核素子宫内膜下注射在早期宫体癌前哨淋巴结的研究

核素子宫内膜下注射在早期宫体癌前哨淋巴结的研究 天津医科大学 博士学位论文 核素子宫内膜下注射在早期宫体癌前哨淋巴结的研究 姓名:刘乃富 申请学位级别:博士 专业:妇产科学 指导教师:薛凤霞 20100501天津医科大学博士学位论文 中文摘要 目的:探讨前哨淋巴结 ,在早期子宫内膜癌 中的诊疗意义,‰标记前哨淋巴结活检术 , 的放射安全性及替代腹膜后淋巴清扫术的可行性。研究术前淋巴显像和 在术中病理诊断作用。建立合适的微转移病理诊断模式。 材料与方法:年月起使用‰标记的硫胶体对在山东省肿瘤医院 妇瘤科接受全面分期手术的例子宫内膜癌患者先行,之后行盆腹腔淋巴 结清扫术。使用热释光剂量计检测例患者过程中宫腔、胸腺、 盆腔性腺及医务人员手食指、胸腺、盆腔性腺、眼晶体的放射剂量。术 前 淋巴显像与术中探测仪检测的结果。对进行术中印片细胞学、快速 冰冻病理检查及术中加强聚合体一步染色法免疫组织化学染色。应用 连续切片病理分析联合免疫组化,对例患者常规病理阴性的 个以 间距,每个切片均行?染色病理分析和检测。比 较不同检测方法和不同间距对转移灶检出率的影响。 结果:例患者检出成功率为.%/,准确率为.%,假阴 性率为.%。.%的位于盆腔,特别是闭孔和髂内淋巴结。的成功 率和假阴性率与患者年龄、肿瘤大小、位置、病理类型、肌层侵犯深度、 水平等因素无关。 热释光剂量计显示患者宫腔部位的吸收剂量显著高于胸腺及盆腔性腺。手 术人员主要部位的核素吸收剂量无统计学差异,远低于卫生部确定的放射卫 生 防护基本。术者每年行台手术是安全的。 淋巴显像成功确定例患者的,成功率.%。确定的淋巴显像 失败率与肿瘤的部位、病理类型、肌层浸润深度和注射同位素到显像的时间 无 显著相关性。术中确定的成功率与术前淋巴显像成功组和失败组之间存在 显著性差异。术前淋巴显像是否成功确定与的假阴性率无显著相关性。 个的印片细胞学诊断的灵敏度为.%、特异度.%、假阴性率 .%、假阳性率.%、准确率.%。术中冰冻快速病理诊断的灵敏度为.%、 特异度%、假阴性率.%、假阳性率、准确率.%。快速免疫组化 角蛋白阳性反应,诊断的灵敏度%,特异度%,假阴性率,假阳性率, 准确率%。术中冰冻病理联合快速诊断的灵敏度为%、特异度%、天津医科大 学博士学位论文 假阴性率、假阳性率、准确率%。术中冰冻病理联合印片细胞学诊断的灵 敏度为.%、特异度%、假阴性率.%、假阳性率、准确率.%。 例患者通过病理分析和阳性检出率分别提高.%和.%。 联合新增阳性检出例,对转移灶的检出,联合法与染色病理检 测相比无显著性差异。对的检出,染色发现例,发现例,联合 法发现例,染色法与联合法有显著性差异。针对,染色发现例, 发现例,联合法发现例,?染色法与联合法有显著性差异。个层 面中,联合比病理新增阳性层面层。染色法与联合法对于阳性层面的检出有 显著性差异。多层切片染色分析间距 的检出有显著 优势。 结论:可以准确预测早期子宫内膜癌腹膜后淋巴结的转移状况。? 主要位于髂内和闭孔组淋巴结。?检出成功率和假阴性率与患者的年龄、肿 瘤大小、位置、病理类型、肌层侵犯深度、水平等因素无关。?临床早 期子宫内膜癌准确性达到了替代盆腹腔淋巴清扫术的要求。?核素法 对患者和医务人员是安全的,无需防护。术者每年完成台手术是安全 的。?术前淋巴显像可预测术中检出成功率,有助于确定盆腔以外的, 但术前淋巴显像并非所必需。?通过联合术中快速病理检查、印片细胞学 病 及快速免疫组化角蛋白检测可以较准确的判断的病理情况:? 理分析较常规病理分析对微转移的检出有显著优势;联合比 病理分析显著提高、孤立肿瘤细胞检出率; 是脏病理 检测的最佳间距。 关键词子宫内膜癌前哨淋巴结活检术放射安全性淋巴显像 术中诊 断微转移多层切片免疫组化天津医科大学博士学位论文. . . , 纠. . .. ,.,?. . .%, .%,诵 .% ..% . . .. .%.,,, . ? ., . : .%, .%, .%, 天津医科大学博士学位论文.%,.%,. 、 埘 %、 : .%、%、.%. %、%, .%、%、.%, 、、, %、, %、.%,. .% , .%,. . , ,?. ,. , , . ? . , . ? ..? . . ? , ? , ,, , , ,.? .? .?.? .? 曲? . .一 天津医科大学博士学位论文 缩略语/符号说明 前哨淋巴结 前哨淋巴结活检术 非前哨淋巴结 高灵敏度热释光剂量计 加强聚合体一步染色法 连续切片 免疫组化 国际妇产科联盟 妇科肿瘤组 细胞角蛋白抗体 / 单克隆小鼠抗人广谱角蛋白抗体似然比分析 角蛋白免疫组化染色 多层面切片 毫居里 ’ 毫西弗 氟化锂 硫胶体 印片细胞学 腋窝淋巴切除术 辣根过氧化物酶 细胞角蛋白 .染色 孤立肿瘤细胞 白细胞共同抗原褪黑素 单克隆抗体 删 微转移 美国癌症联合委员会 国际抗癌协会 . 反转录多聚酶链反应 天津医科大学博士学位论文 刖 吾 研究现状、成果 子宫内膜癌是女性生殖器官最常见的恶性肿瘤之一,占女性生殖道恶性肿 瘤的%~%:它又是妇女常见的癌瘤,其发病率在乳腺癌、肺癌和大肠癌之 后,位居第四?。年美国哈佛大学的研究显示,美国子宫内膜癌 的发病率虽然较为稳定,但疾病引起的死亡率却比过去的年增加了%晗。 