心肌保护新概念_超极化心肌停搏

心肌保护新概念_超极化心肌停搏 () ) 用钾通道开放剂 potassium channel openers进行缺 dial stunning。 () ( 〔6 ,7〕血前预处理 preconditioning、超极化心肌停搏 hyperpo2 超极化心肌停搏的作用机制及优点) larized cardiac arrest已成为近年来心肌保护研究中的新 ( 超极化心肌停搏是通过钾通道开放剂介导 二 倍 〔1 ,2〕概念。现就超极化心肌停搏的研究进展综述如下 : ) 于单个细胞的最大作用量、选择性的作用于 K2ATP 通 道 ,使细胞膜 K2ATP 通道上有效的 ATP 浓度下降 ,从而 心肌细胞电生理 导致在正常细胞内 ATP 浓度下的 K2ATP 通道开放 , 使 心肌细胞膜上存在有众多的依赖 ATP 的钾离子通 + K持续外流并产生细胞超极化 ,并大大地缩短了动作 ( ) 道 K2ATP。正 常 情 况 下 , 大 部 分 K2ATP 通 道 是 关 闭 ( ) 电位的时程 。进行性动作电位时程 主要是帄台期缩 的 ,因此难以 K2ATP 通道对动作 电 位 的 影 响 。然 2 + 短 ,使 Ca内流减少 ,最终使动作电位终止 。由于膜电 + + 而 ,由于细胞膜上 K2ATP 通道分布的密度很高 ,而且通位稳定或接近于 K逆转电位 ,且细胞膜对 K通透性 道开放剂对动作电位时程的影响有较高的敏感性 , 随 增大 ,最终导致细胞的激动和电机械活动 的 停 止 。超 着细胞内 ATP 水 帄 下 降 , 动 作 电 位 时 程 将 明 显 缩 短 。 极化心肌停搏比去极化心肌停搏更有利于心肌保护 。 在缺血 、缺氧 、代谢障碍以及特殊的钾离子通道开放剂 优点表现在 : ?提供心肌代谢更理想的条件 ; ?避免去 〔3 ,4〕的作用下 ,都可以使这些 K2ATP 通道开放。 极化时产生损伤性离子流动 ; ?术中无电机械活动的 缺血对心肌细胞动作电位的影响静止期长 ; ?能对左室收缩功能提供明显 的 保 护 。此 外 ,钾通道开放剂与 K2ATP 通道结合可逆转 ,再灌注时 当心肌出现缺血 、缺氧和代谢障碍时 ,导致动作电 〔1〕可被冠脉循环冲走。 位发生变 化 , 主 要 表 现 为 帄 台 期 缩 短 , 致 使 电 压 门 控 〔1〕2 + 目前认为,钾通道开放剂 、ATP 和 K2ATP 通道三 () voltage2gated钙 离 子 通 道 开 放 时 程 缩 短 , Ca内 流 减 者之间的作用是互相影响的 。钾通道开放剂竞争性抑 + () 少 ,此时 ,非依时性 time2independentK外流增加 ,对激制通道上的 ATP 与 K2ATP 通道结合 , 使钾通道保持开 〔1 ,5〕发和维持动作电位都起着重要作用。 高钾去极化 〔123〕 心肌停搏的作用机制及缺点高钾心肌停搏是+ 通过提高细胞外 K浓度 ,使跨膜 + + K浓度及膜电位的负值下降 ,Na 内流速度减慢 ,当膜 〔8 ,9〕 放 。常 用 的 钾 通 道 开 放 剂 有 : nicorandil 、pinacidil 、 + 电位降至 - 50mV 时 ,使依赖于膜电位的快 Na 通道失 + aprikalim、cromakalim。 钾通道开放与缺血预处理之间的活 ,Na 被阻止在细胞外 ,不能产生及传播动作电位 ,由 〔10 ,11〕 () 联系缺血预处理 ischemic preconditioning是此 ,使膜兴奋性消失 ,电机械活动停止 ,心肌 处 于 高 钾 去极化停搏状态 。 指短时间的 目前认为 ,高钾去极化心肌停搏存在以下缺点 : ? 缺血可以增加心肌细胞对后续缺血的耐受力 , 是心肌在高钾去极化膜电位条件下 , 可导致细胞内异常的离 细胞内在的保护机制 ,目前倾向于腺苷受体 A的激活 1 子聚积 ,加剧对心肌细胞生理上的干扰 ; ?细胞膜持续 学说 。当心肌受到短暂缺血后 ,ATP 迅速降解 ,内源性 + +去极化可引起自发性 Na 内流 , 产生 Na “窗 口 电 流” 腺嘌呤核苷酸的代谢产物腺苷大量释放 , 间质中的腺 2 + + () window current; ?细胞外 Ca和细胞内 Na 交换以及 苷与其特异性受体结合后 ,经 G 蛋白耦联作用 ,激活细 2 + 2 + + Ca窗口电 流 和 内 质 网 Ca的 漏 出 均 可 导 致 细 胞 内 胞膜上蛋白激酶 C ,使 K2ATP 通道开放 ,促进 K外流 , 2 + Ca堆积 ; ?以上离子的流动大多数是逆化 学 梯 度 进 其结果抑制细胞膜去极化 , 减少动作电位幅度及持续 2 + 行的 ,因此需要消耗能量 ,增加心肌细胞代谢负担 。以 时间 ,缩短电压调节 Ca通道开放时间 ,降低细胞内游 2 + 2 + () 上总的结果是心肌细胞内 Ca超负荷 overload,从而 离 Ca水帄 ,抑制心肌细胞电机械活动及减慢 ATP 的 ( 导致心脏手术后缺血/ 再灌注损伤和心肌顿抑 myocar2 消耗 ,减轻缺血对细胞的损害及增加细胞抗损伤能力 , 对缺血心肌细胞发挥保护作用 。此外 , 还有 维 持 缺 血 2 + ( 心肌的离 子 稳 态 , 防 止 Ca超 载 , 改 善 无 灌 流 no2re2 ) flow现象 。 