【doc】 微球蛋白及α1-微球蛋白评估泌尿系畸形胎儿肾功能

【doc】 微球蛋白及α1-微球蛋白评估泌尿系畸形胎儿肾功能 微球蛋白及α1-微球蛋白评估泌尿系畸形胎 儿肾功能 中华小儿外科杂志2005年9月第26卷第9期Chin!t— rSurg,September2 — 005,Vo1.26,No.9467 ? 新生儿围产期疾病? 胎儿血清I32一微球蛋白及0tl一微球蛋白 评估泌尿系畸形胎儿肾功能 冯穗华方群陈健生王昌云 【摘要】目的探讨胎儿血清p一微球蛋白(i12-microglobulin,pzMG) 及?一微球蛋白(a一micro— globulin,a一MG)X,-j评估胎儿肾功能的价值.方法通过脐带穿刺取得胎儿血,对134例产前诊断结 果正常的胎儿(对照组)以及5()例泌尿系畸形的胎儿,采用放射免疫分析法检测血清&一MG及a一 MG含量.将对照组测得的结果建立参考值,通过与参考值比较,评价泌尿系畸形胎儿的肾功能.同 时配对检测3()例孕母和胎儿血清G2MG,a1一MG,尿素氮 (bloodureanitrogen,BUN),肌酐(creati nine,Cr)含量.结果妊娠16,33周正常胎儿血清G2MG,a一MG含量分别为(4.77?0.86)mg/L, (47.86?9.88)mg/L,与孕周变化无相关;妊娠34周后含量下降,分别为(3.68?0.49)mg/L,(38.36 ?6.32)mg/L;严重泌尿系畸形或生后肾功能异常的胎儿B2一MG,a一MG含量明显升高.作为评估胎 儿肾功能的指标,a一MG比8:一MG具有更高的敏感性和特异性.BUN和Cr在母,胎血清的含量呈 正相关;而一MG,a一MG的母,胎血清含量无相关.结论泌尿系畸形胎儿血清&一MG,a一MG含 量的增高反映了肾小球滤过率的下降,它们均可作为产前检测胎儿肾功能和预测生后肾功能的指标. 二者比较一MG更为有效.血清BUN和Cr不能反映胎儿肾功能. 【关键词】胎儿;泌尿系疾病,先天性;132-微球蛋白 Evaluationoffetalrenalfunctionbyserum一microglobulinanda1一microglobulininthefetuseswithuri— narytractanomaliesFENGSuihua,FANGQ”,CHENJian—sheng,WrANGChang— yun….NowworkingatCentralHospitalofJiangmencity,529000,Guangdon g.Fetal MedicineCenter,DepartmentofObstetricsandGynecology,FirstAfftliated Hospital,SunYat—sen University,Guangzhou510080,China.…DepartmentofNephrology,FirstAffiliatedHospi— tal,SunYat—senUniversity,Guangzhou510080,China [Abstract]ObjectiveToinvestigatethevaluesofserum132-microglobulin(B2一MG)anda1一mi— croglobulin(a1一 MG)inevaluatingfetalrenalfunction.MethodsFetalbloodsampleswerecollectedby cordocentesisfrom50fetuseswithcongenitalurinarytractanomalies(UTAs).Onehundredandthir— w-fourfetuseswithoutcongenitalanomaliesdetectedbybothultrasonographyandprenataldiagnosis wereascontro1.SerumG2一 MGandOil—MGconcentrationsweremeasuredbyradioimmunoassayinthe