熊去氧胆酸的化学合成方法新进展

熊去氧胆酸的化学合成方法新进展 医生在线网2007-03-05 来源:医生在线 熊去氧胆酸的化学合成方法新进展 中国现代应用药学1999年第16卷第4期 杨世琼 卓超 吴达俊 关键词:熊去氧胆酸 化学合成 β-二羟基-5β-胆烷酸，以下简称UDCA)(1)是中药熊胆的主要成分， 熊去氧胆酸(3α，7 ,1,曾主要用于治疗胆石疾病。近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应,2,用。新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢 性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。 中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA ,3,具有重要意义。1988年，刘直综述了UDCA的化学和生物合成方法，其化学合成方法主要以牛、羊胆酸(2)和7-羰基石胆酸为原料，本文重点概述近年来UDCA的化学合成方法新 进展。 以动物胆酸类物质为原料 1 1.1 以牛、羊胆酸(Cholic acid,以下简称CA)(2)为原料 ,4, 日本专利报道从CA(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酸)(2)甲酯化，选择性保护3位羟基得2a，然后用(NH)Ce(NO)和NaBr氧化7位羟基得2b，再与MeSOCl反应得12α-4233211甲磺酰酯(2c),2c在有机胺MeNPh存在下加热消除甲磺酰基得Δ-3α-7羰基胆烷酸甲酯211(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得Δ-3α，7β-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化 氢化得UDCA。 1.2 以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid, 以下简称CDCA)(4)为原料 熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还 原试剂。 ,5, 庄治平报道了用NBS或Jones试剂氧化鹅去氧胆酸甲酯，然后在正丁醇中用金属钠，,6,二氯化镍还原，总收率为42%左右。此外，张国平报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA， 制得7K-LCA，收率高达89%。 ,7, 欧洲专利报道7K-LCA用金属镍在KOCMe,MeCHOH存在下于常压下40?氢化得UDCA，32 产率高达95%。 ,8,6 日本专利报道7K-LCA在NaOH,BuOH和Pd/C存在下于高压釜中(7.84×10Pa)加热到 100?氢化5h得88.2% UDCA。 ,9, 日本专利报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h,用H-Raney Ni在80?,4.9×2510Pa下反应3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混和物，还原收率为97.7%,7β选择性为92.5%, 此法比前法压力低，操作方便，只是产物不纯，需分离。 ,10, 日本专利报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA，电极为Pb和 Hg。 1.3 以猪胆酸(Hyocholic acid,以下简称HA)(5a)为原料 ,11, 王钟麒等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α,6α,7α-三羟基-5β-胆烷酸)为原料，主要针对6α-羟基磺酰化后还原来合成。HA经甲酯化得5b,常温下乙酰化得5c,再选择性水解得3α,7a-双羟基-6α-乙酰氧基-5β-胆烷酸甲酯(5d),5d经Jones氧化后得6a,再用碳酸氢钠水解得6α羟基-3,7-双酮基-5β-胆烷酸甲酯(6b),6b在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得6c,6c用碘化钠-锌粉还原即得3，7-双酮-5β-胆烷酸甲酯(6b)，最后用锂 一液氨还原得UDCA。从猪胆酸甲酯(5b)到熊去氧胆酸前体6d的总收率为38%。 