对该病防治有极为重要的意义。 腹膜后淋巴结转移状况是判断子宫内膜癌预后和选择术后辅助治疗的最重 要指标。年子宫内膜癌手术一病理分期将腹膜后淋巴结转移列 为期,淋巴结切除因此成为分期手术的重要。但目前淋巴结切除方式尚 不统一,主要包括系统切除及随机取样两种。由于子宫内膜癌淋巴引流错综复 杂,使得淋巴结系统切除需要涉及较大范围,国际妇科肿瘤组曾建议, 将上至肾动脉水平,下至闭孔窝的盆腹腔多组淋巴结纳入切除范围【】。对于大多 数无淋巴转移的患者而言,接受如此大范围的淋巴清扫术显然是不必要的,患 者中较高的肥胖及高血压、糖尿病等内科合并症比率,更降低了手术耐受性。 采用淋巴结随机取样虽然可以减少手术创伤,但子宫内膜癌的转移淋巴结中仅 %可扪及肿大,使得随机取样具有很大盲目性【】。子宫内膜癌淋巴结的处理问 题仍是当今临床难点所在。尽管新兴的影像诊断方法不断涌现,敏感性逐步提高, 但目前盆腹腔淋巴结清扫术仍是评价子宫内膜癌淋巴结状态最准确的方法,然 而对所有的患者采取全面的手术分期特别是实行盆腹腔淋巴结清扫术仍存在争 议【湛。资料显示期期子宫内膜癌患者的术后盆腔淋巴结转移率分别为%~ %,腹主动脉旁淋巴结转移率分别为%~%【.】。对大部分无淋巴结转移 的患者而言,不仅经历了手术过程中的风险,同时承受着因行系统淋巴清扫术 可能引起的血管和神经损伤、淋巴囊肿、盆腔粘连、感染、肠梗阻等并发症风 险;另一方面,目前认为未发生转移的淋巴结仍有正常功能,其淋巴结链具有阻 滞癌细胞扩散的作用,而切除淋巴结影响了其正常的防御功能;再有,许多临床 对照研究结果都证实,子宫内膜癌患者系统淋巴清扫只能提示预后,无助于改善 预后。故早期子宫内膜癌行淋巴清扫术的价值长期存在着争议。随着肿瘤治疗 愈来愈强调个体化原则,如何避免过度治疗,重视生活质量,恰如其分地实施淋天津医科大学博士学位论文 巴结清扫术,成了肿瘤治疗的突出问题。 随着子宫内膜癌辅助治疗的进展,子宫内膜癌患者的总生存率大大提高, 局部复发率明显降低,人们开始对盆腹腔淋巴结切除术的治疗意义提出疑问?】。 部分学者甚至认为,盆腹腔淋巴结切除术并不改变子宫内膜癌患者的生存率和 减少复发率。子宫内膜癌盆腹腔淋巴结选择性切除或取样术, 是在术中切除可疑的肿大淋巴结,该方法虽然可以缩小盆腹腔淋巴结手术的 范 围,但主观性较强,容易遗漏转移的淋巴结。等阻报道%的转移淋巴 结触诊正常。甚至有学者报道凭借触诊来判断淋巴结的状态至少可漏诊%的转 移淋巴结 。 能否在缩小盆腹腔淋巴结切除范围的同时,得到准确的盆腹腔淋巴结转移 状况,同时保证切除所有转移的淋巴结是妇科肿瘤医生面临的一个重要难题。 前哨淋巴结活检术 ,正是有望解决这一 难题的方法。前哨淋巴结 ,从解剖学角度讲是指 收纳某器官某区域组织淋巴液的第一站淋巴结;从临床角度讲,是某器官的某 一具体部位原发肿瘤转移的第一站区域淋巴结,具体到子宫内膜癌,即为子宫 内膜癌癌细胞转移的第一站淋巴结。可以使用染料、放射性示踪剂来定位这些 淋巴结。的概念由 们于多年前首先在阴茎癌的研究中提出,并 提出可用小手术切除,病理检查是否转移后,再决定是否行广泛的淋巴结 清除术。年?鄙用蓝染料确定皮肤恶性黑色素瘤的,首先将 应用于皮肤恶性黑色素瘤的诊断与治疗并取得良好的效果。年:和 刀给患者注射放射性核素作为示踪剂,术中用探测器定位,发现使 用放射性核素示踪剂同样可以有效的确定。同年?使用放射性示踪剂 进行了乳腺癌的研究。?年使用专利蓝一 成功的确定了乳腺癌的。大量乳腺癌临床研究表明可以于术中定位、 切除,的病理状况可以准确的反映腋窝其他淋巴结的病理状态?。 在肿瘤外科史上具有里程碑式的意义。 目前,技术已经在全球许多大的癌症研究机构开展,在早期乳腺癌中, 有取代传统的腋窝淋巴结切除的趋势。年等幢首次对子宫内膜癌 患者进行的确定,并取得了良好的效果。国内于年开始陆续出现关于 富颈癌、外阴癌的研究报道。 天津医科大学博士学位论文 研究的目的、方法 研究对象是在山东省肿瘤医院妇瘤科接受全面分期手术的例早期子宫内 膜癌患者,手术前~小时经超声引导子宫内膜下注射‰标记的硫胶体, 采用高灵敏度热释光剂量计测量患者宫腔、盆腔性腺和胸腺的放射线接 受剂量。注射后.~小时或术前小时采用行盆腹腔正位及侧位淋巴 显像。术中采用高灵敏度热释光剂量计测量主刀、一助手指、胸腺、盆腔性 腺 及眼晶体接受的放射线剂量。开腹后先行筋膜外或次广泛子宫切除术,子宫 切 除后使用手持探测仪探测放射性热点,将盆腹腔放射性浓集的淋巴结放射 性强度大于本底倍定为并切除,记录所有患者的数目、位置、测 量大小和放射性核素摄取值,所有的切除后用手术刀仔细切除淋巴结周围 的脂肪组织,沿长轴将其一分为二,首先于无菌载玻片进行细胞学印片,然后 送病理科进行术中冰冻快速病理和术中加强聚合体一步染色法 ? ,,简称一步法快速免疫组化诊断。冰冻剩 余组织常规石蜡包埋进行病理组织学检查、角蛋白免疫组织化学染色及多层 面 切片病理检查。切除所有的后进行盆腹腔淋巴结清扫术。病理为透明细胞 癌、浆液性乳头状癌者一并行大网膜切除术。 研究的目的 探讨子宫内膜癌前哨淋巴结对腹膜后淋巴结转移的预测价值,在保证 患者疗效,避免过度治疗的前提下,寻找缩小子宫内膜癌腹膜后淋巴结清扫 范围 的方法。 