controlfetusestoestablishareference.Comparingtheconcentrationsobtainedinthefetuseswith UTAstothisreference,fetalrenalfunctionwasevaluated.Thirtypairsofmaternalandnormalfetal bloodsampleswerecollectedtodetectserumG2一MG,a1一 MG,creatinine(Cr)andbloodureanitrogen (BUN).ResultsDuring16to33weeks’gestation,fetalG2MGandOil—MGc oncentrationswere4.77 ?0.86mg/Iand47.86?9.88mg/Lrespectively,whichwereindependentongestationalage.After 34weeks’gestation,both82一 MGanda1MGweresignificantlydecreased(3.68?0.49mg/Land 38.36?6.32mg/L,respectively).However,thelevelsoftheseserummarkersweresignificantly higherinthesefetuseswithsevereUTAsorabnormalrenalfunctionafterbirth.Asanindicatorfor fetalrenalfunction,highersensitivityandspecificitywerefoundina1一 MGthanthoseinB2一MG(sensi— tivity:83.33vs75.00,specificity:94.74vs89.47%).Bystudying30pairsofmaternal—fetal serumsamples,theresultsshowedthattherewerepositivecorrelationsbetweenmaternalandfetalCr andBUNconcentrations,butnocorrelationinB2一MGanda1一 MGwasfoundbetweenmaternalandfe— talserumconcentrations.ConclusionsThelevelsoffetalserum&一 MGanda1MGareusefultopre— dictfetalrenalfunction,whereasCrandBUNcannotbeusedastheindicatorsforfetalrenalfunc— tion. [Keywords]Fetus;Urologicdiseases,congenital;132-microglobulin 作者单位:51(X)80广州,中山大学附属第一医院妇产科胎儿医 学中心(冯穗华,方群,陈建生);中山医科大学附属第一医院肾科(王 昌云) 第一作者现在广东省江门市中心医院产科 泌尿系畸形是常见的先天畸形,发生率为1/ 600~1/800,可伴发羊水过少,胎肺发育异常,严 中华小儿外科杂志2005年9月第26卷第9期ChinJPediatrSurg,September,01.!:! 重者生后可出现肾功能不全.随着医学的发展,许 多泌尿系畸形可在宫内诊断,并可宫内治疗或出生 后早期治疗.但是,不是每种泌尿系畸形或每个病 胎都有治疗价值,如何鉴别有治疗价值的胎儿是亟 待解决的问.胎儿肾功能是评估泌尿系畸形预后 的重要指标,为避免肾功能不全的胎儿出生,有必要 对泌尿系畸形的胎儿产前检测肾功能,以评估预后 并指导临床处理.我们以正常对照组建立参考值, 通过比较正常与泌尿系畸形胎儿血清f3z—MG及a一 MG含量,探讨这两个指标对评估胎儿肾功能的价 值.并对正常胎儿通过配对检测母,胎血清Cr, BUN,J3一MG,a一MG含量,探讨这些指标在母,胎 间分布的关系. 