，取得了良好疗效。我国目前除口服 用克林霉素外，分装和自行合成的注射用克 林霉素也即将上市。本文就克林霉素的If占床 应用(着重在内科感染性疾病和传染病方面) 及其相关问作一扼要介绍。 1 开发和应用史 1963年 Mason等首先提出用林可霉素 母核合成克林霉素的设想，直到 1966年由 Magerlein等才合成克林霉素。1970年荧国 Apjon公司生产的克林霉素 (商品名 Dala— tin)上市 ，用于治疗葡萄球菌和链球菌感染。 1972年注射用硫酸克林霉素出现后，成功地 用于敏感菌株所致重症厌氧菌感染 其后不 久直到最近，克林霉素常与庆大霉素、氨曲南 或其它抗菌药品联用治疗需氧一厌氧菌感染， 近年来有报道用克林霉素治疗寻常痤疮(外 用)以及艾滋病患者的肺囊虫和 弓形虫感染 并取得了良好疗效。 2 抗菌谱和作用机肯q 本品对许多革兰阳性需氧菌(不包括肠 球菌)、链球菌(包括肺炎球菌)、杆菌属(包括 白喉杆菌)、某些葡萄球菌菌种(包括产青霉 素酶菌株)具有抗菌活性 。对许多厌氧杆菌、 衣原体、支原体 疟原虫和 弓形 虫也具有活 性 。克林霉素作用于细菌核糖体而抑制细菌 蛋白质合成。对机体免疫系统有增强免疫调 理作用，增强多型核白细胞的春噬和杀菌功 能，改变细菌表面活性和抑制细菌毒素的产 生 7 }j 3 药代动力学 1：3服本品后吸收迅速且完全，生物利用 度达 9O 。进食仅使吸收速度变慢，但不影 响其充分吸收。1：3服盐酸克林霉素 300mg， 0．65h后达峰浓度为 4．77~．,．g／ml。T1，?平均为 3．2h。达峰浓度时间、峰浓度值和 Ⅲ 静滴 后分别为 0．18h、8．78／~g／ml和 2．58h；肌注 后分别为 0．81h、4．66／~g／ml和 2．96h。给予 3～4次后血清中药品达平衡状态。多次给药 后不在体内蓄积。静滴克林霉素后在体 内达 高浓度，对治疗重症厌氧菌感染是很重要的 肌注用药，注射部位轻微疼痛，体内浓度虽不 高，但其降低较静滴慢 轻度感染患者，可将 注射用药改为1：3服用药 静滴克林霉素将安 瓿制剂用 5 葡萄糖溶液或 0．9 氯化钠溶 液稀释，以达本品浓度为 6．9或 ]2mg／ml， 在 30~40min内滴完，滴注速度不应超过 3O mg／mia 禁忌用本品大剂量快速滴注。 4 体内分布 本品可进入大多数体液和组织中。在扁 桃体、痰、支气管、肺、胸膜、胸水、肝、胆囊 中 可达到甚至超过血药浓度。在营养性溃疡病 灶、子宫附件和输卵管中也可达高浓度。在骨 组织中接近或超过血情浓度，故可用于治疗 骨髓炎。本品不能透入脑脊液中，在母乳中的 浓度波动很大。 5 体内代谢和排泄 约 95 的克 林霉素或 以原 型(10 ～ 30％)自肾排泄 ，或以活性和非活性混合物在 肝代谢后主要随粪便排泄。虽然中、重度肝功 能减退患者 延长，但采用q8h给药方式， 不必减少其常用剂量。至于肾功能减退患者， 虽然 也延长，但在血药和血肌酐监测无 显著异常的情况下 ，通常也不必调节剂量 。在 维普资讯 http://www.cqvip.com · l08· 目外医药抗生素分册 1996年 3月第 17卷第 2期 血液透析和腹膜透析时，克林霉素不透入透 析液中。重度肝肾功能减退者，最大剂量应降 至半量 。 6 与其它药品联用 应着重指出，在同一容器中磷酸克林霉 素不得与氮苄西林、苯妥英、巴比妥盐、氨茶 碱、葡萄糖酸钙和硫酸镁配伍联用。本品可成 功地与庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、甲氧 西林 、头孢菌素类、氨曲南和氟喹诺酮类等抗 菌药品联用。但不可与红霉素和竹桃霉素等 大环内酯类以及氯霉素联用。 