评价子宫内膜癌前哨淋巴结活检术中患者、手术医生的放射安全性。 探讨术前淋巴显像在子宫内膜癌前哨淋巴结活检中的作用。 研究子宫内膜癌前哨淋巴结 ,的术中病 理诊断方法。探讨术中印片细胞学、快速病理检查及术中加强聚合体一步染 色 法 ? ,,简称一步法快速免疫组 化检测能否准确判断的病理情况,满足术中诊断的需要。 对术中快速病理及常规病理均阴性的,应用连续切片 , 病理分析联合免疫组化 ,方法检测,比较不 同检测方法和切片间距的转移灶检出率;探讨微小转移检测的最佳切片间 距及最佳检测方法。天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 .对象和方法 ..一般资料 的研究对象为年月年月山东省肿瘤医院妇瘤科接受 全面分期手术的例子宫内膜癌患者。所有患者均符合以下条件:?分段刮宫 病理确诊为子宫内膜癌;?患者知情同意;?既往无盆腹腔淋巴结切除术史; ?患者未接受过化、放疗:?患者术前行盆、腹腔或检查,均未发现肿 大的淋巴结。 例患者年龄岁,中位年龄岁。术前对所有患者采取分段诊断 性刮宫,并按国际妇产科联盟年标准进行临床分期,其中期例 .%,期例.%。组织学类型:子宫内膜样腺癌例.%, 腺鳞癌例.%,浆液性乳头状癌例.%,透明细胞癌例.%, 鳞癌例.%。分化程度:,级例.%,:级例.%。。 级例.%。 手术方式为筋膜外全子宫切除术或次广泛子宫切除术。其中筋膜外全子宫 切除术例.%,次广泛子宫切除术例.%,均同期行双侧附件 切除术加盆腹腔淋巴结切除术。病理为透明细胞癌、乳头状浆液性腺癌者一 并 行大网膜切除术。 全面分期手术的条件是:级,肿瘤直径 ;肌层侵犯/; 。级;透明细胞癌、乳头状浆液性腺癌或鳞状细胞癌; 宫颈累及。 术后按年标准进行手术病理分期.例,.%;。例,.%; 例,.%; .例,.%; 。例,.%。 肿瘤的部位:子宫切除后立即剖视子宫记录肿瘤部位,原发肿瘤位于子宫 底例,.%;子宫角例,.%;子宫体例,.%;子宫峡部或累 及宫颈例,.%图.。 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 . 图.肿瘤分布示意图 肿瘤病理类型:记录肿瘤病理类型的例患者中,子宫内膜样腺癌例, .%;腺鳞癌例,.%;浆液性乳头状癌例,.%;透明细胞癌例, .%;鳞癌例,.%图.。 口鳞癌 一透明细胞癌 口浆液性乳头状 癌 囵腺鳞癌 口子宫内膜样腺 癌 图.肿瘤病理类型分布示意图 ..药品及仪器 ...放射性示踪剂硫胶体药盒购自北京新科思达公司,购自成都天津医科大 学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 中国原子能研究所。 ...试剂试剂、抗角蛋白/肛一抗以及免疫组 化染色所用的试剂均购自美国公司。 ..仪器设备穿刺针由新华安得医疗用品有限公司生产定制;术前超 为日立公司生产的型超;术中用探测仪为强生公司的 探测仪图.: 霭纛藏麴潍蛰乞三盥 图. 丫探测仪 为日本东芝公司的/型,配低能高分辨率准直器,矩阵 。 ×或×,放大倍数为,采集计数~ .. 检测方法 ...同位素示踪剂的标记及注射方法 将与硫胶体混合煮沸~分钟进行标记,通过直径为的滤膜 过滤控制硫胶体的大小,标记率。 手术前小时,宫腔注射鲫.,标记的强度为.硫胶体,注射 方式见下述,注射后.~小时行检查图.。患者仰卧位,双上肢抱 头,同时将剑突、双侧髂前上棘及耻骨联合下缘的位置进行标记,分别行盆腹 腔正位及侧位显像,将注射点以外的部位出现的放射性浓集定为图.。 上午手术者,于手术前一天下午时,病人取截石位,消毒外阴、阴道及 宫颈,铺无菌洞巾,充盈病人膀胱,窥器撑开阴道,暴露宫颈后再次消毒,下 腹超定位肿瘤在宫腔的位置,将特制的穿刺针图.置入宫腔后环肿瘤~ ,注射的强度为.,抽取同位 点子宫内膜下注射的标记的硫胶体 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 素时于注射器内多抽取空气少许,注射时针头进针回抽无回血后注入同位 素, 小时或手术当天 并将空气一并注入防止针管内同位素残留。核素注射后.~上午时进行检查以确定前哨淋巴结是否显像,上午时左右开始手术。 下午手术者,于上午时注射‰标记的硫胶体,时进行检查,下午 时左右手术。 图.患者进行术前淋巴显像 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 同. / 日 ,,口 。 良 .簟 管:。。 雾 霪 翟簟譬 窿 警訾。。 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研字 ’ ‘: 响 .帕 ? ? 札 ? 霹 套 图. 扫描黑白图像 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 图, 扫描伪彩图像 糍 图.穿刺针外壳:长度厘米,中空,外直径毫米,超下定位指示作 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 用。 图.穿刺针针芯:长度.厘米,中空,外直径.