资料和方法 一 ,研究对象 20()1年9月2004年7月在中山大学附属第 一 医院胎儿医学中心接受脐带穿刺手术的孕妇的胎 儿184例,妊娠16~40周.胎儿分为:?正常对照 组134例,本组母亲因各种产前诊断指征进行脐带 穿刺,经脐血检查排除胎儿染色体异常以及拟检测 的遗传性疾病,宫内溶血及巨细胞病毒,风疹病毒, 单纯疱疹病毒,弓形虫(TORCH)感染.所有胎儿 经超声波诊断未发现结构畸形,宫内发育迟缓及羊 水量异常;?泌尿系畸形5()例,根据超声波检查结 果以及引产后的尸体解剖结果做出诊断.泌尿系畸 形种类:肾盂扩张,泌尿道梗阻,遗传性常染色体隐 性多囊性肾病(autosomalrecessivepolycystickid— neydisease,ARPKD),肾发育不全,多房性囊性肾 发育不良,后尿道瓣膜,双侧输尿管及膀胱缺如.按 照出生后随访结果及妊娠结局,分为以下3组,组 1:26例,本组胎儿生后追踪6,18个月未发现肾功 能异常,包括仅需要定期超声追踪19例,生后手术 治疗7例.其中肾盂积液2()例,右肾多房性肾发育 不良5例,后尿道瓣膜1例;组2:12例,本组胎儿均 因染色体异常,多发畸形,TORCH感染,或应父母 要求而引产,包括肾盂积液9例(6例轻度积液—— 其中5例双侧,1例单侧;3例为严重的单侧积液), 右肾缺如1例,左肾多房性肾发育不良2例;组3: 12例,本组胎儿有严重的泌尿系畸形或生后肾功能 异常,其中双肾发育不良4例,ARPKD2例,肾盂 重度积液4例(2例双侧,2例单侧),泌尿器官缺如 2例.本组因严重泌尿系畸形引产7例;其余5例 生后出现肾功能异常(包括2例单侧重度肾盂积液 者). 二,方法 1.胎血标本收集所有胎儿在B超介导下进 行脐带穿刺,抽血1.0,2.0ml,其中0.5,1ml用于 产前诊断.对照组的胎儿,根据不同的产前诊断指 征,进行染色体核型检查,遗传病检测,TORCH感 染的检测或血常规检查,结果正常.泌尿系畸形胎 儿,检查染色体核型和TORCH感染.余下的胎血 室温下静置2h,3000r/min离心5min,取血清 一 20?保存待测.对照组胎儿中,134例检测了一 MG,126例了检测a一MG;其中30例同时收集胎血 及其孕母外周血,配对检测~2-MG棚一MG,BUN及 Cr. 2.血清学检测采用放射免疫分析法检测一 MG,a一MG含量,试剂盒由中国原子能科学院同位 素研究所及北京北方生物技术研究所分别提供,按 说明书操作.血清BUN及Cr采用Beckman全自 动生化仪检测. 三,生后肾功能检查 生后采用超声波检查,血清BUN,Cr以及尿常 规检测,必要时经肾脏功能放射性核素检查,静脉肾 盂造影(IVP),磁共振,尿肌酐,尿溶菌酶,尿一MG 和尿N一乙酰一f}-【)_氨基葡萄糖酐酶等协助评价肾功 能. 四,统计学分析 采用SPSS10.oKExcel2000软件处理数据. 两组均数比较用2个独立样本均数t检验或t’检 验,多组均数比较用S-N—K检验.相关分析用于分 析母胎各种血清指标的关系已及胎儿血清指标与孕 周的关系. 结果 一 ,母胎血清配对检查结果 为了解胎儿血清各种指标能否反映胎儿肾功 能,对30例胎,母血清配对标本检测了Cr,BUN, 一 MG,a1MG. 1.血清Cr,BUN含量胎儿血清Cr为(50.73 ?6.56)ttmol/L,孕母血清Cr为(47.50?6.47) ttmol/L,经t检验,差异无显着性意义(f=一1.922, P>0.05);胎儿血清BUN为(2.51?0.64)mmol/ L,孕母血清BUN为(2.40?0.76)mmol/L,差异无 显着性意义(f=0.645,P=0.521>0.05).一元线 性相关回归分析显示胎,母血清Cr,BUN含量呈正 相关(Cr:r=0.755,F=37.15,P<0.01;BUN:r= 中华小儿外科杂志2005年9月第26卷第9期ChinJPed!!!!!:!:1 0.820,F=57.29,P<0.01).