曲司氯铵治疗膀胱过动症

曲司氯铵治疗膀胱过动症 世 ?界 ?临 ?床 ?药 ?物 , , ,,, , ,, , ,, ,, , ,,， ， ， 曲 司氯 镀 治 疗 膀 胱 边 动 症 交通 大学附属 第一人 民 医院 张辰珠 姚 建 编译 中图分类 号】 , , 【 【 , 文献标识码】 【 ,, ,( , , — , ,,, ), , , , , 文章编号, , , , , (, ,, — , — ,编 者 按 :随着对病因了解的深入，针对膀胱过动症的新药开发近年十分活跃，毒蕈碱受体拮抗剂曲司 , , ,, ,?, ), , 月获得美国, , , ,氯铵 ( , ,, ; ,, ,, , 年, , 批准 ，但在北美以外的一些国家本品 已应用 多年。本 品与毒蕈碱样 受体, ,、,,、,,特异性结合 ，不与烟碱样胆碱 受体 结合 ，此外 因其具有亲水性 ，不 易 透过 血脑屏 障 ，对 中枢 影响甚微 ，是一种有效且 耐受性好 的膀胱过 动症治疗药物 。 胱 过 动症 是 一种 常见 的慢 性 下尿 路 功能 障 碍 ， 些为 自发性的 ，而另一些 为年老 、外 周及 中枢神 经系统 , ) 国际抗尿 失禁 学会(;, 的定 义 为 :一种 以尿 急 病变引起 ，或是由于膀 胱重建 、逼尿肌 功能异常引起 。强 为主要特 征的临床综合征 。膀胱过 动 膀 胱过动症治疗药物主要 为毒蕈碱 受体拮抗剂 ，如药物 ( 烈的解尿感觉 ) 即一 日 (,,时)症可伴或 不伴尿失 禁 ;常存在尿 频【 ,, , 排 缺乏对膀胱的特异性 ，可 引起 中枢抗胆碱 不 良反应 ，临 次】 夜 次)尿 次数超过, ，以及夜尿( 间起床解尿 至少 , ;但 床应 用将因此受到限制。曲司氯 铵( , ,, ; ,, , , , , , ,, ,, , )不存在感染 、局部病变或代谢 因素 引起 的类似症状 。各 是 一种可 口服的具有拮抗毒蕈碱作用 的季铵化合物 ，可 年龄 段人 群均可 出现膀 胱过动症 ，欧美膀胱过动症 发病 有效 治疗膀 胱过动症。本品可抑制食道和 胃肠蠕动 ，抑 , , ,率 约 为, , ,, , ，其 中, ,患者 的 日常生活 受到影 制胆 囊排空和 胃酸 分泌 ，但 目前仅用于治疗有尿频 、尿 ,, ,,,, ) 急 和急 迫 性尿失 禁症 状 的膀胱 过动 症 。本 品具有 亲水 响。, , 年 ，美 国国家膀胱过 动症评估研究 ( , ,亿显 示 ，其年 总费用高达 , , 美元 ，其 中大部分 为非住 性 ，常规 治疗剂量 不易透过正常的血脑屏障 ，因此其神 ,院女性 患者 的直接 费用 ，而相 关和 间接 费用也 近, 亿 经 系统不 良反应 比其他毒 蕈碱拮抗剂少 。 美元 。 膀胱过动症 由逼尿肌活动过 度引起 ，即在膀胱充盈 药 效 特 性 期逼尿肌 发生不 自主收 缩 ，导致膀 胱内压升高 ，引起突 然 的强烈 的排尿欲望 。可能与平 滑肌 细胞膜 上的毒蕈碱 对外周毒蕈碱样胆碱受体 的作用 受体,,的刺激有 关。膀 胱过动症 的发病 因素很 多 ，有 曲司 氯 铵 是 一 种 竞 争 性 乙 酰 胆 碱 拮 抗 剂 ，可 与 世 ?界 ?临 ?床 ?药 ?物 , , , , ,, , ,, , , ,, , , ,,， ， ,,、,,、,,受体 特 异性结 合 ，且 有很 高的亲 和力 。 ,, , , 奥昔布宁和托特罗定可 影,, 岁以上患者的, ,睡眠 ，本品不与烟碱样乙酰胆碱受体结合 ，同时与其他抗胆碱 提 示 其能透 过老 年患 者 的血脑 屏 障 ，这 与 曲司氯 铵不 , , ,, ,) , , , ,, 、 ,,药物如奥昔布宁(, , ,,,、托特 罗定( , ,,, ) 同。 , ,, , ,) ,, , ;, , , , ,,达非那新(, , , ;,和, ,, , ,) 比 ，其 与毒蕈碱 总之 ，由于年龄 或 疾病 引起 的血 脑 屏 障通透 性增 受体 的亲和力更强。 