毫米,用于子宫内膜下 注射核素。 ... 的确定 使用‰标记的硫胶体患者,开腹后先行筋膜外或次广泛子宫切除术加双附件 切除术,子宫切除后使用术中手持探测仪测量腹膜后淋巴结的放射性强度图 .,初步判定前哨淋巴结的位置,打开后腹膜之后继续使用术中丫探测仪检测 放射性浓集的淋巴结放射性强度大于本底倍,将其标记为并切除。 同时由专人记录所有患者的数目、位置、测量大小和放射性核素摄取值, 去除周围脂肪组织后沿长轴剖开图.,术中的评估包括淋巴结切面的视 ,细胞学印片、术中快速冰冻切片和图.。每个至少准备一 诊 个完整切面行染色。切除所有的后进行盆腹腔淋巴结清扫术图.。天津医科 大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 蒸曩 图.术中手持丫探测仪检测 图.手持丫探测仪显示的放射性核素摄取值 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 一 图.去除周围脂肪组织后的个左髂组 豢 蛾爹娩蔫协 ~?。?滤龇心鼍餐》 图. 冰冻切片阳性染色 天津医科大学博士学位论文 、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 萱。留 图.盆腔淋巴清扫术后显露的髂外动、静脉、髂内动、静脉和输尿管 参饔?妥 .盆弋 ,“蒜 夕 、 :’磁 纛 『。’ 、一 ? ‘落?,辅?秽‘? 。 :‘? 娥.掣, ’”“嘲瓯?譬.麓疆 ?瓣。 。., .巍域盈瞄落潮醛娃缓 。 ,。?拶。 簧:黧曩湖愿 ” 二‘羔攀擘,“』:。鎏瀚 矗瓤 。赫群影 ,鬻臻端 ??一。一 随.童心‘二?一 图.盆腔淋巴清扫后显露的髂内动、静脉的盆底分支 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 图.盆腔淋巴清扫后显露的旋髂深静脉、旋髂后静脉和闭孔神经 图.腹膜后淋巴清扫后显露的髂总动静脉、肠系膜下动脉及骶骨 ...统计学处理天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检 验证初步研究 收集患者的确诊年龄,肿瘤大小,病理类型,肿瘤分级等资料。对样本均 数及样本率估计%的置信区间;使用卡方检验比较患者的年龄、肿瘤的大小、 病理类型、肿瘤的位置、肌层浸润深度及水平对成功率和假阴性率的影 所 响,对四格表计算精确检验的值,其他列联表计算似然率卡方值: 有检验的显著性水平四取.。使用统计分析软件.版完成统计分析。 .结 果 ..总体结果 成功确定了例患者的个前哨淋巴结,例失败,成功率.%/。 切除后进行腹膜后淋巴结清扫术,共切除腹膜后淋巴结,个,每例淋 巴结切除数目为~个,平均每例.个,中位个。常规病理检查例 患者淋巴结有转移,例无转移。术中快速病理检查有转移例,无转 移例。例患者是唯一转移的腹膜后淋巴结.%。例患者中发现 个者例.%, 个者例.%, 个者例 .%,个者例.%,个及以上者例.%。 位于单侧者例.%,双侧者例.%。个数的分布情况见图 .。 本研究结果显示.%/的位于盆腔,.%/位于 闭孔淋巴结,.%/位于髂内淋巴结;.%/的位于腹 主动脉旁,.%/位于肠系膜下动脉下方,其中例患者仅在此处发现孤 立的;有例患者在肠系膜下动脉上方发现了个.%,但同时 盆腔亦检测到。 殂 忽 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 图.数目分布图 ”,的结 以常规病理检查淋巴结病理状况作为“黄金标/匡 果见表.。的结果与盆腹腔淋巴结病理结果有极显著的关系精 确,.。 表.:病理与盆腹腔淋巴结病理比较 精确,. 由表.的数据计算关于的有关指标如下: .% 灵敏度/ % 特异度/ 假阴性率 /.% 假阳性率 / 准确率/.% 阳性准确率.% 阴性准确率/.%天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检 验证初步研究 正确指数,’.假阴性率假阳性率 灵敏度特异度.. % / 阳性结果预测值/.% 阴性结果预测值 ..应用‰标记的硫胶体的结果 注射同位素到手术的间隔时间为~个小时,中位时间.小时;注射的 剂量为,强度为.,例患者中成功确定了例患者的前哨淋巴结, 成功率.%。有转移例,无转移例,假阴性病例例。准确率 %/,假阴性率.%/。 .% 灵敏度/ 特异度/% 假阴性率 /.% / 假阳性率 准确率/户.% 阳性准确率/.% 阴性准确率/.% 正确指数’’.假阴性率假阳性率 灵敏度特异度.. 阳性结果预测值 /% /.% 阴性结果预测值 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 表.:核素法的结果 ..临床病理特点与检出成功率的关系 本研究例患者,成功确定例患者的前哨淋巴结,成功率.%。我们 对例患者临床病理特点与成功率的相关性进行了分析。例失败病例分 别发生于研究的第例和第例。 患者的年龄小于岁和大于岁、肿瘤最大直径、肿瘤位置、病理类 型、肌层侵犯深度、水平与检出成功率的关系如下。 ...患者的年龄与成功确定的关系 以岁为临界值将患者分为大于岁组和小于岁组,组各有例患 者失败。