制药工程论文

制药工程论文 卤代吡啶衍生物的研究 学生姓名 班 级 专业名称 生化制药专业 系部名称 制药工程系 指导教师 提交日期 2013年12月26日 答辩日期 河北化工医药职业技术学院 年 月 摘 要.............................................................................................................................. 1 绪 论.............................................................................................................................. 2 第一章 文献综述........................................................................................................ 3 1.1吡啶及其衍生物的研究历史及现状.............................................................. 3 1.1.1在农药方面的研究状况....................................................................... 3 1.1.2 在医药方面的研究状况...................................................................... 4 1.2 卤代吡啶的合成方法..................................................................................... 4 1.2.1 吡啶衍生物的卤化.............................................................................. 4 1.2.2 吡啶的直接卤化.................................................................................. 6 1.3 几种常见卤代吡啶衍生物的合成与应用..................................................... 7 1.3.1 五氯吡啶的合成与应用...................................................................... 7 1.3.2(3，5，6-三氯吡啶-2-酚及其钠盐的合成与应用.......................... 10 1.3.3(4-氨基-3，5-二氯-6-氟-吡啶-2-酚的合成 ..................................... 12 1.3.4(2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成及应用.............................................. 12 课题的提出.................................................................................................................. 14 第二章 实验部分...................................................................................................... 15 2.1实验仪器与试剂............................................................................................ 15 2.2 目标产物的合成........................................................................................... 16 2.2.1 2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成........................................................ 16 2.2.2 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成 ......................................................... 17 第三章 实验分析讨论.............................................................................................. 20 3.1 2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成step4工艺探索 ........................................ 20 3.2 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成Step3溶剂选择研究 ................................. 20 3.3 正丁基锂使用中注意的事项..................................................................... 20 3.4 重氮化反应................................................................................................. 20 第四章 实验数据与结论.......................................................................................... 