1.4 以猪 去氧胆酸(Hyodeoxycholic acid,以下简称HDCA)(7a)为原料 ,12, 1.4.1 周维善等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸)为原料，利用1，2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基。HDCA经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮(7b),然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α,7α-二羟基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯(8a),再与苯磺酰肼反应得8b,8b立即用NaBH在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯4 (8c),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率为15%左右。 ,13,51.4.2 王钟麒等报道了以HDCA为原料，甲酯化后与对氯苯磺酸反应生成Δ-3β-羟基 4,6胆烷酸甲酯(9a),9a经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得Δ-3-酮胆烷酸甲酯(9b),4用间氯过苯甲酸对6,7位双键进行环氧化得6α,7α-环氧-Δ-3-酮胆烷酸甲酯(9c),再用Pd/C催化氢化得3-羰基-7α-羟基-5β-胆烷酸甲酯(9d),最后经Jones氧化，锂-液氨还原 4得UDCA(1),总收率约为26%，比前法高出一倍左右。本法关键在于利用Δ-3-羰基催化氢化 构成了AB环顺式结构。 这两种方法优点在于原料易得，但反应路线较长，收率低且仍采用了剧烈的、不易控制 的碱金属还原。 2 以非胆酸类甾体为原料 以雄甾烯二酮 (雄甾-4-烯-3,17-二酮,androstenedione)(10a)为原料 ,14, Peter M.Workwlich等报道了以商业有售的雄甾烯二酮为原料，经7位微生物羟基 4化得(10b),Δ-Pd/C催化加氢得(11a),3位羰基选择性还原所得的3α,7α-二羟基-5β-雄甾酮(11b)先与乙烯基三苯基膦反应得(17Z)雄甾烯二醇(11c),保护羟基后与过量的丙烯酸 16甲酯和二氯乙基铝反应得11d,再用Pd/C对Δ-催化加氢，水解得CDCA(2),而从CDCA到UDCA ,5,只需两步。 此法以非胆酸类甾体为原料，属非动物胆酸来源，但雄甾烯二酮价格较贵，而且合成方法中加侧链采用的Wittig反应要求苛刻的无水、无氧条件，故仍处于实验室研究阶段。3 鹅去氧胆酸的全合成 ,15, Tetsuji Kametani等报道以(8aS)-1,1-(NULL,2-乙基二氧代)-1,2,3,4,6,7,8a-八 ,5,氢-8a-甲基-6-羰基萘(12)为原料经四十余步反应合成CDCA，CDCA可按已知法合成UDCA。 综上所述，目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料，但这些方法中都存在着原料来源有限，步骤多，分离困难，收率低的问题，今后应着重探索以非胆酸类甾体为原料，立体选择性高、经济有效的合成方法。 作者单位:上海 200237 华 东理工大学制药工程学院 参考文献 ,1,杨继凡，王亦兵.熊脱氧胆酸的药理作用和临床应用.新药与临床，1985，4(3)? 23. ,2,Saksena,Sushma,Tandon,Rakesh K.Ursodeoxycholic acid in the treatment of liver diseases.Postgrad Med J,1997,73(850)?75. ,3,刘直.熊去氧胆酸制备方法的进展.药学通报，1988，23(10)?583. ,4,Kubota,Naohiro.Preparation of ursodeoxycholic acid from 3-hydroxy-protected cholic acid esters.Japan.Kokai 01,61,496,Mar 1989(CA 1989,111? 134645h). ,5,庄治平，陈英，周维善.5β，3α-二羟基-7-羰基-胆烷酸的还原反应.有机化学， 1986，(4)?281. ,6,张国平，余晓岗，严崇萍.NBS氧化制备熊去氧胆酸中间体7-氧代石胆酸.