加 ，托 特罗定和其他叔胺类化合物进人大脑 的量也相对 若 引起相 同程 度 的胆碱 拮抗 作 用 ，曲司 氯铵 的浓 增 加了。在服 用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗痴呆 的老年患 , , , , ,, 。此 者 中 ，, 因使 用托特 罗定 诱发谵 妄。迄今 为止 ，尚未 度仅为阿托品 的, , , ，为丁溴 东莨菪碱的,, , 例外 ，卡 巴胆碱引起的离体人逼尿肌收缩 ，可被 曲司氯铵 见 有关曲司氯铵突破血脑屏障引起睡眠或 中枢神经系统 ,分别 紊乱 以及 其他症状 的报道 。和奥昔 布宁拮抗 ，而前者 的浓度远低于后者 ，,; 。 (, 和 , ,,, ,是,, , , , , 。曲司氯铵对 离体逼 尿肌细胞具有 松弛平 滑肌细胞和调节其活性的作用 ，但 尚需进行进一 药 动 学特 性 步体 内研 究。 扮 吸收 和 分 布 , 对 中枢 毒蕈碱样 胆碱 受体 的作 用 )) 曲司氯铵 由于具亲水性 ，口服后吸收慢 ，生物利用 同所有 的季铵化 合物一样 ，曲司氯铵也呈亲水性 ， , 度 差。健 康志愿者 ,( , ,, , ,， , 生物利用度约为, ,， , , , , , , , 时血浆浓度达 峰值 ，, 为, , , , ,其分子 很难 穿过脂质 层。所 以药物不易透过正常 的血脑 , , , , , , , 。本 品生 屏 障 ，中枢渗透 性很 弱。健 康志愿者 口服 曲司氯铵一 日 物 利用度 的个体 差异 很大 ，且同一个体也有差异。本 品 , ,, , ，脑 电图测试证实其 中枢抗胆碱作用极 弱。 与食物 同服 ，生物利用度显著降低 ，最好在餐前或空腹 与 此相 比 ，叔胺 类抗 胆碱 药 奥昔 布宁 为 亲脂 性分 服 用。重复给药未 见体 内蓄积 。蛋 白结合率( , 相对 , ,)子 ，易透过血脑屏 障 ，因此 与曲司氯铵相 比 ，中枢抗胆 较 低 。 碱 不 良反应 较 常见 。但 并 不是所 有叔 胺类 化 合物都 如 此 ，脑 电图测试结果表 明 ，托特 罗定和曲司氯 铵相似 ， 代 谢 和 消 除 提示托特罗定 的中枢渗透性也 同样很弱。 , ,, 曲司氯铵 口服 约 , ,经 细胞色 素, , 代谢 ，主要 , , ,, ,) , 评 价 各 种 毒 蕈 碱 拮 抗 剂 如 奥 昔 布 宁 、丙 哌 维 林 代谢产物是螺醇(,, ,; , , 氧化产物 ，均无 和水解,, , ,, , ) ,(, ,, , , 、托特罗定和 曲司氯铵对认知和行为影响 药理 活性。 肝脏代谢 约为 肾脏 消除 的,,不到 ，因此很 的，在健康志愿者 中进行 的另一项研 究结 果显示 ，与奥 少 发生代 谢 性药物 相互 作 用。体 外试 验 发现 ，本 品对 , , 酶具 有抑 制作 用 ，但 需达 到相对于临床标 准 ,昔布宁 、丙哌维林和( 托特罗定相 比 ，曲司氯铵 的效 ,, , , 或) , , , , 的, ,,应佳 ，对感觉 的准确性和警 觉的影 响小 。提 示曲司氯铵 , , 量 , 。 倍浓度 才发生 。,,, , 参与 多种 药物 ,对膀胱过动症和尿失禁老年患者 以及神经 病变如早老 性 如可待 因、三环类抗抑郁药 、某些抗精神 病药和 ,受体 痴呆患者可能具有较好的疗效 。 阻断剂的代谢 ，如果受抑 ，可能会 引起 药物相互作用 ， 就对睡眠 的影响而言 ，本 品与奥昔布 宁相 比 ，具有 老 年患者可能接受 多种药物治疗 ，临床治疗 尤应 注意药 潜在的临床应用优势 。针对年轻健康志愿者 的随机双盲 物相互作用。 由于上述体外试验 中本 品浓度远远 超过临 研究显示 ，与托特罗定和 曲司氯铵相 比，奥昔布 宁组虽 床应用范围 ，因此这种危险几乎可忽 略不计 ;而托 特罗 , 系统代谢 ，且代谢产 物具有药理活 然睡眠调查表和心 理测试数据没有 明显差异 ，但快速 眼 定 和 奥昔 布宁由, , , ,) 动睡眠( , 相对 受抑 ，并具有轻度 的镇静作 用。 