21 4.1实验数据........................................................................................................ 21 4.1.1 2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成中的数据........................................ 21 4.1.2 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成中的数据 ......................................... 21 4.2 结论............................................................................................................. 22 参考文献...................................................................................................................... 23 摘 要 吡啶及其衍生物是当今化工领域中不可或缺的重要原料及中间体，被广泛应用在农药、医药、日化行业、橡胶制备及其他精细化工领域。如医药中的维生素B6、烟酸、塞米松、氟啶酸等，农药中的二氯吡啶酸、三氯吡啶乙酸,抗倒胺,氟啶脲等，用作防菌、防霉剂的三氯甲基吡啶、氟啶胺、氯啶胺、甲磺酰基四氯吡啶，及用于染料的乙基吡啶酮系列化合物的生产合成。可以说，吡啶及其衍生物的生产能力及水平，是一个国家精细化工领域发展水平的重要衡量因素。 本文给出两条具有代性的合成不同吡啶卤代衍生物的合成方式，分别从氰基乙酰胺和乙酰丙酮合成2-溴-4，6-二甲基吡啶，以及从2-氨基-5氯吡啶合成2-氟-3-羧基-5-氯吡啶。通过这两个卤代吡啶衍生物的合成，初步了解卤代吡啶衍生物的相关性质和合成方法，期间涉及经典的重氮上氟和低温锂化反应等。 关键词:卤代吡啶，溴化，成吡啶环，低温锂化。 1 绪 论 含氟、杂环、手性是现代农药和医药领域新药合成的三大特征。含氟杂环化合物的种类非常多，由于受合成技术的限制，目前应用最多的是吡啶类含氟化合物。吡啶含氟化合物具有含氟、含氮杂环两种特性。它们与一些手性中间体结合形成的具有含氟、含氮杂环、手性三大特性的化合物近几年在农药和医药领域研究和应用非常广泛。卤代吡啶类化合物中除了氟化物外，一些含氯、含溴和少量含碘的化合物作为中间体在农药和医药领域也有着比较广泛的用途。同时吡啶类含氯、含溴化合物又是吡啶类含氟化合物合成的中间体原料，故含氯、含溴吡啶化合物，特别是含氯吡啶化合物的合成在卤代吡啶类化合物的合成中占非常重要的地位。 卤代吡啶的合成一般有两种方法:一种是多卤代烃环合法(另一种是吡啶卤化法。第一种方法选择性高、设备简单，但收率低、合成路线长、“三废”多，对吡啶环上含有多种卤素取代的化合物，该法的合成难度大。吡啶卤化法原料易得、合成路线短、“三废”少(但该法受吡啶价格和设备选材的影响，一般制备成本较高。近年来随着一些特殊防腐的大量使用和新型毗啶卤化催化剂的成功开发，选择吡啶直接氯化、氟化合成吡啶卤化物的方法受到重视。随着吡啶合成技术的不断改进、吡啶生产成本的进一步下降，加上新型吡啶氯化、氟化催化剂的不断开发，该路线的成本优势和环保优势将会越来越凸现。 本文的两条路线分别运用了以上的两种方法合成简单的卤代吡啶化合物，得到了较高纯度的目标化合物。 2 第一章 文献综述 1.1吡啶及其衍生物的研究历史及现状 吡啶是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，作为一种重要的精细化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶以及吡啶氮氧化物等。其中农药占吡啶系列产品消费总量的50,左右，饲料添加剂约为30,，医药 [1]及其他领域占20,。 1.1.1在农药方面的研究状况 吡啶类农药作为全球第四代新型农药，优势明显。含吡啶环农药不仅高效、低毒、持效期长，而且对人及生物有良好的环境相容性，符合农药的发展要求和趋势。近年来含吡啶的农药发展很快，覆盖杀虫剂、除草剂、杀菌剂三大种类，含吡啶环的化合物已成为农药创制主要方向之一。 未来三年吡啶类农药主要品种增长率预计在15,以上，超出行业平均水平一在全球经济放缓的背景下，农药受宏观经济的影响小于普通化工产品，预计09年全球农药消费量增长5,,15,(、预计未来三年全球吡啶碱(吡啶及系列衍生 消费量增长将在20,左右，而主要吡啶类农药品种百草枯、毒死蜱、物的总称) 吡虫啉需求增长预计也在15,以上，超出行业平均水平。 下面介绍几种常见的吡啶衍生物在农药中的应用 [2]1) 五氯吡啶 五氯吡啶是一种非常有前途的农药及精细化工中间体，以五氯吡啶为原料合成的农药中间体3，5，6-三氯吡啶-2-酚、3，5-二氯 -氨基-6-氟-吡啶酚，已大量用于工业合成杀虫剂毒死蜱、甲基毒死蜱和除草剂绿草定农药中，同时五氯吡啶又是吡啶环上多种卤代化合物的合成原料。毒死蜱是一种高效、广谱、低抗药性的有机磷农药，通过触杀、胃毒和熏蒸达到杀虫的目的，能有效地防治水稻、麦类、玉米、棉花、甘蔗、茶叶、果树、花卉和牧畜等方面的螟虫、卷叶虫、粘虫、介壳虫、蚜虫、叶蝉和害螨等百余种害虫。 绿草定是一种通过植物的叶和根吸收并转移至植株的除草剂，可以有效防治稻田和小麦杂草。其中三氯吡啶酚的合成反应条件苛刻、技术难度大、生产成本高是影响毒死蜱生产能力和成本的主要因素。 [2]2) 4-氨基-3，5-二氯-6-氟-吡啶-2-酚 4-氨基-3，5-二氯-6-氟-吡啶-2-酚是合成除草剂氟草烟的关键中间体，氟草烟的商品名为使它隆，是美国陶氏益农公司在20世纪80年代期间开发的阔叶杂草除草剂，具有内吸传导性，可用作苗后茎叶处理，适用于多种作物，如小麦、大麦、玉米、果园等冬季作物，防除多种恶性杂草，如猪殃殃、水花生、田旋花等。氟草烟具有活性高、杀草谱广、适用作物宽、适用期宽、可混性好、耐雨水冲刷能力、对农作物高度安全等优点，受到许多农药生产厂家的高度重视。 3) 2-氯-5-三氟甲基吡啶 2-氯-5-三氟甲基吡啶是合成除草剂精稳杀得(吡氟禾草灵，日本石原产业株式会社开发)的关键中间体，也是合成2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶的前体物。该化合物是合成高效盖草能(吡氟氯禾灵，美国陶氏化学公司开发)的关键原料之 3 一。