患者的年龄与是否成功确定无显著性相关.表.。 表.:患者的年龄与成功确定的关系木 ?精确检验,. ...原发肿瘤的最大直径与成功确定的关系 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 鲞望垦型奎堂博士学位论文 例患者均有完整准确的肿瘤最大径的记录,按厘米为标准,将患者分 和两组。两组各有例失败。原发肿瘤的大小与是否成功确定 无显著相关性.表.。 表.:原发肿瘤的最大径与成功确定的关系枣 掌精确检验,. ...肿瘤位置与成功确定的关系 例失败的病例例位于子宫底,例位于子宫体,但肿瘤的部位与是否成 功确定无显著的相关性.表.。 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 表.:肿瘤位置与成功确定的关系宰 ?似然率卡方,.,. ...肿瘤病理类型与成功确定的关系 例失败病例例为子宫内膜样腺癌,另一例为乳头状腺癌,但病理类型与 是否成功确定无显著相关性.表.。 表.:肿瘤病理类型与成功确定的关系木 宰似然率卡方,.,自由度,. ...肌层侵犯深度与成功确定的关系 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 例失败病例肌层的侵犯深度分别为浅肌层和深肌层,肌层的侵犯深度与是 否成功确定无显著相关性.表. 表.:肌层侵犯深度与成功确定的关系精确检验,. ... 水平与成功确定的关系 例失败病例的水平例/,另例/。水平与 成功确定无显著相关性.表. 表. 水平与成功确定的关系幸 幸精确检验,. ..临床病理特点与假阴性率的关系 如果一个患者所有的均阴性,而有其他非转移,则该例即为假阴天津医科大 学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 性,假阴性例数占所有阳性例数的百分数即为假阴性率。在成功确定的 例患者中,例淋巴结转移,有转移例,假阴性率.%/。患者 的年龄小于或等于岁和大于岁、原发肿瘤的最大直径、肿瘤所在的位 置、病理类型、肌层侵犯深度、水平与假阴性率的关系如下。 ...患者年龄与假阴性率的关系 例腹膜后淋巴结阳性患者年龄~岁,阳性例患者的平均年 龄为.岁,假阴性例患者的年龄为岁,两者间差异无统计学意义 .表.,表明患者年龄对假阴性率无显著性影响。 ...原发肿瘤大小与假阴性率的关系 淋巴结阳性病例中患者原发肿瘤直径为.. ,阳性的患者 原发肿瘤平均直径为.,而假阴性患者的肿瘤直径为.,差异无 统计学意义.。原发肿瘤大小对假阴性率均无显著性影响。 表.:不同连续变量与假阴性率的关系木 车检验 ...原发肿瘤所在位置与假阴性率的关系 腹膜后淋巴结阳性患者中,阳性的例患者,原发肿瘤位于子宫底 例,.%;子宫角例,.%;子宫体例,.%;子宫峡部或累及宫颈 例,.%。假阴性患者的原发肿瘤位于子宫体,差异无统计学意义 .表.,表明原发肿瘤所在部位并不影响的假阴性率。 表.:肿瘤位置与假阴性率的关系木天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 幸似然率卡方检验,.,,. ...原发肿瘤病理类型与假阴性率的关系 己知病理类型例患者的假阴性率为.%,内膜样腺癌、浆液 %、% 性腺癌、透明细胞癌、腺鳞癌患者的假阴性率分别为.%、 和%,差异无统计学意义.表.,说明原发肿瘤病理类型对 假阴性率无显著性影响。 表.肿瘤病理类型与假阴性率的关系木 掌卡方检验,.,,. ...肌层侵犯深度与假阴性率的关系 腹膜后淋巴结阳性患者中,阳性的例患者,浅肌层侵犯例,深肌 层侵犯例,例假阴性患者为深肌层侵犯,差异无统计学意义.天津医科大学博 士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 表明肌层侵犯深度对的假阴性率无显著性影响。 表.肌层侵犯深度与假阴性率的关系 宰精确检验,. ... 水平与假阴性率的关系 腹膜后淋巴结阳性患者中,阳性的例患者,水平/ 例,水平/ 例,例假阴性患者为/,差异无统计 学意义.表.,表明水平对的假阴性率无显著性影 响。 表. 水平与假阴性率的关系 ?精确检验,. .讨 论天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初 步研究 .. 产生的背景 恶性肿瘤患者淋巴结转移遵循一定的规律,肿瘤细胞必然会随引流区的淋 巴管首先引流到一个或几个少数的特定区域淋巴结,即,然后再经该淋巴 结进入下一站淋巴结。如果这些淋巴结无转移,则该器官该区域发生的恶性 肿 瘤转移到其他的淋巴结的可能性很小,因此可以准确的预测其他淋巴结的 转移状况。 腹膜后淋巴结转移状况是子宫内膜癌分期的必要条件,对判断子宫内膜癌 的预后及指导制定进一步的治疗有着重要的意义【】。手术在评价子宫内膜 癌腹膜后淋巴结状况中占有重要的地位。妇科肿瘤医生将子宫内膜癌淋巴结手 术的方法分为以下两种。?淋巴结选择性切除或取样术:术中切除肉眼可见肿 大淋巴结,切除范围不确定;?淋巴结切除或清扫术:术中沿血管和神经将淋 巴脂肪组织一并切除。