7 临床应用 7．1 扁 祧体 炎和 咽炎 尽管青霉素是治疗扁桃体炎和咽炎最常 用的高教药品，但与其 比较，克林霉素突出的 优点是：对 溶血性链球菌和其它细菌产生 的 内酰胺酶稳定；不象青霉素那样可引起 严重的过敏反应；对需氧苗和厌氧苗均有抗 菌活性。重症扁桃俸炎，特别是扁桃体脓肿常 常是由需氧菌一厌氧菌混台感染引起的，此时 更可显示克林霉索应用的优越性 。大量资料 ，克林霉素用于治疗成人和小儿扁桃体 炎和咽炎具有 良好疗效。成人剂量为 1 50～ 300mg，tid或 qid，疗程为 7～lOd 口一溶血性 链球菌感染不应少于 1Od)。 7．2 肺 炎和肺脓 肿 临 床上常见的肺炎致病菌均对死林霉 素敏感。本品应用后迅速渗入感染病灶。患 者易于耐受。据 1970～1 982年 13份研究报 告的综合资料显示，93 肺炎患者用克林霉 素治疗后取得了良好疗效。其中 7份资料，多 数患者用克林霉素 150～300mg，q6h口服； 重症感染患者用 3∞～450mg，q6h 12I服。6 份资料，用克林霉素 900~2400mg／d静滴。1 岁 以上 小儿的剂量为 20~40mg／(kg·d)。 多种抗生素治疗肺炎疗效的 比较研究表明， 其它抗生素的疗效较低 ：青霉素为 80 ，阿 莫西林为 69 ，第一代和第二代头孢菌素均 为 9O ，第三代头孢菌素为 75 ～1。0 。 慢性酒精中毒、既往有抽搐史、卒中、吞 咽障碍和全麻患者发生的吸入性肺炎的治疗 是困难的。上述肺炎、肺脓肿和坏死性肺炎的 病原菌多为厌氧菌。据 8份资料显示，用克林 霉素治疗厌氧苗肺感染(吸入性肺炎、原发陧 肺脓种)的疗效为 9l 。吸入性肺炎的疗程 为 10d，而坏死性肺炎和肺脓肿的疗程为 3～ 6周或更长。应当指出，虽然 甲硝唑体外抗厌 氧菌活性很强，但临床观察其治疗厌氧菌肺 感染的疗效不如克林霉素。 院内感染性肺炎联用克林霉素与氨曲南 有 良好疗效；肠道需氧性革兰阴性菌和绿脓 杆菌性肺炎(特别是院内感染)和脓胸，联用 克林霉素与喹诺酮类也有良好疗效。 7．3 艾 滋病(A1DS)并发症 卡 氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)肺炎 是 AIDS患者最常见的感染性并发症。重症 病例可发生空洞和气胸。其诊治相当困难。传 统疗法用大剂量 甲氧苄啶和磺胺 甲嗯唑 ，约 75 有重症 中毒症状患者联用喷他脒 (pen— tamidine)，其副作用为贫血、白细胞减少、血 小板减少、肝肾中毒性损害、皮疹和血糖异常 等 。仅有少数患者能耐受住 3周疗程治疗。联 用克林霉素与 Primaxin(亚胺培南与西司他 丁复 岔剂)可防治卡 氏肺囊虫肺炎。其优点 为：两药分布在肺炎病变局部的浓度高(克林 霉素渗入肺泡的巨噬细胞，Primaxin渗入肺 组织)；可口服用药和患者的耐受性 良好。 1990～1992年 Black和 Hill；er等的临床研 究显示，200例不 同病情重度 的的肺囊虫肺 炎患者，联用克林霉素和 Primaxln后，9O 以上患者取得了良好疗效。Kay等用克林霉 素 2400~2700mg／d，静滴，其后改为 12。0～ 1800mg／d口服，太 多数患者 Primaxin的剂 量为 30mg／d口服。疗程通常为 3周。其副作 用为皮疹、皮肤搔痒和中性粒细胞减少。上述 症状易于消退或不治自愈。联用克林霉素与 小剂量 Primaxin可成功地预防肺囊虫肺炎 的复发。 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医药抗 生素分册 1996年 3月第 17卷第 2期 ·109· AIDS还常常并发 弓形虫脑炎，有些患 者兼有肺、心和胃肠损害。