由于这类除草剂对植物中非凡的输导选择性和高效性，已在世界范围内被广泛地采用。 近年来，无论国内外，在新农药的创制时，对含氟、含氯杂环化合物(特别是吡啶类卤代化合物)都予以高度的重视，谁掌握和拥有各种卤代吡啶的合成技术，谁就会在新农药的开发与生产中占有先机。 1.1.2 在医药方面的研究状况 在医药品合成中，有不少含吡啶基的品种。在传统医药品种中有柳氮磺胺吡啶、异烟酸、异烟肼磺钠、米他齐、异烟腙、丙硫异烟酸、消毒净、驱蛲净、培他啶、噻乙吡啶、烟肌醇、血脉宁、维生素 、烟酸、烟酰胺、尼可刹米、吡硫醇、氯解磷定、碘解磷定、双复磷、克矽平、维生素A、地塞米松、氟啶酸等。下面举一例说明吡啶衍生物在医药中的应用 2-氯吡啶做原料可以合成多种重要的药物，如抗组胺剂——非尼腊明(Phen- immine)，可用于治疗各种过敏性疾病和普通感冒。抗心律不齐药——达舒平(Dispyramide)也可用类似方法生产。此外，抗组胺药马来酸氯苯那敏、抗心律失常药双异丙吡胺、中枢神经兴奋药醋哌甲酯、镇咳止痰药吡哌乙胺等也都可用2-氯吡啶为中间体制得。 2-氯吡啶在日化领域中主要用于防除头皮屑的药物合成，配伍在香波及护发液中。2-氯吡啶的衍生物吡啶硫铜锌具有优良的抗鳞化片剂和抗溢脂剂的作用，具有止痒、去头皮屑、减少脱发和保护头发色泽等功效，最早由日本花王公司开发应用，目前世界著名品牌的洗发香波均将其作为去屑止痒成分。此外，2-氯吡啶也是合成吡硫霉净(2-巯基吡啶-?-氧化物钠)和其他防腐剂的中间体。 1.2 卤代吡啶的合成方法 1.2.1 吡啶衍生物的卤化 (1)羟基吡啶法 130?CPOClPCl53(少量) NOHNCl 图1.1 羟基吡啶法 (2)α-吡啶酮法 150-170?CPClPOCl53(少量) NONCl RR 图1.2 α-吡啶酮法 R=CH，CHCH或CHCH;O也可用S代替。 323265 4 (3)氨基吡啶法 HCl+NaNO2 ClNNNNH22 Cu/HClCl/HClCu22 NClNCl (Sandmeyer反应) (Gattermann反应) 图1.3氨基吡啶法 (4)N-氧化吡啶法 :BCl70% NClNH ClPOCl3OPOCl2 ClH N :B30%-O NN OPOCl2 1.4 N-氧化吡啶法 也可用PCl、SOCl、POCl、PCl和CHCOCl氯化。用PCl时，4-氯吡啶的产5223535率高于2-氯吡啶。 (5)硝氨基吡啶法 HNO+HSO324PCl5 CHCl3 NClNNHNONNH22 1.5硝氨基吡啶法 (6)吡啶氯化钯络合物法 5 ClClClNCl2ClPdClPdCl2NNClNClNCl 图1.6 吡啶氯化钯络合物法 0,5?氯化时，2-氯吡啶的产率高达90,，氯化温度增高后，2-氯吡啶产率逐渐下降，而2，3-二氯吡啶的产率却逐渐增加。 1.2.2 吡啶的直接卤化 低温时，卤素与吡啶生成不同的多卤化物。高温时，卤素与吡啶才转变成直接的核取代反应，产物为核取代卤化物。吡啶的高温热氯化能耗大而且氯化产物复杂，氯化设备易结渣。 吡啶专位氯化较难，尤其是2位母体氢的直接取代，须在高温气相下进行，且氯化产物常为混合物。吡啶氯化工艺及其产物组成见图1.7所示。 Cl ClClNCl 170-220?C NClClNN(主要产物)Cl 200-300?C ClClClN2 Cl N270?C ClNClN Cl300-350?C ClNClN 6 NCl 160-180?C 迅速加热 ClClNClHClNCl2 NClClClCl 165-175?C ClClNNClCl Cl Cl ClClClCl 210-220?CClCl34 NNNNClClClPCl5 ClClN280-285?C Cl4 NNClCl 图1.7 吡啶氯化工艺及其产物组成 1.3 几种常见卤代吡啶衍生物的合成与应用 1.3.1 五氯吡啶的合成与应用 五氯吡啶是-种非常有前途的农药、医药及精 细化工中间体。以五氯吡啶为原料合成的农药中间体3，5，6-三氯吡啶-2-酚、3，5-二氯-4-氨基-6-氟-吡啶酚，大量地用于工业合成杀虫剂毒死蜱、甲基毒死蜱和除草剂绿草定农药中。五氯吡啶又是吡啶环上多种卤代化合物的合成原料。图1.8是以五氯吡啶为原料合成其它-些卤代吡啶化合物的合成路线示意图。仅图中画出的以五氯吡啶为原料合成的卤代吡啶化合物就有几十种，以这些化合物为原料，引进-些官能团就可以合成更多新的卤代吡啶化合物。五氯吡啶的合成方法文献报道的较多 根据合成路线的差异可归纳为两类:多氯代烃环合法及吡啶直接氯化法。 由于使用原料和条件的不同，具体又可以分为以下四种路线。 [3] (1)五氯戊二烯酸酰胺环合法 以五氯戊二烯酸酰胺为原料，在五氯化磷存在下，通过加压环化合成五氯吡啶，五氯吡啶收率为71,。该法收率较高，但原料来源困难、成本较高，而且反应需要在高压下进行，反应条件也比较苛刻，该法不被工业生产所采用。 [3](2)戊二腈气相卤化环合法 戊二腈在反应温度为500-600?，氯气气相氯化可以生成五氯吡啶，但收 7 率比较低，只有40,。戊二腈氯化法除了生成目的产物五氯吡啶外，还生成3，5，6-三氯吡啶、2，4，6-三氯吡啶和2，3，5，6-四氯吡啶等低氯代吡啶产物。该技术路线由于五氯吡啶的收率较低、反应温度高、设备投资大、生产成本高等缺点，工业生产的意义不大。 [4](3)吡啶液相氯化法 吡啶在低温、常压液相氯化时，氯化产物主要是焦油，焦油经水蒸汽蒸馏 [4]只能分离出少量的一氯、二氯和三氯代吡啶，没有五氯吡啶生成。在高温180-320?，加压条件下，以液氯氯化吡啶，反应3-8小时，产物经水蒸汽蒸馏，可以制得五氯吡啶，收率可达75.5,。在氧化铝(铁、硅)催化下，温度150-300? ，加压条件下，氯化2，6-二氯吡啶 ，可以得到五氯吡啶和2，3，5，6-四氯吡啶。 有关吡啶液相氯化合成五氯吡啶的文献报道很多，但五氯吡啶的收率都很低，生产成本高;反应都需要在较高的温度和压力下进行，反应设备投资大、腐蚀严重; 此外液相氯化合成五氯吡啶的反应时间较长，生产效率低;而且液相氯化还产生许多副产焦油，容易堵塞管道，影响工业连续生产，同时副产焦油多，对环境保护也不利。所以工业上很少采用吡啶液相氯化法合成五氯吡啶。工业上常用吡啶液相氯化法合成低氯代吡啶。 (4)吡啶气相氯化法 吡啶气相催化氯化合成五氯吡啶的技术是最近国内外科学研究和工业生产关注的热点，也是面临挑战的世界性的难题。目前在世界范围内只有美国道化学公司等极少数大公司掌握了这项技术，并实现了工业化生产，其技术处于高度封锁状态。