中国医 药工业杂志，1996，27(5)?234. ,7,Magni ,Ambrogio;Picol Oreste;Ascheri,Antonio.Preparation of 7β -hydroxy-substituted bile acids by stereoseletive hydrogenation of the 7-Keto group in bile acids using nickel catalysts.EP 230,085,Jul 1987(CA 1988,108?221466c). ,8,Kubota,Naohiro;Mashit,Nobuya.Preparation of ursodeoxycholic acid.Japan.Kakai 02,282,393,Nov 1990(CA 1991,114?143798z). ,9,Hatsutori,Masahiko;Mikami,Kazutorhi;Sekine,Tomio.Selective reduction of 7-keto bile acids.Japan.Kokai 6532,692,Feb 1993(CA 1993,119?28427u). ,10,Katsutori Masahiko;Mikami Kazuhiro;Hirakata,Kaoru.Manufacture of Ursodeoxycholic acid.Japan Kokai 06,02,184,Jan 1994(CA 1994,120?229874g). ,11,王钟麒，姜立中，周维善.熊去氧胆酸的合成.化学学报，1990，48?99. ,12,周维善，王钟麒，姜标.从猪脱氧胆酸转变为鹅脱氧胆酸和熊脱氧胆酸.化学学报， 1988，46(11)?1150. ,13,王钟麒，姜立中，龚逸民，等.从猪去氧胆酸立体选择性合成熊去氧胆酸和鹅去 氧胆酸的新法.中国科学(B辑)，1991，(7)?680. 14,Peter M.Workwlich;Andrew D.Batcho and Milan R.Uskokovic.Stereoselective , introduction of steroid side Chains.Synthesis of chenodeoxycholic acid.Helvetica Chimica Acta,1984,67(2)?612. ,15,Tetsuji Kametani;Koji Suzuki,Hideo Nometo.Asymmetric total synthesis of (+)-chenodeoxycholic acid.J Org Chem,1982,47(2)?2331. 收稿日期:1998-10-19 佛学经典励志语录， 一、人之所以痛苦，在于追求错误的东西。 二、与其说是别人让你痛苦，不如说自己的修养不够。 三、如果你不给自己烦恼，别人也永远不可能给你烦恼。因为你自己的内心，你放不下。 四、好好的管教你自己，不要管别人。 五、不宽恕众生，不原谅众生，是苦了你自己。 六、别说别人可怜，自己更可怜，自己修行又如何?自己又懂得人生多少? 八、福报不够的人，就会常常听到是非;福报够的人，从来就没听到过是非。 九、修行是点滴的工夫。 十、在顺境中修行，永远不能成佛。 十一、你永远要感谢给你逆境的众生。 十五、当你快乐时，你要想，这快乐不是永恒的。当你痛苦时你要想这痛苦也不是永恒的。 十六、认识自己，降伏自己，改变自己，才能改变别人。 十八、你可以拥有爱，但不要执著，因为分离是必然的。 十九、不要浪费你的生命在你一定会后悔的地方上。 二十、你什么时候放下，什么时候就没有烦恼。 二一、内心没有分别心，就是真正的苦行。 二二、永远不去只看众生的过错。你只看众生的过错，你永远污染你自己。 二五、每一种创伤，都是一种成熟。 二六、当你知道迷惑时，并不可怜， 当你不知道迷惑时，才是最可怜的。 二七、狂妄的人有救，自卑的人没有救。 二八、你不要一直不满人家，你应该一直检讨自己才对。不满人家，是苦了你自己。 二九、一切恶法，本是虚妄的，你不要太自卑你自己。一切善法，也是虚妄的，你也不要太狂妄你自己。 三十、当你烦恼的时候，你就要告诉你自己，这一切都是假的，你烦恼什么? 三一、当你未学佛的时候，你看什么都不顺。当你学佛以后，你要看什么都很顺。 三二、你要包容那些意见跟你不同的人，这样子日子比较好过。你要是一直想改变他，那样子你会很痛苦。要学学怎样忍受他才是。你要学学怎样包容他才是。 三四、修行就是修正自己错误的观念。 三五、医生难医命终之人，佛陀难渡无缘的众生。 三六、一个人如果不能从内心去原谅别人，那他就永远不会心安理得。 