克林霉素通常不能 透过无损害的血脑屏障，但 弓形虫脑炎 时血 脑屏障局限性损伤，可使克林霉素进入脑组 织。u 份临床研究资料显示 ，联用克林霉素 与 乙胺 嘧啶(chloridin)治疗 弓形虫脑炎 300 多倒，其中部分研究将本疗法与联用乙胺嘧 啶和磺胺嘧啶疗法进行了疗效比较，结果表 明两种疗法的疗效相近，但患者对短期联用 克林霉素疗法的耐受性较好。克林霉素的用 法是 2400~4800mg／d，开始时静滴 ，其后改 为口服。有资料指出，克林霉素不宜用于持续 治疗和疆防弓形虫脑炎。 7．4 心内膜 炎 ． 近年来持续性 静脉导管、静脉输入营养 药品、透析分流术、人工起搏器和植入其它医 疗装置 ．以及吸毒者 胃不洁注射器和针头等 使感染性心； 膜炎的感染源有了增加。本痢 常见的病原菌为链球菌和葡萄球菌。据 20世 纪 70~80年代的 6份资料确定．用克林霉素 治疗 感染性 心内貘啖 有很高疗效 (88 ～ l∞％、平均 为 92 )与 头孢菌 素的疗效相 仿。其f}j法为：克林霉索450～600rag，q6h或 q8b,，肌注或静滴，疗程为 4～5周。Parker等 用克赫霉素静滴平均 16d，其后改为121服26d (3OOmg／d)。有资料证明，克林霉素可成功地 用于预防感染性心内膜炎。 7．5 豫毒证 近 1O年来脓毒症的病因结构发生了显 著变化，自脓毒症患者血液培养出的病原菌， 6O 为革兰阳性菌，以葡萄球菌(金葡菌和表 葡菌)为主 据 23份研究报告的综合资料，单 用克林霉素或联用克林霉索与其它抗生素 (多为庆大霉索)治疗腹腔、女性性器官、皮 肤、软组织和骨感染的 295例脓毒症患者，获 得良好疗效达 243例(82 )。Chow等报道， 用克林霉素治疗后细菌清除率为 8O 。本品 用于治疗褥疮也有很高疗效 7．6 糖尿病足和骨髓 竞 糖尿病患者足部常有神经和血管病变， 易于受损伤而感染，重症可发生骨炎 、骨髓 炎 此并发症常为混合细菌感染，由于不易确 定病原菌，常采用凭经验抗菌疗法。克林霉素 或阿奠西林与克拉维酸联用可作为首选药 品。轻症患者可单用克林霉素 1200mg／d。用 双盲法比较研究克林霉素 300mg，qid与头 孢氨苄 500mg，qid(疗程均为 2周)的结果显 示 ，在疗效上克林霉素优于头孢氨苄。两种疗 法的显著疗效分别为 78 和 72 ，良好疗效 分 别 为 19 和 14 ，无 效 分 别 为 4 和 14 。对重症感染或骨髓炎患者 ，考虑到可能 为革兰阳性和阴性 菌、需氧和厌氧菌混合感 染，应联用克林霉素(1200~2700mg／d)与某 一 种氨基糖甙类抗生素或氯曲南。对糖尿病 患者足部感染性溃疡，在 门诊联用克林霉素 与环丙沙星口服也有很高疗效。 7 7 其它疾 病 克林霉索用于治疗 急、慢性 中耳炎、窦 炎、猩红热、白喉 、腹腔感染 (胃肠道穿孔、木 后感染和创伤感染)、胆囊炎和胆管炎、妇产 科感染也有很高疗效 因为腹腔感染和妇产 科感染常为多种细菌混合感染，所以常联用 克林霉素与某一种氨基糖甙类抗生素或氨曲 南。克林霉素用于治疗皮肤和软组织感染、骨 髓炎、脓毒性关节炎也有很高疗效 。本 品还可 用于治疗头颈部和泌尿外科手术后感染和齿 科感染性疾病 。Kremsner等报道 ，克林霉紊 成功地用于治疗恶性疟疾。最近 Kellum等 报道用克林霉素综 合治疗弯曲杆菌感染和结 肠憩室炎，此外本品还可用于治疗 弓形虫脉 络膜视网膜炎。本品外用成功地用于治疗寻 常痤疮和 Fox—Fordyee氏病 (其 主要表现是 腋窝及会阴部局限性搔痒性丘疹)。 8 副作用 少数病例可发生皮疹、过敏反应和血清 转氨酶活性升高(无肝毒指征)。