气相催化氯化法是目前国际上最先进的五氯吡啶的合成路线 ，国内目前气相催化氯化合成五氯吡啶的技术 ，受到许多科研单位和生产厂家的重[5-8]视，有多家科研单 位报道开发成功了五氯吡啶的气相合成技术，也有多家 [5]生产厂家报道可以工业化生产五氯吡啶。杨先贵等人报道，吡啶气相催化氯化合成五氯吡啶，反应温度为330-440?，产物五氯吡啶的含量达96.8,，没有转化率和收率报道。唐军等人报道，吡啶在活性炭浸渍氯化钴盐催化剂催化下，温度为330-440?，氯化合成五氯吡啶，反应转化率大于92,，产品纯度大于99,，没有收率报道。杨浩等人报道，使用活性炭担载的氯化钴、氯化钡和氯化镧催化剂，反应温度335?，吡啶催化氯化合成五氯吡啶，反应转化率达90,，产物五氯吡啶的选择性为 70,。许柳松等人报道，使用活性炭担载的?B、?BB、?A族相关元素的氧化物或盐类为催化剂，反应温度330?，吡啶催化氯化合成五氯吡啶的收率可达96.9,，产品纯度达95,。但总体看我国的五氯吡啶的合成研究起步较晚，合成技术还比较落后，合成成本较高。 中国科学院大连化学物理研究所最近开发成功吡啶气相氯化合成五氯吡啶的工艺路线(见下图)。该技术路线吡啶转化率达100,，五氯吡啶的选择性达96,以上 ，产品纯度不需要提纯就可达96,以上，经简单提纯处理五氯吡啶的纯度可达99,以上。该路线原料利用率高、产品纯度高、工艺简单、环境污染小，是比较先进的五氯吡啶合成技术。 8 FNHNH22ClClClClClCl NaOHNH3 FNFFNFFNOH ClClClCl +OHKF3 ClClONaClNOHNaOH ClClClClClClClClZnCl250-120?CCatlyst NClNClClNClNClNKFClClFFKFKFFFClCl FFNFNFCatlystH2FFClClFFFFCl2 Catlyst FNFFNFNNF H2H2 CatlystFFNFBrLiCatlystFFFFFFFF BrOEt22BuLi FNFBrBrBrNBrBrNBr RXSiRR)N(CHCFCFCF33323 FFFFCF(CF)32 FFBrNBrBrNBr NFF )CF(CFHBr，AlBr32140?C3)CF(CF32 FOCH3)CF(CFFF32NaOCH3FFCHOH，24h3PiperidineBrNNBrNNCHCN，24h3 BrBrN 图1.8.以五氯吡啶为原料-些卤代吡啶化合物的合成路线示意图 9 Cl ClCl ，CatCl2 300-400?C NClNCl 图1.9 吡啶气相氯化合成五氯吡啶的工艺路线图 五氯吡啶是-种非常有前途的农药、医药及精细化工中间体，目前已经大量用于合成农药毒死蜱和绿草定的中间体3，5，6-三氯吡啶-2-酚及氟草烟中间体3，5-二氯-4-氨基-6-氟-吡啶酚。随着卤代吡啶化合物进-步开发应用，五氯吡啶的用途会越来越广，必将成为一个倍受重视的农药和医药中间体。 1.3.2(3～5～6-三氯吡啶-2-酚及其钠盐的合成与应用 3，5，6-三氯吡啶-2-酚(简称三氯吡啶酚)及其钠盐是合成农药毒死蜱、甲基毒死蜱和除草剂绿草定(商品名盖世龙)的中间体。毒死蜱的化学名称为O，O-2乙基-O-(3，5，6-三氯-2-吡啶基)硫代磷酸酯，国外通用名称是Chlorpyrifos，商品名称为Durs—ban，是一种高效、广谱、低抗药性的有机磷农药，通过触杀、胃毒和熏蒸达到杀灭害虫的目的，能有效地防治水稻、麦类、玉米、棉花、甘蔗、茶叶、果树、花卉和牧畜等方面的螟虫、卷叶虫、粘虫、介壳虫、蚜虫、叶蝉和害螨等百余种害虫。绿草定化学名称为3，5，6-三氯吡啶氧乙酸，是-种通过植物的叶和根吸收并转移植株的除草剂，可防治稻田和小麦杂草。三氯吡啶酚的合成反应条件苛刻、技术难度大、生产成本高，是影响毒死蜱生产的能力和成本的 [9-15]主要因素。文献报道的三氯吡啶酚的合成方法很多，根据技术路线的差异可以归结为以下两种:环合法和吡啶法。其中，由于采用的原料、合成条件和合成路线的不同又分为以下五种: [9-11] (1)三氯乙酰氯环合法 三氯乙酰氯法是用三氯乙酰氯和丙烯腈为原料，铜粉和氯化亚铜为催化剂，硝基苯或二氯苯等有机物为溶剂，120-140?发生加成反应合成2，2，4-三氯-4-腈基丁酰氯;加成反应产物2，2，4-三氯-4-腈基丁酰氯在无水氯化氢作用下，室温发生环合反应生成3，3，5，6，-氯-3，4-二氢吡啶-2-酮;环合产物3，3，5，6-四氯-3，4-二氢吡啶-2-酮与NaOH水溶液反应脱除氯化氢，发生芳构化反应生成3，5，6-三氯吡啶-2-酚钠盐;最后用稀硫酸酸化生成3，5，6-三氯吡啶-2-酚。 该法反应步骤多，中间产物分离提纯损耗大，环境污染严重;加成和环合反应需要在无水无氧条件下进行，反应条件比较苛刻;而且该法的收率也比较低， [12]-般总收率只有50,-60,。有文献报道对该法进行改进，采用中间产物不分离的方法，即-锅法，可以将产品的总收率提高到70,以上。三氯乙酰氯法虽然反应步骤多、长，但该路线原料三氯乙酰 氯和丙烯腈都是大宗的工业产品，价格比较便宜、容易获得，生产设备投资少，工业操作简便。目前国内大多数企业都采取该路线生产3，5，6-三氯吡啶-2-酚。 [13] (2)丙烯酰氯环合法 丙烯酰氯法是用丙烯酰氯和三氯丙烯腈为原料，氯化亚铜和有机膦为催化剂，加热升温至98? ，回流加成反应合成2，4，4-三氯-4-氰基丁酰氯;加成反 10 应产物2，4，4-三氯-4-氰基丁酰氯，溶于溶剂异丁醚中，加入有机锡催化剂，通入无水氯化氢，加热升温至60? 发生环合反应生成3，5，5，6-四氯-4，5-二氢吡啶-2-酮;环合产物3，5，5，6-四氯-4，5-二氢吡啶-2-酮与NaCO水溶液在45? 23反应脱除氯化氢，发生芳构化合成3，5，6-三氯吡啶-2-酚钠盐;最后用稀硫酸酸化生成3，5，6-三氯吡啶-2-酚，总收率为72,。该法合成路线长，起始原料、所用催化剂和溶剂价格较高，工业化生产成本高，所以很少被企业采用。 [15] (3)三氯乙酸苯酯环合法 三氯乙酸苯酯法是以三氯乙酸苯酯和丙烯腈为原料，无水环丁砜为溶剂，125?加热搅拌发生加成反应合成2,2，4-三氯-4-氰基丁酸苯酯;2,2，4-三氯-4-氰基丁酸苯酯溶解于无水环丁砜中，加入无水氯化氢，搅拌加热至125? 发生环合和芳构化反应合成3，5，6-三氯吡啶-2-酚，总收率为59,左右。 该法虽然合成路线较短，但总收率比较低，溶剂环丁砜用量大、价格贵，因此生产成本较高，此外该路线副产苯酚与三氯吡啶酚的性质相近，分离提纯困难，产品3，5，6-三氯吡啶-2-酚纯度不高，不宜工业化生产。 [5,6,16,17] (4)吡啶法 以吡啶为原料合成3，5，6-三氯吡啶-2-酚的方法很多，归纳文献报道主要有几种:A法是吡啶控制氯化先生成二氯吡啶，然后水解生成吡啶酚，吡啶酚接着控制氯化生成3，5，6-三氯吡啶-2-酚;B法是吡啶及吡啶衍生物控制氯化生成四氯吡啶，然后水解合成3，5，6-三氯吡啶-2-酚;C法是吡啶深度氯化合成五氯吡 5，6-三氯吡啶-2-酚。 啶，然后还原生成四氯吡啶，四氯吡啶接着水解合成3， A法的总收率只有45,，原料利用率低:吡啶氯化选择性低，产物分离提纯困难;吡啶液相氯化容易产生焦油，不利于工业操作和环境保护;而且6-氯吡啶-2-酚氯化容易产生脱羟基反应，也影响产物的选择性。该路线工业化的意义不大。 B法工艺路线以吡啶单氯化产物2-氯吡啶和副产2,6-二氯吡啶为原料，FeO、23AlO，、SiO等氧化物为催化剂，在无水条件下加热氯化合成四氯吡啶;生成的232 四氯吡啶进-步水解制得三氯吡啶醇，总收率达90,。该路线由于采用吡啶单氯化产物为原料，故生产规模受到-定程度的限制。 C法以吡啶为原料，活性炭担载氯化钴等金属氯化物为催化剂，300-400?高温气相氯化合成五氯吡啶，收率达95,;生成的五氯吡啶在乙腈溶剂中，用锌粉在加热回流条件下，还原生成四氯吡啶，收率达96,;最后四氯吡啶在氢氧化钾水溶液中，95-100?下水解、酸化合成3，5，6-三氯吡啶-2-酚，收率达95,。该工艺路线3，5，6-三氯吡啶-2-酚的总收率可达80,以上。该法收率高，产品的色泽好、纯度高，原料利用率高，环境污染小，是目前最先进的3，5，6-三氯吡啶-2-酚的合成工艺，国外发达国家工业化生产都采用这条路线，但只有美国道化学公司用于合成毒死蜱的3，5，6-三氯吡啶-2-酚采用该路线，且年生产规模达2万吨。 我国由于吡啶合成技术落后、生产成本高，再加上吡啶气相催化氯化的工艺技术落后、设备加工生产不过关，使得该条工艺路线生产的毒死蜱缺乏市场竞争力。随着我国吡啶生产技术的提高、生产能力的增加，吡啶的生产成本的下降;吡啶催化氯化新催化剂体系、新工艺的不断开发，五氯吡啶的生产成本将不断下降，吡啶气相催化氯化合成3，5，6-三氯吡啶-2-酚的工艺路线将成为最具有发展前途和最具竞争力的工艺路线。 11 1.3.3(4-氨基-3～5-二氯-6-氟-吡啶-2-酚的合成 4-氨基-3，5-二氯-6-氟-吡啶-2-酚是合成除草剂氟草烟的关键中间体。氟草烟化学名为4-氨基-3，5-二氯-6-氟-吡啶-2-氧乙酸，商品名为使它隆，氟草烟是美国陶氏益农公司于上世纪80年代初开发的阔叶杂草除草剂，具有内吸传导性，可用作苗后茎B-卜处理，适用于多种作物，如小麦、大麦、玉米、果园等冬季作物，防除多种恶性杂草，如猪殃殃、水花生、田旋花等。氟草烟具有活性高、杀草谱广、适用作物宽、适用期宽、可混性好、耐雨水冲涮能力、对作物高度安全等优点，受到许多生产厂家重视。常见的合成路线如下: FClNHNH22 ClClClClClClClCl KFNaOHNH3 FFNClNClFFFOH 图1.10.. 4-氨基-3，5-二氯-6-氟-吡啶-2-酚合成路线 该路线以五氯吡啶原料，利用环上氯原子氟取代能力的差异，控制氟化能力有选择的取代2，4，6位的氯原子生成3，5，-二氯-2，4，6-三氟吡啶;接着利用环上2，4，6位的氟原子亲核能力差异，控制反应条件用亲核试剂氨取代亲核 位氟原子生成4-氨基-3，5，-二氯-2，6-二氟吡啶;最后与氢氧化能力最强的4 钠反应，用羟基取代2,6位的-个氟(两个位置是等效的)，生成4-氨基-3，5-二氯-6-氟-吡啶-2-酚。该法充分利用卤代吡啶环上卤素及位置的亲核取代反应活性的差异，有选择的向吡啶环上特定位置引入氯、氟、氨基和羟基四种基团，无论是对科学研究或者工业生产该法都有非常重要的意义。 1.3.4(2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成及应用 2-氯-5-三氟甲基吡啶是合成除草剂精稳杀得(吡氟禾草灵，日本石原产业株式会社开发)的关键中间体，也是合成2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶的前驱物。该化合物是合成高效盖草能(吡氟氯禾灵，Gallant、美国Dow化学公司开发)的关键原料之-。由于这类除草剂对植物中非凡的输导选择性和高效性，在世界范围内被广泛采用。 2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成路线可归纳为两类:一类是以3-甲基吡啶为原 [18,19]料，采取-步直接多相催化氟氯化工艺，合成2-氯-5-三氟甲基吡啶。这是该化合物目前唯-工业化的工艺。该路线的优势在于工艺流程短，原料价廉，但该工艺反应温度很高(350-450?)，同时使用HF和C1，对设备腐蚀极为严重，对反2 应装置的材料要求极高，设备投资很大，实际操作困难，运行成本也较高;另一类是以3-甲基吡啶或2-氯-5-甲基吡啶为原料，通过氯化合成中间体2-氯-5-三氯[20][21,22]甲基吡啶,中间体再经过氟原子交换反应两步合成2-氯-5-三氟甲基吡啶。两步法合成2-氯-5-三氟甲基吡啶面临的诸多困难中，最大的挑战是3-甲基吡啶及其衍生物在氯化过程中的选择性。尽管2-氯-5-三氯甲基吡啶的氟化步骤非常成功，但前一步过程3-甲基吡啶支链甲基的直接氯化过程中产生的大量焦油状物，目标产品生成的选择性低、成本高、原料浪费严重，特别是焦油的形成很容 12 易使工业反应器的出口和分配装置造成阻塞，成为困绕过程工业化的关键因素。 中国科学院大连化学物理研究所开发的以2-氯-5-甲基吡啶为原料，通过催 [23]化氯化、氟化两步法合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的新工艺，工艺路线见下图: CHCCl3CF33 Cl2HF 190?CCat，140?C ClNClCl 图1.11 2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成 该路线是大连化学物理研究所独家开发的专利技术路线，原料2-氯-5-甲基毗啶转化率达99,以上，产物2-氯-5-三氟甲基吡啶选择性达90,以上，特别是第一步氯化工艺2-氯-5-三氯甲基吡啶的选择性高达95,，并且没有焦油生成，是最有希望工业化的两步法工艺。 13 课题的提出 本文的两条路线分别运用了以上的两种方法合成简单的卤代吡啶化合物，得 到了较高纯度的目标化合物1和2。 路线1产物逆推:产物1可经羟基重氮化上溴制得。而用乙酰丙酮和氰基乙酰 。 