三七、心中装满着自己的看法与想法的人，永远听不见别人的心声。 三八、毁灭人只要一句话，培植一个人却要千句话，请你多口下留情。 三九、当你劝告别人时，若不顾及别人的自尊心，那么再好的言语都没有用的。 四十、不要在你的智慧中夹杂着傲慢。不要使你的谦虚心缺乏智慧。 四一、根本不必回头去看咒骂你的人是谁?如果有一条疯狗咬你一口，难道你也要趴下去反咬他一口吗? 四二、忌妒别人，不会给自己增加任何的好处。忌妒别人，也不可能减少别人的成就。 四三、永远不要浪费你的一分一秒，去想任何你不喜欢的人。 四四、多少人要离开这个世间时，都会说出同一句话，这世界真是无奈与凄凉啊! 四五、恋爱不是慈善事业，不能随便施舍的。感情是没有公式，没有原则，没有道理可循的。 四六、请你用慈悲心和温和的态度，把你的不满与委屈说出来，别人就容易接受。 四七、创造机会的人是勇者。等待机会的人是愚者。 四八、能说不能行，不是真智慧。 四九、多用心去倾听别人怎么说，不要急着表达你自己的看法。 五十、同样的瓶子，你为什么要装毒药呢?同样的心理，你为什么要充满着烦恼呢? 五一、得不到的东西，我们会一直以为他是美好的，那是因为你对他了解太少，没有时间与他相处在一起。当有一天，你深入了解后，你会发现原不是你想像中的那么美好。 五二、这个世间只有圆滑，没有圆满的。 五三、修行要有耐性，要能甘于淡泊，乐于寂寞。 五四、活着一天，就是有福气，就该珍惜。当我哭泣我没有鞋子穿的时候，我发现有人却没有脚。 五五、多一分心力去注意别人，就少一分心力反省自己，你懂吗? 五六、眼睛不要老是睁得那么大，我且问你，百年以后，那一样是你的。 五七、欲知世上刀兵劫，但听屠门夜半声。不要光埋怨自己多病，灾祸横生，多看看横死在你刀下的众生又有多少? 五八、憎恨别人对自己是一种很大的损失。 五九、每一个人都拥有生命，但并非每个人都懂得生命，乃至于珍惜生命。不了解生命的人，生命对他来说，是一种惩罚。 六十、自以为拥有财富的人，其实是被财富所拥有。 六一、情执是苦恼的原因，放下情执，你才能得到自在。 六四、当你对自己诚实的时候，世界上没有人能够欺骗得了你。 六五、用伤害别人的手段来掩饰自己缺点的人，是可耻的。 六七、在你贫穷的时候，那你就用身体去布施，譬如说扫地、洒水、搬东西等，这也是一种布施。 六八、内心充满忌妒，心中不坦白，言语不正的人，不能算是一位五官端正的人。 六九、默默的关怀与祝福别人，那是一种无形的布施。 七十、多讲点笑话，以幽默的态度处事，这样子日子会好过一点。 七一、与人相处之道，在于无限的容忍。 七二、不要刻意去猜测他人的想法，如果你没有智慧与经验的正确判断，通常都会有错误的。 七三、要了解一个人，只需要看他的出发点与目的地是否相同，就可以知道他是否真心的。 七四、人生的真理，只是藏在平淡之中。 七五、不洗澡的人，硬擦香水是不会香的。名声与尊贵，是来自于真才实学的。有德自然香。 七六、与其你去排斥它已成的事实，你不如去接受它。 七七、佛菩萨只保佑那些肯帮助自己的人。 七八、逆境是成长必经的过程，能勇于接受逆境的人，生命就会日渐的茁壮。 七九、你要感谢告诉你缺点的人。 八十、能为别人设想的人，永远不寂寞。 八一、如果你能像看别人缺点一样，如此准确般的发现自己的缺点，那么你的生命将会不平凡。 八二、原谅别人，就是给自己心中留下空间，以便回旋。 八三、时间总会过去的，让时间流走你的烦恼吧! 八四、你硬要把单纯的事情看得很严重，那样子你会很痛苦。 八五、永远扭曲别人善意的人，无药可救。 八六、人不是坏的，只是习气罢了，每个人都有习气，只是深浅不同罢了。只要他有向道的心，能原谅的就原谅他，不要把他看做是坏人。 八七、说一句谎话，要编造十句谎话来弥补，何苦呢? 八八、其实爱美的人，只是与自己谈恋爱罢了。 八九、世界上没有一个永远不被毁谤的人，也没有一个永远被赞叹的人。当你话多的时候，别人要批评你，当你话少的时候，别人要批评你，当你沈默的时候，别人还是要批评你。在这个世界上，没有一个不被批评的。 九一、你目前所拥有的都将随着你的死亡而成为他人的，那为何不现在就布施给真正需要的人呢? 九二、为了赞美而去修行，有如被践踏的香花美草。 九三、白白的过一天，无所事事，就像犯了窃盗罪一样。 九四、能够把自己压得低低的，那才是真正的尊贵。 九五、广结众缘，就是不要去伤害任何一个人。 九六、沈默是毁谤最好的答覆。 九七、对人恭敬，就是在庄严你自己。 九八、拥有一颗无私的爱心，便拥有了一切。 九九、仇恨永远不能化解仇恨，只有慈悲才能化解仇恨，这是永恒的至理。 一00、你认命比抱怨还要好，对于不可改变的事实，你除了认命以外，没有更好的办 法了。