总复发率和分期的准确性是决定腹膜后淋巴结切除范围 的主要因素。淋巴结选择性切除或取样术,虽然并发症较少,但分期欠准确, 发现腹膜后转移淋巴结的能力差,准确性和敏感性低。淋巴结切除或清扫术虽 然可以准确判断腹膜后淋巴结的转移状况,但术后并发症较多,确定转移淋巴 结的特异性低。这两种方法都带有一定的盲目性,一种盲目扩大手术范围,一 种盲目缩小了手术范围。 目前为止,腹膜后淋巴结切除或清扫术仍是子宫内膜癌手术中的重要组成 部分。其主要目的是获得子宫内膜癌的预后资料并指导术后辅助治疗,以控 制 局部复发,并可能有延长患者生存期的作用。但是淋巴结切除或清扫术除了延 长手术时间,往往有严重影响患者生存质量的并发症,例如血管神经的损伤、下 肢水肿、淋巴囊肿形成、静脉血栓形成、肠梗阻等。资料显示期、期子宫 内膜癌患者的术后盆腔淋巴结转移率分别%%,腹主动脉旁淋巴结转移率 分别为%.%【.。理论上,淋巴结切除或清扫术对于腹膜后淋巴结没有转 移的患者来说没有治疗意义。是上世纪九十年代提出来的恶性肿瘤手术的 新观念,可在不扩大手术范围的同时切除转移的淋巴结,准确地预测区域淋巴 结的转移状况。 【】认为是外科肿瘤学的革命,对大范围淋巴清 扫术和传统肿瘤分期提出了质疑,不但向传统淋巴结转移概念提出了挑战,而 且也为淋巴结组织病理检查、微小转移灶判定和肿瘤分期提供了新的标准。 .. 可行性的解剖学依据 前哨淋巴结活检术的解剖学依据在于,某器官某区域组织的淋巴液首先引天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 流到一个或几个少数特定区域淋巴结即,该部位恶性肿瘤的即为 该肿瘤转移的第一站淋巴结。如果这些淋巴结无转移,则该器官该区域发生的 恶性肿瘤转移到另外淋巴结的可能性很小,不必要迸一步扩大手术范围。如 果 有转移,则其他淋巴结转移的危险性很大,需要扩大手术范围以准确了解 区域淋巴转移情况和控制局部复发。 具体到子宫内膜癌,由于子宫是中线器官,其淋巴引流具有不确定性,使 得子宫内膜癌的淋巴结转移缺乏规律可循,不过这恰好为研究提供了理想 的模型,使得子宫内膜癌识别具有较为实际的临床意义。 关于子宫体的淋巴引流图.,经典描述包括以下个途径:?经髂内、 闭孔等淋巴结至髂总淋巴结;?经圆韧带至腹股沟淋巴结;?经骨盆漏斗韧 带 直达腹主动脉旁淋巴结哺。 图.子宫体的淋巴引流示意图 本研究所取得的个中除个位于腹主动脉旁外,其余.% /的位于盆腔,.%/位于闭孔淋巴结,。%/天津医科大学博士学位论文 一、子 宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 位于髂内淋巴结;.%/的位于腹主动脉旁,.%/位于 肠系膜动脉下方;有例.%患者在肠系膜动脉上方发现,但同时盆 腔亦检测到。这些情况与途径?、?相符合。其他作者报道的也多数 分布于盆腔内陇一拍。 实际上,子宫内膜癌的淋巴转移主要经过闭孔、髂内两组淋巴结,直接转 移至腹主动脉旁淋巴结的情况甚为少见咖一。。本研究中仅发现例患者的 孤立位于肠系膜动脉下方,该患者的盆腔内未见,腹主动脉旁所占比例 堋, 为.%/。同类研究中腹主动脉旁所占比例为.%.%“ 其中等报道的腹主动脉旁全部位于肠系膜下动脉至肾动脉之间的高 位区域晗羽。我们仅发现例患者在该区域。 ..确定的方法及成功率 ...方法 根据示踪剂的不同,确定的方法有种:?使用蓝染料作为示踪剂:? 使用放射性核素标记物作为示踪剂:?联合使用同位素和蓝染料示踪剂。 ....蓝染料 在黑色素瘤的早期研究中,等用猫作为模型试验了种染料,包 括美蓝、专利蓝 、异硫蓝 、和荧光蓝染料, 他发现专利蓝和异硫蓝的效果最好,异硫蓝是.二磷酸三苯甲烷的单钠盐,一 ,专利蓝是一种三苯甲 烷,结构与 相似。这两种染料与蛋白结合力很弱,当注射到皮下 或乳腺组织之后,会很快的进入淋巴管,而很少扩散到周围的组织;而其它的 染料注射以后,很快扩散到周围组织,仅少量进入淋巴管,不能在内浓集。 这种方法确定的成功率为%~%】。?对子宫内膜癌患者采用异硫蓝宫体中位线 三点注射确 定的识别成功率为%,假阴性率为%。和等采用类似方法 识别成功率为.%、%恤一羽。 旧等报道蓝染料注射后通过淋巴管 到达淋巴结的时间约为分钟,中位蓝染时间为分钟。等呤引报道异硫蓝可 以有%的过敏反应。等九应用蓝染法的识别成功率为.%,并且 证实识别成功率随示踪剂剂量的增加而升高. :%, :%, :%。注射一手术时间间隔也是一个很重要的影响因素,它会影响双侧检 出率。这是因为子宫是一个中线器官,理论上应该是淋巴液双侧对称引流,所以 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 两侧都应该检出至少枚淋巴结,才能反映盆腔的淋巴状态,不能用一侧的前哨 淋巴结反映整个盆腔的状况。 王永胜等年起于国内外率先应用美蓝进行乳腺癌研究,并 将其与专利蓝进行对比,研究证实两者在识别成功率、敏感度和假阴性率 等指标无明显差异,两者都能成功确定。与专利蓝相比,美蓝在乳腺组织 内弥散范围较广、染色的淋巴管较细,所以需要更为仔细的解剖;但美蓝价格 便宜,国内厂家可以生产,在目前国内市场专利蓝等进口淋巴蓝染料供给较少 的情况下,美蓝是有效、可靠的替代品。