胺很容易关环并酸解得到1-2 CN SM NBrNONOHH 11-21-1 图3.1 目标产物1逆推路线图 路线2产物逆推:产物2可以经低温锂化与CO2反应制备，氨基重氮化上氟可 以制备2-2，从原料出发一步溴代即可得到3-位溴代产物2-1。 BrCOOHBrClClCl SM NNHNFNF2 22-22-1 图3.2 目标产物2逆推路线图 -位卤代吡啶，或者2-卤通过便宜易得的原料可以经简单三到四步反应制备2 代，3-位羧酸的吡啶衍生物。 14 第二章 实验部分 2.1实验仪器与试剂 实验用试剂与仪器分别见表2-1和表2-2。 表2-1 实验所用试剂一览表 药品名称 规格 生产厂家 氰基乙酰胺 分析纯 湖北昊搏化工有限公司 乙酰丙酮 分析纯 茂森化工责任有限公司 三乙胺 工业品 天津外环化工有限公司 浓硫酸 工业品 成都市科龙化工试剂厂 氢氧化钠 工业品 天津市大茂化学试剂厂 1，2-二氯甲烷 工业品 天津市大茂化学试剂厂 三氯氧磷 工业品 天津外环化工有限公司 冰乙酸 工业品 天津外环化工有限公司 乙酰溴 工业品 天津外环化工有限公司 2-氨基-5-氯吡啶 分析纯 石家庄昊天化工有限公司 溴素 工业品 天津市大茂化学试剂厂 亚硫酸氢钠 工业品 天津市大茂化学试剂厂 亚硝酸钠 工业品 天津外环化工有限公司 氟硼酸 工业品 天津市大茂化学试剂厂 碳酸钠 工业品 天津市大茂化学试剂厂 甲基叔丁基醚 工业品 天津外环化工有限公司 正丁基锂 工业品 天津外环化工有限公司 稀盐酸 工业品 天津外环化工有限公司 无水硫酸镁 工业品 天津外环化工有限公司 表2-2 实验所用仪器一览表 仪器名称 规格 生产厂家 旋转蒸发仪 R-210/1L 瑞士Buchi公司 核磁共振仪 Varian 400 美国瓦里安技术中国有限公司 气相色谱仪 DGC-6890 山东滕州德瑞鲁普仪器有限公司 高效液相色谱仪 LC-20A 日本岛津 紫外分光光度仪 WFH-203B 泉州欣锐仪器仪表有限公司 15 2.2 目标产物的合成 2.2.1 2-溴-4～6-二甲基吡啶的合成 实验路线图: CNOOOPOCl乙酰溴SO3三乙胺60%H24+CNOHHAc2NH2NNNNOOHClBr Hstep4step1step3step2 1-11-21-31 图2.1 2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成路线 Step1: 1) 实验仪器:四口瓶，恒滴，磁力搅拌 2) 投料比:见表2-3 表2-3 2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成step1投料比 原辅料 摩尔质量投料量/g 摩尔数/mol 摩尔比 /g/mol 乙酰丙酮(A) 100 10.0 0.10 1 氰基乙酰胺 84 8.4 0.10 1 三乙胺 101 11.1 0.11 1.1 水 N/A 20ml N/A 2ml/g(A) 3) 操作步骤及现象: 先加20ml水和11.1g三乙胺于100ml四口瓶中，搅拌，体系放热，为 白色浑浊;然后向体系滴加乙酰丙酮，1d/s，体系为淡黄色浑浊;滴加完 毕，体系为黄色浑浊，滴完反应4h(点板确定终点)，抽虑，滤饼用5倍 于乙酰丙酮的水洗两遍，烘干，得粉红色固体，称重11.2g，计算收率:75.7%。 (无需加热，室温反应20?左右) Step2: 1) 实验仪器:四口瓶，机械搅拌，电热套 2) 投料比:见表2-4 表2-4 2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成step2投料比 原辅料 摩尔质量/g/mol 投料量/g 摩尔数/mol 摩尔比 2-氧-3-氰基-4，6-二甲基吡啶 148 10 0.067 1 60%硫酸 N/A 50ml N/A 5ml/g 3)操作步骤及现象: 向100ml四口瓶中加入10g2-氧-3-氰基-4，6-二甲基吡啶和50ml的60%硫酸，搅拌，升温到110?，体系为黄色清液，保温反应24h(点板确定终点);将体系投入8倍于2-氧-3-氰基-4，6-二甲基吡啶的冰水中冰解，用40%的氢氧化钠调pH到8，抽虑，滤液用2倍于硫酸体积的CHCl萃取三次，滤渣用CHCl溶解，合并2222有机相，浓缩，得白色固体，称重3.85g，计算收率:46.3%。 Step3: 1) 实验仪器:四口瓶，机械搅拌，尾气吸收，电热套 16 2) 投料比:见表2-5 表2-5 2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成step3投料比 原辅料 摩尔质量/g/mol 投料量/g 摩尔数/mol 摩尔比 2-氧-4，6-二甲基吡啶 123 3.58 0.03 1 三氯氧磷 N/A 7.16ml N/A 2ml/g 3) 操作步骤: 向250ml四口瓶先加入7.16ml的三氯氧磷，搅拌，分批加入2-氧-4，6-二甲基吡啶，缓慢升温至110?，体系为棕黄色清液，保温反应8h左右(点板确定终点)，降至室温，将体系投入15倍2-氧-4，6-二甲基吡啶的冰水中冰解，用40%的氢氧化钠调pH至8，抽虑，滤液用1.5倍三氯氧磷体积的CHCl萃22取三次，浓缩，得棕黑色清液，称重2.8g，计算收率:65.8%，GC测纯度:99.8%。 Step4: 1) 实验仪器:四口瓶，恒滴，机械搅拌，电热套 2) 投料比:见表2-6 表2-6 2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成step4投料比 原辅料 摩尔质量投料量/g 摩尔数摩尔 /g/mol /mol 比 2-氯-4，6-二甲基吡啶 142 74.7 0.53 1 冰乙酸 N/A 747ml N/A 10ml/g 乙酰溴 123 452.9 3.68 7 3) 操作步骤及现象: 向3L的四口瓶中加入2-氯-4，6-二甲基吡啶和冰乙酸，搅拌，升温，体系为黄色清液，待升温至110?左右时，向体系中滴入乙酰溴，滴完控温反应7*24h(取样GC确定终点)，随反应时间增加，体系颜色逐渐变深。倒入15倍于2-氯-4，6-二甲基吡啶质量的冰中冰解，40%NaOH调pH至7-8，用与冰乙酸同样体积的二氯甲烷萃取2次，有部分粘稠液分层困难，将萃取好的有机相无水硫酸镁干燥后浓缩，得棕黑色液体，称重:75.7g，纯度:84.2%;将剩余的粘稠液过硅胶柱，再萃取分液，干燥，浓缩，得52.3g，纯度:91.5%)。减压蒸馏，得棕黑色清液，称重:39.8g。计算收率:40.3%，GC测纯度:88.4%。 