最常见的副 作用是 胃肠道症状，2 ～2O 患者发生恶 心、鼓肠、厌食和腹泻。曲貘(下转第 113页) 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医药抗生紊分册 1996年 3月第 l7卷第 2期 ·113· 霉素三羟甲基氨基甲烷还是用磷霉素二钠是 不清楚的。由于各研究者测定的转效点浓度 来得出一个确 定值，因此使问题更复杂化。 An~ews等 (1993)以磷 霉 素钠 的 MIC≤ 64rag／L定为敏感，≥128mg／ml定为耐药 ； 而 Barzy等(1 993)选定≥256mg／ml为耐药， 128mg／ml为 中等，≤64mg／L为敏感。在 Barry等(1991 和 Pfaller等 (1993)试验中， 定≤128mg／L为敏感。Greenwood等<1986) 将 ≤ 8mg／L定 为 敏 感}Traub 和 Spohr (1983)将≤ 16mg／L定为敏感，32～64mg／L 定 为中等，≥ 128mg／L定为耐 药。Green— wood等(1986)提出了许多试验中所使用的 Mueller—Hinton琼脂对磷霉素活性产生不利 影响，这或许能解释已描述各转效 点间的差 异。磷霉素活性也受接种量和 pH的影响，而 pH与药物用于治疗泌尿系感染密切相关， 它的活性随 pH降低而增强。新近在英国，关 于磷霉素三羟甲基氨基甲烷诊断性实验室药 敏试验 ，已从磷霉素三羟 甲基氨基甲烷实验 手册的有关药敏测定比拟法(斯托克斯类型) 和对照法的抑菌圈的论述中得到阐明。 ． 束汝 锦编译 (上接第 109页)性结肠炎(PMC)为最严重 的并发症，是由于应用克林霉素后艰难梭菌 (Clostridium difficile)迅速大量繁殖所致。 其发生率，应用克林霉素低于应用氨苄西林、 阿莫西林和头孢菌素。此并发症常见于老年 和女性的重症患者，其发生与克林霉素的用 药方式、剂量和疗程无关，不仅可发生于治疗 过程中，也可发生于停药数周后。PMC的症 状可在停药后自行消失，但重症患者危及生 命。万古霉素可成功地用于治疗 PMC，无此 药时可用杆菌肽和甲硝唑。 9 细菌学适应证 本品适用于革兰阳性需氧菌(链球菌、葡 萄球菌、肺 炎球菌)以及敏感的厌氧菌(包括 拟杆菌属)所致感染。在获得细菌培养结果前 可凭经验应用，但应与某一种氨基糖甙类抗 生素或氨曲南联用 ．以使对最常见的病原菌 均有抗菌活性。 10 剂量和用法 ． 克林霉素口服剂量为 150、300 450mg， q6h或 q8h；静滴剂量为 600 900 1200mg， q 6h q8h或 q12h。据 Flaherty等的资料 ，为 达到最佳药代动力学特 点，可用克林 霉素 900mg，qSh静滴，以使药品在血液中达到高 浓度和保持有效的低浓度 。从医疗费用(包括 药费、处置费、用药和住院时间等)上考虑 ，上 述疗法也较使用克林霉素 600mg，q6h静滴 合算。 l1 制剂 口服用有含盐酸克 林霉 素 75、150和 300mg的胶囊；儿科临床上常使用 5ml包装 含相当克林霉素 75mg的棕榈酸酯盐酸盐悬 液；静滴和肌注用有每 ml含克林霉素磷酸 酯 150mg的灭菌水溶液安瓿(每安瓿为 z 4 和 6m1)。尽管克林霉素棕捆酸酯和磷酸酯傩 外无活性．但进入体 内 1～zh即水解为具有 活性的克林霉素。 12 小结 克林霉素的抗菌活性强，抗菌谱广，适用 于治疗临床各科许多感染性疾病。细菌对本 品产生耐药性的发生率低。目前本品已列入 治疗威胁人类健康和生命的多种感染的高效 抗茵药品之一。 于守?凡煽译 维普资讯 http://www.cqvip.com