国内外其他学者也对美蓝与专利蓝等 染料进行了对比,得出了相同或相似的结论】。 专利蓝的分子量为. ,美蓝的分子量为. 。美蓝的分子量较 小,排泄速度更快,所以在确定时,操作要求更熟练、更快。注射美蓝 通常不会出现副作用。中华人民共和国药典年版记载静脉使用美蓝的 副。使用美蓝 一次剂量可达/,一个体重的患者一次用量可达 治疗胸水时一次用量可达 一。美蓝在国内容易购得又价格便宜,且没有 严重的副作用,能达到与专利蓝和异硫蓝同样的示踪效果’。在进行保留乳 房治疗的过程发现美蓝会影响切口的愈合,因此在有条件的情况下,建议使用 专利蓝染料。一般情况下在手术开始前 左右将染料注射在肿瘤周围,几分 钟后即可见到蓝染的淋巴管和淋巴结。这种方法快速,肉眼可见,易于掌握且无 放射性危险,但其明显的缺点是需要一个较大的切口以便很好的观察,另外检测 率较低%~%啪一?。 ....放射性示踪剂 放射性药物是放射性核素法探测成功与否的关键。放射性示踪剂一般有两 种,标记的硫胶体. 和咖标记的 白蛋白颗粒. 。理想的示踪剂应有稳定的特性,即局部示踪剂由外周淋巴管网进入淋 巴系统,快速达到并大量积聚在第一站淋巴结而不继续穿行进入第二、三站淋 巴结,因此示踪剂颗粒的大小十分重要。美国常用?或的 ?,而欧洲常用~%的咖.人血清球蛋白微胶粒。 目前尚无研究对这两种放射性示踪剂进行比较。 放射性同位素法的优点是术前即在盆腹腔探测到“热点”,术中可以更为准 确 进行定位,同时术前检查可以尽早发现位于盆腔外的。术中手持天津医科大 学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 丫探测器的腹膜后同位素计数可以在切除以后进一步确认切除的彻底性, 降低的假阴性率。 年等 羽报告使用放射性示踪剂,以术中探测器定位前哨淋巴 结的方法,该方法的成功率为%% 跏。放射性示踪剂注射的时间文献 报道为时到天不等。等晦认为手术前一天注射‰标记的硫胶 ,会提高术中确定的成功率。等泓则认为,术前一天和手术当 体 天注射同位素示踪剂的效果是一样的。注射后的检测时间亦不尽相同, ?们等报道检测时间为注射后.时,已经发生放射性聚集。等跚 认为如果同位素示踪剂注射时间超过小时贝的检出率会大大降低。在我们 的研究中,注射到手术的时间为~、时,例患者均成功确定,成功率 为.%。放射示踪剂的颗粒大小和注射到手术检测的时间是确定是否成功 的关键,五等认为颗粒直径大于贝难以在腹主动脉旁检测到。胶体 的直径大小是影响放射性同位素法检出率的重要因素。等四用较大 直径的肌醇六磷酸一 ,检出率%,双侧检出率为%,高于以往 的研究。且所检测到的的淋巴结均位于盆腔淋巴结区。而且由于胶体直径大, 淋 巴引流慢,注射到手术时间较长,漏检淋巴结概率较小。 ....联合使用 联合使用蓝染料和放射性示踪剂可以获得更好的效果。当背景的放射性与 的放射性相似时,蓝染料能够提供视觉的帮助,有利于区分与周围组 织。等【】于术前小时注射放射性示踪剂,麻醉成功后于原部位注 射蓝染料,核素法确定的成功率为%,蓝染法为%,联合使用蓝染料 和放射性示踪剂的成功率为.%;等】报道联合使用二者 确定的成功率为.%,假阴性率为.%:唧】报道分别为% 和。渊和【冽等则认为联合使用并不提高的识别成 功率。 ...注射部位 根据不同文献报道,子宫内膜癌患者示踪剂的注射方法有多种。可以注射 于?子宫浆肌层。等【冽对例子宫内膜癌患者采用异硫蓝子宫体中位 线三点注射确定的成功率为%,假阴性率为%。【】采用子宫 浆膜下蓝染料点注射的识别率高达%,提示子宫浆膜下蓝染料多点注 射有可能提高的识别率。】等联合使用用蓝染法和放射性核素法 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 对例临床期子宫内膜癌患者的进行确定,结果的识别成功率仅 为%,比同组患者单用蓝染法的识别成功率都低,成功率如此低的原因 尚不明确。同宫颈注射相比,示踪剂子宫浆膜下注射提高了腹主动脉旁识 别成功率,【等对例子宫内膜癌患者子宫浆膜下注射蓝染料,共发现 枚,其中枚位于腹主动脉旁。?宫颈注射:可以同时行子宫浆肌层注 射,文献报道联合应用核素法与染料法确定的成功率为%一%。 等应用蓝染法宫颈及子宫浆膜下注射的识别成功率为%。虽然 此种方法的识别成功率较高,但争议较大,潜在的问题是宫颈注射后的淋 巴引流与子宫内膜癌的淋巴引流不尽相同,甚至有学者认为是器官而非肿瘤的 淋巴引流,而且单纯宫颈注射会导致腹主动脉旁淋巴结的遗漏,造成的假 阴性率增高。尽管宫颈注射的技术易于掌握,但其淋巴引流途径是不全面的, 和子宫内膜癌的淋巴引流不同,示踪剂宫颈注射仅仅代表宫颈的淋巴引流,文 献报道宫颈注射的 检出率相似,而且所有的转移淋巴结均在髂内【稍】。 【】等报道宫颈示踪剂注射的敏感性达%,但所有患者中只有例发 现腹主动脉旁,其原因可能是大多数患者未行腹主动脉旁淋巴清扫术,只 有术中快速病理显示盆腔淋巴结转移或术中探测到放射性热点时才行淋巴选择 性切除术,手术范围的缩小导致转移腹主动脉旁淋巴结的遗漏。?宫腔镜下子 宫内膜注射:是目前被认为从理论上最接近子宫内膜癌淋巴引流途径的技术。 