2.2.2 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成 合成路线图: BrBrCOOH/HAcBrClClClNaNO2BuLiCl2 CO2HBF4NNHNNHNFNF22 step3step2step1 2-12-22-3 图2.2 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成 Step1: 1) 实验仪器:四口瓶，机械搅拌，加热套，尾气吸收，恒滴 17 2) 投料比:见表2-7 表2-7 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成step1投料比 原辅料 摩尔质量投料量/g 摩尔数/mol 摩尔比 /g/mol 2-氨基-5-氯吡啶 128.5 50 0.39 1 冰乙酸 N/A 175ml N/A 3.5ml/g 溴素 160 65.4 0.41 1.05 3) 实验步骤及现象: 向500ml的四口瓶中加入50g2-氨基-5-氯吡啶和175ml冰乙酸，体系结块，搅拌，升温至45?，体系为无色清液，向体系中滴加Br2，体系为黄色清液，Br2滴加完毕，体系为棕色清液，保温45-55?反应1.5-2h(点板确定终点)，滴入1ml/g(2-氨基-5-氯吡啶)饱和亚硫酸氢钠终止反应，然后用40%NaOH溶液调pH至8，抽虑，得黄色固体，称重:84.8g，计算收率:105%，HPLC测纯度:96.8%。 Step2: 1) 实验仪器:四口瓶，机械搅拌，加热套，尾气吸收，恒滴 2) 投料比:见表2-8 表2-8 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成step2投料比 原辅料 摩尔质量/g/mol 投料量/g 摩尔数摩尔比 /mol 2-氨基-3-溴-5-氯吡啶 207.5 20g 0.096 1 氟硼酸 N/A 140ml N/A 7ml/g 亚硝酸钠 69 13.3 0.193 2 水 N/A 20ml N/A 1.5ml/g(NaNO) 23) 实验步骤及现象: 向500ml四口瓶加入20g的2-氨基-3-溴-5-氯吡啶和140ml的HBF4，搅拌，冰水浴，体系为淡黄色浑浊，T小于20?下，滴加NaNO(1.5ml/g)溶液，有2 棕黄色气体产生，控温20?以下滴加，滴加完毕，体系为淡黄色浑浊，加热，搅拌，体系为黄色浑浊。控温30-40?反应3h(点板确定终点)，降温至室温，40%NaOH调pH至6-7，再用饱和NaCO调pH至8，水蒸气蒸馏，收集102.5?23 收集馏分，馏分用体积为2.5倍2-氨基-3-溴-5-氯吡啶质量数的DCM萃取三次，有机相干燥，浓缩，得白色固体，称重:5.6g，计算收率:27.7%，HPLC测纯度:97.1%。 Step3: 1) 实验仪器:四口瓶，机械搅拌，液氮浴盆，恒滴 2) 投料量:见表2-9 表2-9 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成step3投料比 原辅料 摩尔质量投料量/g 摩尔数/mol 摩尔比 /g/mol 2-氟-3-溴-5-氯吡啶 210.5 5 0.024 1 甲基叔丁基醚 N/A 75ml N/A N/A 正丁基锂 64 11.4ml 0.026 1.1 二氧化碳 N/A N/A N/A N/A 3) 实验步骤及现象: 18 向250ml的四口瓶中加入2-氟-3-溴-5-氯吡啶和75ml的甲基叔丁基醚，搅拌，体系为色透明，液氮降温，温度降至-80?以下时滴加正丁基锂，体系变浑浊，正丁基锂滴加完毕，体系为橙红色浑浊，待正丁基锂反应完全后(点板确定)，向体系通入经浓硫酸和CaCl干燥的CO气体，，体系为红棕色清液，，待22 反应完全后(点板确定终点)，停通CO气体，回温，T=20?时，加入0.4倍2 2-氟-3-溴-5-氯吡啶的质量的水终止反应，将体系抽虑，滤饼加水溶解，滤液弃;抽虑，滤液加稀盐酸调pH至1-2，滤饼弃;抽虑，滤饼用饱和NaCO溶解，23滤液弃;抽虑，滤液用稀盐酸调pH至1-2，滤饼弃;抽虑，烘干，重结晶，得白色固体，称重:0.52g，计算收率:12.5%，HPLC测纯度:99.3%。 19 第三章 实验分析讨论 3.1 2-溴-4，6-二甲基吡啶的合成step4工艺探索 在Ste4中，考虑到原来工艺的时间较长，故决定自己改进，故小试做了3个，分别用的是甲苯+溴化氢的乙酸溶液，甲苯+三溴氧磷，醋酸+乙酰溴，反应跟踪的效果不是很好，前两个杂质较多，只有最后一个是比较好的，也就是原来的工艺(GC跟踪的结果)。所以最后还是使用了原有的工艺:在醋酸溶液中加入2-氯-4，6-二甲基吡啶，然后将乙酰溴滴加进去反应。反应大约5-7天，得到产品。 3.2 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成Step3溶剂选择研究 在Step3中，小试两次，每次5g，第一次得产品0.2g，纯度:25.9%。第二次得产品0.52g，纯度:98.7%。后放大一次:50g，换THF做溶剂，实验跟踪效果也不是很好。后又同步进行两个小试，分别用四氢呋喃和甲基叔丁基醚做溶剂，实验过程跟踪甲基叔丁基醚的效果略胜于四氢呋喃。甲基叔丁基醚做溶剂的小试收到产品4.2g(未干燥)。 3.3 正丁基锂使用中注意的事项 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成Step3中使用到正丁基锂，由于抽取使用抽完不小心将针筒中已抽取的正丁基锂滴在盛放正丁基锂的四口瓶的一个口的边缘，有冒烟的现象马上产生。正确的抽用方法:应该在抽取完后给针筒的抽筒一个向上的很小的力，使正丁基锂不至于由于重力而撒漏导致不必要的起火。小于100ml的使用，可以用针筒抽用;大于100ml的必须使用四氟管氮气压用。注意，原料必须无水。在2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成路线中，体系是在液氮降温的条件下滴加正丁基锂。温度控制在-80?以下反应。 3.4 重氮化反应 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成中涉及了重氮化反应，这事一个很经典的反应，需要注意的是:反应中的加料顺序，亚硝酸钠配成适当比例(1.5ml/g)的溶液滴加在体系中，而且这个过程一定要控制好温度，一般不超过30?。滴加过程中会产生棕黄色气体，需要碱溶液做尾气吸收装置。特别，反应时放热反应，应该控制滴速以保持体系温度低于30?。 20 第四章 实验数据与结论 4.1实验数据 4.1.1 2-溴-4～6-二甲基吡啶的合成中的数据 中间体1-1，化合物结构如下: CN NOH，粉红色粉末状固体，产量11.2g，收率:75.7%。 