表明胎儿血清Cr, BUN的浓度与孕母血清该物质的含量有关,不能反 映胎儿肾功能的真实情况. 2.血清p:一MG,a一MG含量孕母血清口:一MG 含量为(2.11?0.37)mg/L,较胎儿血清低(4.77? 0.86)mg/L,经t’检验,差异有显着性意义(t’= 8.467,P<0.01).孕母血清a一MG含量为(48.47 ?6.41)mg/L,胎儿为(47.86?9.88)mg/L,差异无 显着性意义(‘=0.556,P>0.05).一元线性相关 与回归分析显示:胎儿与孕母血清8一MG,a,一MG 含量无关(82一MG:r=0.363,F=1.646,P>0.05; a1一MG:r=0.152,F=0.665,P>().05). 二,对照组胎儿血清8一MG,aMG含量 1.8一MG共检测了134例标本,其中妊娠16 , 33周117例,34~4()周17例.妊娠16~33周胎 儿血清82一MG含量为(4.77?0.86)mg/L,相关分 析显示该孕周内8:一MG不随孕周变化(r=0.01,P =0.97>().05).妊娠34周后82一MG下降,含量为 (3.68?0.49)mg/L,与妊娠16~33周比较,经t’检 验,差异有显着性意义(‘=6.79,P<().05). 2.a一MG共检测了126例标本,其中妊娠16 , 33周109例,34~40周17例.妊娠16~33周胎 儿血清a1一MG含量为(47.86?9.88)mg/L,相关分 析显示该孕周内a一MG不随孕周变化(r=0.14,P >().05).与8:一MG变化相似,妊娠34周后aMG 下降,含量为(38.36?6.32)mg/L,与妊娠16,33 周比较差异有显着性意义(‘=4.69,P<().05). 三,泌尿系畸形胎儿血清8一MG,a一MG含量 对照组及3组泌尿系畸形胎儿血清8一MG,a一 MG浓度见表1.经S-NK检验,对照组,组1,组2 之间8一MG,a,一MG含量差异无显着性意义(P> 0.05),组3与其他各组间的差异有非常显着性意义 (P<().01,见表1). 表1各组胎儿血清&一MG和a1一MG含量(?,rag/L) 组别B2MGa1一MG 16~33周34~40周16~33周34~40周 对照组4.77?0.863.68?0.4947.86?9.8838.36?6.32 泌尿系畸形组14.83?0.834.09?0.9141.68?10.7941.30?10.7 泌尿系畸形组25.56?1.784.00?0.2853.29?13.2738.20?1.84 泌尿系畸形组38.60?3.6810.17?4.29103.57?5Z19*136.94?39.75* 注:与其他各组比较P<【).01,泌尿系畸形组1:生后肾功能正 常,泌尿系畸形组2:因染色体异常,多发畸形,TORCH感染等引 产,泌尿系畸形组3:生后肾功能异常/严重泌尿系畸形引产 四,血清口一MG与a一MG评估胎儿肾功能的 比较 以生后肾功能或引产后的尸解结果作标准,比 469 较胎儿血清~2-MG与a一MG对预测泌尿系畸形胎 儿肾功能的作用,结果显示:a,一MG比8z—MG具有 更高的敏感性(83.339/6:75.009/6)和特异性 (94.74:89.479/6),以及更高的阳性预测值 (83.33:69.23),阴性预测值(94.74: 91.89)和阳性似然比(16.60:6.82),见表2.提 示a,一MG是评估胎儿肾功能更准确的指标. 表2胎儿血清8z—MG,a一MG预测生后肾功能情况(rag/L) 注:泌尿系畸形组1:生后肾功能正常;泌尿系畸形组;2:因染色 体异常,多发畸形,TORCH感染等引产;泌尿系畸形组3:生后肾功 能异常/严重泌尿系畸形引产 2O253O3540 孕周 实线间为95的正常参考范围(?1.965) 妊娠16,33周:3.()8,6.46mg/L;妊娠34,4O周:2.72, 4.64mg/L?组1:生后肾功能正常;?组2:因染色体异常,多发畸 形,TORCH感染等引产;?组3:生后.