年等【仉 对例子宫内膜癌患者手术前一天应用放射性硫胶体 在宫腔镜下环肿瘤四点注射,注射后分钟和术前分别进行淋巴显像,术中用 手持探测仪检测,的识别成功率为%,灵敏度和特异性均为%。 并发现有例患者腹主动脉旁至少有枚,其中有例患者仅在腹主动脉 旁发现。通过肿瘤周围或子宫浆肌层示踪剂注射可以提高无盆腔而仅有孤 立腹主动脉旁转移淋巴结的检出率,文献报道孤立腹主动脉旁淋巴结转移在 早 期子宫内膜癌患者的发生率为%【 ’】。腹主动脉旁孤立转移淋巴结的检出 对患者预后评价和术后盆腔放疗计划的有十分重要的意义【.】。等 【】和等采用与相同的方法,宫腔镜下放射性核素注射后每 分钟至小时进行淋巴显像,直至出现~个,术前采用同样的方法注射 蓝染料,结果蓝染法的识别成功率仅为%,核素法为%。但宫腔镜 下示踪剂注射当膨宫压力大于时容易造成宫腔内恶性肿瘤细胞播散到 盆腔,从而形成医源性种植。虽然腹腔细胞学阳性对预后的影响不大,但为消 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 除潜在的危险,等【】建议膨宫时压力应小于,宫腔镜检查最好 手术的当天或前一天进行。 ... 的成功率 文献报道的技术的成功率为%~%晗玉硼。其中,染料法的识 别率为.%胧一,染料一核素联合法的识别率为%%晗“。 的成功率可能与以下因素有关:手术者的经验、采用的方法、注射的 部位、年龄、肥胖、注射蓝染料及同位素到手术的时间【.’。其中手术者的 ’。 经验是影响成功率的最主要因素【 有一学习曲线,随着研究者经 验的增加,确定的成功率增加【。在等‘】早期的研究中,例 患者的前例确定的成功率为.%,中间例为.%,最后例提 高到.%。分析例乳腺癌前哨淋巴结活检结果,最初失败率较高, 但例后迅速降低,例后检出率为%,例后达%。其他文献也报道 【。这说明为一技术性操作,成 有一个学习曲线 功的确定与操作者的熟练程度有关。所以在该技术推广应用前须要进行必 要的培训和练习。最好有专门的示踪剂注射和术中检测人员,同时病理科也 应 有专门的取材技师和诊断医师,以免除人员的频繁更换导致失败率增加. 等?副认为在进行乳腺癌时需要进行?次探索才能熟练 掌握该技术,而皮肤恶性黑色素瘤仅需要~次的探索。在我们的研究中共 出现例失败病例,均发生于研究的早期,研究得后期,未发现失败的病例, 这也反映了在过程中存在一定的学习曲线。 联合应用染料和同位素法及肿瘤位于内下象限以外的象限这成功率高; 蓝染料注射时间大于分钟或小于分钟降低检测成功率【】;同位素的剂量与 是否将其进行过滤【】及是否进行术前化疗【】不影响的成功率。在我们的 研究中例失败病例均发生于研究的初期,但因为统计学事件数太少失 败的例数,未能发现上述因素对成功率的影响。除了熟练操作,联合使 用染料和放射性示踪剂也可以提高的成功率‘??,因为放射性示踪 剂可以精确的定位的位置,而染料提供的视觉上的帮助,有利于术中发现 。 .. 结果对腹盆腔淋巴结转移状况的预测价值 ... 的位置 早期子宫内膜癌患者多数%患者病变局限在子宫内,在淋巴结转移患者 天津医科大学博士学位论文 一、子宫内膜癌前哨淋巴结活检验证初步研究 中%仅有盆腔淋巴结转移,盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移,%仅有腹主动 脉旁淋巴结转移哺?。 本研究所取得的枚中.%/的位于盆腔,.% /位于闭孔淋巴结,.%/位于髂内淋巴结;说明盆腔淋巴 结是主要的转移部位。其他作者报道的也多数分布于盆腔内心’扣驯。实际 上,子宫内膜癌的淋巴转移也主要经过闭孔、髂内两组淋巴结,直接转移至腹 主动脉旁淋巴结的情况甚为少见啪一引。 本研究中.%/的位于腹主动脉旁,.%/位于肠系 膜动脉下方;有例.%患者在肠系膜动脉上方发现了,但同时盆腔亦 检测到。同类研究中腹主动脉旁所占比例为.%~.%豫’驯, 其中等报道的腹主动脉旁全部位于肠系膜下动脉至肾动脉之间的高 位区域心幻。 本研究中双侧引流为.%,由于子宫是中线器官,其淋巴引流途径复杂且 具有不确定性,至今对子宫的淋巴引流仍知之甚少,理论上推断作为中线器 官 的子宫应为双侧淋巴引流,但目前该假说尚未有确切的证据证实哑。 等瞄采用宫颈和宫腔镜两种途径注射示踪剂进行比较,结果淋巴双侧引流分 别 为.%和.%.嗽报道子宫双侧引流为.%~.%。中线器官为 何仅向弓流的原因尚不明确。汹认为两侧都应该检出至少枚淋巴 结,才能反映盆腔的淋巴状态,不能用的前哨淋巴结反映整个盆腔的状况。蓝 染法双侧检出率比较低,可能的原因就是两侧检查时间不一致,,时间太短或 太长则均易失败。 ...假阴性率 假阴性率是影响推广应用的重要因素,据不同文献报道为%~%乜玑 棚“棚洲。总体上假阴性率应不超过%朝。但文献所报道的病例数为~ 例,数目较少,而且早期子宫内膜癌患者的淋巴结转移率较低,评价敏感性、 准确率及假阴性率的高低尚需要大样本的研究。 假阴性率为.%,与文献报道相比假阴 本研究中共出现例假阴性结果, 性率相似,但有些文献计算假阴性率并不是以阳性病例数而是以总病例数为 分 母?引。的假阴性率患者的年龄小于或等于岁和大于岁、原发肿 瘤的最大直径、肿瘤所在的位置、病理类型、术后病理分期、肌层侵犯深度、 水平等因素无关。同位素的剂量与是否将其进行过滤不影响的成功