中间体1-2，化合物结构如下: NOH，白色粉末状固体，产量3.85g，收率:46.3%。 中间体1-3，化合物结构如下: NCl，棕黑色清液，产量2.8g，收率:65.8%，GC测纯度:99.8%。 目标产物1，化合物结构如下: NBr，棕黑色清液，产量39.8g，收率:40.3%，GC测纯度:88.4%。 4.1.2 2-氟-3-羧基-5氯吡啶的合成中的数据 中间体2-1，化合物结构如下: BrCl NNH2，黄色粉末状固体，产量:84.8g，收率:105%，HPLC测纯度:96.8%。 中间体2-2，化合物结构如下: BrCl NF，白色晶体，产量:5.6g，收率:27.7%，HPLC测纯度:97.1%。 目标产物2，化合物结构如下: 21 COOHCl NF，白色粉末状固体，产量:0.52g，收率:12.5%，HPLC测纯度:99.3%。 4.2 结论 1，通过以上两个路线分别合成制备了2-位氯代吡啶和2-位氟代3-位羧酸吡啶的系列衍生物。收率稳定，工艺较成熟。 2，通过该两条路线可以较好的得到不同的卤代吡啶衍生物，可以放大生产至公斤级更大规模的工业化生产。 22 参考文献 [1] 魏优昌.吡啶衍生物及其催化闭环法合成[J]. 精细与专用化学品～2006,14(17):1，3 [2] 江振海.卤代吡啶化合物在农药中的应用前景 [J]. 原料与中间体～2007,(8):16，18 [3] 冀人(卤代吡啶的合成和应用[J](农药译丛～ 1988～10(5):1O一17( [4] Marinak M J-Production of polychlorinated pyridine mixtures by liquid chlorination of pyridine[P](US:4 515 953～1985-05-07( [5] 杨先贵～刘绍英～李建国～等(毒死蜱中间体三氯吡啶酚的一 合成[J](现代农药～2005～4 (5):8-9( [6] 唐军～钱旭红～陈卫东～等(农药中间体五氯吡啶及其衍生物的制备和反应理论探析[J](农药译丛～1994～16 (5):32-36( [7] 杨浩～肖国民～钱钢(吡啶氯化工艺研究[J](化工科技～2003～11 (6):38—40( [8] 许柳松～曾作祥～薛为岚～等(五氯吡啶的合成工艺优化[J](应用化工～2005～34 (1):43—44( [9]Pews R G～Midland M(Process for the preparation of 3～5～6-trichloropyridin-2-ol[P](US:4 996 323～1991-02—26( [10] Fakhraian H～Moghimi A～Bazaz A～et a1(Reinvestigation ofthe reaction of trichloroacetyl chloride and acrylonitrile in thepreparation of 3～5～6-trichloropyridin-2-ol[J](Organic process research,development～2003～7 (3):329—333( [11] Pews R G～James A G(Use of chloride ion as a catalyst for dehydrochlorination reaction: the synthesis of 3～5～6 一trichloropyridin-2—0l[J](J Org Chem～ 1994～59 (22): 6 783—6 785( [12]许丹倩(3～5～6一三氯吡啶一2一酚的合成[J](浙江工业大学学报～1996～24 (1):l6—24( [13] 金炼铁(三氯吡啶酚的合成述评[J](湖北化工～1998～15(2):1—3( [14]张树奎～曹汝珍～李国伟(3～5～6一三氯吡啶一2一酚的合成方法[J](化学试剂～1993～5(1):54( [15] Becker Y(Production of 3～5～6-trichloro-pyridin一2一ol and novelintermidiate thereof[P](EP:0 341 585A1～1989—05—05( [16] Niels P～Bekmarksbro(Process for the preparation of 2～3～5～6一tetrachloropyridine[P](US:5 599 939～1997—02—04( [17] Yanmagiwa S～ Takabe A( Production of 2～3～5～6 一tetrachloropyridine[P](JP:63 139 169～1988-06—01( [18] Nishiyama R～ Fujikawa K～Yokomichi I～ et a1(Process for producing a beta-trifluoromethylpyridine[P](US:4 417 055～1983一l1—22( [19] Nishiyam a R～Fujikawa K～Yokomichi Isao～et a1(Process for producing pyridine derivatives having a trifluoromethyl group at beta—position thereof[P](US:4 288 599～ 1981—09—08( [20] Matinak M J～ Simonson J L(Preparation of 2一chlom 一5一 trichloromethyl p dine from lower chlorinated beta-picolines[P](US:4 497 955～1985—02—05( [21] Nishiyama R～ Fujikawa K～ Yokomichi I。et a1(Proee8s forpreparing substituted pyridinyloxy ether intermediate [P](US:4 226 063～1981-05—05( [22] George S F～ Walnut C(Process for fluorinating halogenatedorgano-compounds[P](US:4 680 406～1987-07-14( [23] 张伟～徐杰(一种合成2一氯一5一三氟甲基吡啶的方法[P](ZL00 122 987(7～200o一09—13( 23