肾功能异常/严重泌尿系畸形 引产 图1各组泌尿系畸形胎儿血清8z—MG值 250 —200 邑150 0 I100 三 50 O 2O253O3540 孕周 实线间为95的正常参考值范围(?1.965) 妊娠16,33周:28.5O,67.22mg/L~妊娠34,40周:25.97, 50.75rag/L;?组1:生后肾功能正常;?组2:因染色体异常,多发 畸形,TORCH感染等引产;?组3:生后肾功能异常/严重泌尿系畸 形引产 图2各组泌尿系畸形胎儿血清伽一MG值 6284O 一昌).Iz? 中华小儿外科杂志2005年9月第26卷第9期ChinJPediatrSurg,September!I.!.! 五,泌尿系畸形胎儿临床结局 5()例泌尿系畸形胎儿中,对31例未引产的胎 儿追踪6,18个月,组1的26例胎儿无一例引产, 26例生后随访了6,18个月肾功能均正常,产前仅 有1例胎儿的a一MG和B一MG略高于正常值,另1 例~2-MG轻度升高;组2的12例胎儿全部引产,因 而无法检查生后肾功能,但该组胎儿均为较轻的泌 尿系畸形或单侧病变:9例肾盂积液中,6例为轻度 积液(5例双侧,1例单侧),3例虽然重度积液,但为 单侧;其余有2例单侧多囊性肾发育不良,1例右肾 缺如.该组有2例产前8一MG高于参考值,其中1 例染色体21三体胎儿为双肾盂轻度积液,另1例为 右肾缺如伴膈疝;而1例单侧肾盂重度积液伴唇腭 裂胎儿的a一MG高于参考值.组3的12例胎儿 中,7例因为严重的泌尿系畸形引产,5例足月分娩, 其中2例新生儿死亡(1例为ARPKD,另1例为双 肾发育不良),产前血清J3一MG及a一MG明显升 高;2例单侧重度肾盂积液胎儿MG及a一MG增 高,生后肾功能检查异常,经行肾盂输尿管成形术后 好转;1例双肾发育不良生后检查肾功能不良. 讨论 由于胎儿肾功能直接影响到新生儿的预后,从 20世纪8()年代开始国际胎JL~,I-科注册(Interna— tionalFetalSurgeryRegistry)以来,肾功能评价已 作为胎儿泌尿系畸形宫内治疗的前提.超声波是诊 断先天性泌尿系畸形的首选方法,对于严重的双侧 肾脏病变如ARPKD,双肾发育不全,肾缺如等,尤 其伴有羊水过少者可判断预后不良,但在泌尿道梗 阻,羊水少而图像显示不清的情况下,超声波判断胎 儿肾功能及预后的敏感性较低l2].1990年Crom— bleholme等_3]开始应用胎儿尿钠,氯及渗透压作为 评估预后及决定处理方式的标准,但是妊娠20周前 胎儿尿液几乎与血浆等渗,无诊断价值.大多数先 天性泌尿系统畸形,包括最常见的尿路梗阻,肾小球 功能受损早于肾小管_4],而胎儿尿液分析只能反映 肾小管功能.因此早期,准确地预测胎儿肾功能受 损程度是有待解决的问题.脐带穿刺术的发展,使 采用胎儿血清学指标评估肾小球功能成为可能.本 研究显示母,胎血清Cr,BUN呈正相关,证明了Cr, BUN等物质可通过胎盘,不能作为预测胎儿肾功能 的指标. 陉一MG是由100个氨基酸残基组成的单键多 肽,分子量为11.8KD,存在于人有核细胞表面(红 细胞及胎盘滋养层细胞除外).a一MG由182个氨 基酸残基的多肽链组成,分子量约33KS,主要由肝 脏细胞产生,广泛存在于人体各种体液.成人及儿 童血清J3一MG,a一MG含量与BUN,Cr呈正相关, 与菊粉清除率,24h内生肌酐清除率等呈负相关,是 评价成人肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate, GFR)的理想指标之一,含量增高则表示GFR及肾 血流量降低,或体内合成J3:一MG,a一MG增多l_5]. 我们的结果与国外的研究结果_6]均显示:母,胎血清 B一MG,a一MG浓度无相关,提示pz—MG,a一MG不 通过胎盘,其代谢与母体无关,可反映胎儿的GFR 真实情况.Berry等l_7]首次应用脐带穿刺获取胎儿 血检测J3一MG含量,提出其可作为评估胎儿肾功能 的指标,血清J3一MG升高提示GFR下降.在本研 究中,与其余各组比较,肾脏严重畸形或生后出现肾 功能异常组(组3)血清J3一MG及a一MG含量明显 增高.