性 ，因此 需注意 可能出现的药物相 互作用。 老年患者 的血脑屏障通透性增加 。一项研究表 明 ， ,,为, , , , , , 本 品 半衰 期(,) , , , 时 ，主要 经过 肾脏 清 世 ?界 ?临 ?床 ?药 ?物 , ，( ( , ,, , , ,,、,, , , , , , , , , ,， ， , , , , , , , , 除 ，约, ,以原形 随尿液排出。螺醇和水解氧化代谢产 类似效果 。 ,物分别约 占尿排泄量 的 , ,和,,以下 。本 品排泄特 点 周 项 为期, 的, 双盲安 慰 剂对 照研 究评 价 了本 品对 , 例逼尿肌过动 症患者 ( 可 能引起其 在胆囊 中蓄积 ，这可能与本 品体 内药理活性 尿流动 力学参 数的作 用 ，有 , , 曲 ,例 , 例) 项和其 对胆囊相对于唾液腺更强的作用有关。这一点也可 司氯铵组 , , ，安慰 剂组, , 参与 。其 中, 研究 说明 ，本 品较 少引起 口干等 同类 药物 常见 的不 良反应 。 显示 ，与安慰剂组相 比 ，本品组患者膀胱最大容积显著 约, , , , ) 增加( , , , , ;有,项研究也显示 ，膀胱首次不随 特 殊 人 群 , , 约, , , ,,。约有 意 收缩时膀 胱充盈体积 明显增, ( , , , ) ,, , 曲司氯铵分 布半衰期 ，女性 约比男性长,,时 ，原 , ,服用 曲司氯铵的患者 ，症状得到实质性 改善或完全 因不 明。 除此 以外 ，本 品药动 学参 数未见 与 性别 和年 缓解 ，而安慰剂组只有, ,。 , 肌酐清 除率 龄 相 关的显著 差异。严 重肾功 能不全 患者( 一 次 每 项 小样 本安慰剂平行对 照研 究 ，评价 一 日, ( , ,,,,) , ) ， 和, , , , ,的平均药时 曲线下面积( ,, 、, 。 ,增 次 , ,, 曲司氯铵对急迫性尿 失禁的疗效。结果提示 ， , ) , (,, : ,加或 延长 ，需调 整 用药 剂量 。轻度 肝功 能不 全者 ，肾 曲司氯铵 组平均最 大膀胱容 积增,,,, ，而 对照组 清除率增 加, , 户 ,, ) , ,, , ( ,;中重度肝功 能不全者 ，肾清 除率增加 却降’ ,, ( (,。, ,，故轻 中度肝功能不全 患者 无需调 整剂量 。 , 一 项 安慰剂对照研究 中，逼尿肌反射亢进患者 随机 次 , , , 接受 曲司 氯铵一 日, ，每次 , 、, 或, ,,，结果提 临 床 疗 效 示 ，患者症状改善的百分 比随剂量 的增加而增加 。另一 , 项针对 , 例儿 童 的研 究 中 ，患 儿 随机 接 受 曲司氯 铵一 大 多数评 估本 品疗 效 的临床 研 究所 用剂 量 为一 日 , , , , ，经, 天治疗有效者 ，治疗组 为 日, 、, 、, 或, ,, , 次 , ,, , 。本 品原研 公司为德国,, , ,,,公 , ,，而安慰剂组仅 为, (, ，且 曲司氯铵各剂量组 问 , ，每次, ,, , , 司 ，因此临床研 究报 道 ，很 多为非英文 文献 。 膀 未见显著 差异 。此外 ，研 究评价 的尿 流动 力学参数 ( 至少一 项改善 胱收缩压 、首次 收缩 时体 积 、收缩次 数) 安 慰 剂 对 照 研 究 , , , ,以上者 ，治疗组为, ,，同时上述治疗有效者 中可 , 曲司氯铵多项安慰剂对照研究 中规模最大 的为在 美 见症状 完全缓 解或尿 失禁事 件减少, ,以上者 。 项 , ,,国进行 的, 为期 , 周 的多中心 双盲研究 ，共 涉及 , , 次例膀胱过 动症患者 。研究 中患者随机接 受一 日, ，每 与奥昔布宁 比较 次, ,, 品或 安慰剂 ，患者平均 年龄 为, , , 。由 , 本 ,, 岁 评 价 曲司氯铵和奥 昔布宁治 疗膀胱过 动症疗效 的, 患者 记 录他 们一天 的症 状 ，每次 排尿 的急迫程度 以,等 项 随机双 盲临床研 究 ，其 中,项对 曲司氯铵 .