组3有2例因羊水过少,产前超声检查未能 发现泌尿系畸形,但胎儿血清J3一MG及a一MG均 升高,引产后尸解发现为双肾发育不良.因此,泌尿 道畸形的胎儿不能单凭超声结果判断其预后,需结 合血清学检查结果评估生后肾功能,一MG,a一MG 含量正常的单纯泌尿系畸形的胎儿预后较好,反之 提示出生后可能出现肾功能异常. 一 MG含量与孕周的关系,以往的研究结果不 同:有认为其不随孕周变化Es-m],而Bokenkamp 等_11_的75例胎儿血样研究结果则随孕周下降.新 生儿脐带血的研究发现,妊娠25~31周早产儿血清 J3一MG及a一MG含量显着高于足月JhE].本研究 结果显示:妊娠16~33周时,B2一MG及a一MG含量 与孕周无相关;妊娠34~40周后呈下降趋势.在组 织发生学上,妊娠34周左右肾单位数目发育完全, 肾小球功能主要表现为滤过膜及滤过压的不断完 善,GFR相应增加,因此可能导致血清一MG及al— MG含量下降;由于妊娠晚期的正常胎儿血标本较 难获取,致使研究局限于小样本,造成了不同的结 论.本研究中妊娠后期的病例数较少,有必要加大 样本量进一步验证. 对成人GFR的研究发现,肾功能受损早期,a一 MG是反映肾功能变化最敏感的指标之一l_1.通 过对成人的研究,吉田和清_】5j提出:肾小球,肾小管 发生病变时,当内生肌酐清除率降至100ml?min? (1.73m2)时,a一MG升高,而一MG则在内生肌 酐清除率为80ml?min?(1.73m)以下时才开 始升高.我们的结果显示:组2有2例单侧泌尿系 中华小儿外科杂志2oo5年9月第26卷第9期 ChinJPediatrSurg,Sep— tember2005, — Vo1.26,No.9 畸形的胎儿,J3一MG水平稍高于正常,但a一MG在 参考范围,生后随访.肾功能正常;组3的2例双肾发 育不全,1例双.肾双输尿管缺如的病例,当一MG 浓度处于参考值范围或其上限时,血清a一MG浓度 已经远远高于参考值范围.血清a一MG的敏感度, 特异度,阳性预测价值,阴性预测价值均高于z MG,提示当胎儿.肾功能受损时,aMG可更准确地 预测生后.肾功能.此外,我们的结果提示:当胎儿有 单侧泌尿系畸形或较轻的泌尿系异常(如双.肾轻中 度积液)而出现.肾功能异常时,需注意有无其他伴发 畸形或染色体异常. 参考文献 1VanderheydenT,KumarS, SeminNeonato1.2003,8(4): FiskNM.Fetalrenalimpairment. 279289. 2MullerF,DreuxS,AudibertF,eta1.Fetalserumss2一micro— globulinandcystatinCinthepredictionofpost—-natalrenalfunc—- tioninbilateralhypoplasiaandhyperechogenicenlargedkidneys. 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(收稿日期:2005—01-26) 本刊全面实行E-mail投稿 ? 消息? 本刊将于2005年大力推进Email投稿,同时还接受经邮局邮寄的纸 样稿件(同一稿件不要用E-mail与邮寄同时投稿), 至2006年起将不再接受纸样稿,这是向数字化迈进的重大改革,希望 得到广大作者的理解和支持,并协助本刊落实和改进这 一 新的投稿方式,在此向大家表示衷心的感谢! E-mail投稿要求如下: 1.请将正文,图表均用Word格式保存在1个文件中; 2.请提供第一作者或通讯作者的详细邮寄地址,移动电话,Email地址; 3.在收到本刊的Email回执后,请将单位介绍信邮寄至本刊,并注明 编号. 《中华小儿外科杂志》编辑部 《中华小儿外科杂志>>2005年专题报道征文 第十期尿道下裂的诊治 第十期先天性髋关节的诊治进展 第十二期小儿肝脏肿瘤 投稿截至出版日前70天,请注明为专题投稿. 欢迎投稿欢迎订阅