钾通 道 开 放 剂 所 导 致 的 心 肌 保 护 作 用 被 定 义 作者单位 :100036 北京市 ,空军总医院心脏外科 〔12〕+ arrest with potassium2channel opener ,aprikalim. J Thorac Cardiovasc 为:细胞外 K聚积后产生的对后续缺血的耐受力 , 并证实钾 通 道 开 放 剂 与 缺 血 预 处 理 之 间 有 明 显 的 联 Surg ,1995 ,110 :1083 - 1095 . 系 。 2 Menasche P , Kevelaitis E , Mouas C , et al . Preconditioning with 〔2〕Menasche 等在缺血预处理的实验中使用钾通道 potassium channel openers :a new concept for enhancing cardioplegic 阻断剂 glibenclamide ,可明显降低缺血预处理对心肌的 protection ? J Thorac Cardiovasc Surg ,1995 ,110 :1606 - 1614 . 保护作用 ;在对钾通道开放剂 nicorandil 的研究中发现 , 3 Katz AM. Physiology of the heart . New York : Raven ,1992 . 24 - 38 . 该药并不能明显地增加心脏跳动时的冠脉流量 , 即它 4 Escande D , Cavero I. K channel openers and “ natural ” + 只作用于 K通道 ,影响心肌收缩性 ; 同时指出 ,使用钾 cardioprotection. Trends Pharmacol Sci ,1992 ,13 :269 - 272 . + 通道开放剂后可使细胞产生“记忆”,使 K通道保持开 5 Cohen NM , Lederer WJ , Nichols CG. Activation of ATP2sensitive 放状态 ,并降低通道开放阈值 。 potassium channels underlies contractile failure in single human 〔13〕+ + Tomai 等认为 , K通道阻断剂可以破坏 K通道 cardiac myocytes during complete metabolic blockade . J Cardiovasc 开放剂所致的缺血预处理对心肌保护的作用 , 说明了 + + Electro Physiol ,1992 ,3 :56 - 63 . K通道开放剂的药理作用主要是使 K通道开放 ,而不 6 Cohen NM , Wise RMM , Wechsler AS , et al . Elective cardiac arrest 是其硝基的扩张血管作用 。 〔14〕+ with a hyperpolarizing adenosion triphosphate sensitive potassium Mitchell 等则认为 , K通道阻断剂只是部分的破 channel opener . J Thorac Cardiovasc Surg ,1993 ,106 :317 - 328 . 坏缺血预处理对心肌的保护作用 , 而且蛋白激酶 C 的 激活虽然介导了缺血预处理的启动 , 但只是作用于细 7 Galinanes M , Shattock MJ , Hearse DJ . Effects of potassium channel + 胞膜 上 蛋 白 磷 酸 化 , 并 不 限 制 膜 上 蛋 白 构 成 的 K通 modulation during global ischemia in isolated rat hearts with and 2 + 道 。此外 ,尚涉及到细胞膜对 Ca内流减少 ,减低膜去 without cardioplegia . Cardiovasc Res ,1992 ,26 :1063 - 1068 . 2 + 极化 ,从而有利于防止 Ca超负荷和储备心肌能量 ,最 8 Auchampach JA ,Cavero I , Gross GJ . Nicorandil attenuates myocardial 终停止心肌收缩 。 dysfunction associated with transient ischemia by opening ATP2 超极化心肌停搏与去化心肌停搏作用比较dependent potassium channels. J Cardiovasc Pharmacol ,1992 ,20 :765 〔6〕Cohen 等认 为 , 与 高 钾 去 极 化 心 肌 停 搏 作 用 相 - 771 . 9 Gross GJ , Auchampach JA. Blockade of ATP2sensitive potassium 比 ,钾通道开放剂介导的超极化心肌停搏可使术中心 channels prevents myocardial preconditioning in dogs. Circ Res , 肌电机械活动静止期延长 , 再灌注时心脏收缩压恢复 1992 ,70 :223 - 233 . 好 、舒张压不高 ,减轻心肌的缺血和再灌注损伤 。在实 验中 ,钾通道开放剂组再灌注后的冠脉流量比高钾去 10 Parrat J R. Protection of the heart by ischemic preconditioning : 极化组要高 , 即钾通道开放剂可以防止心肌水肿的形 mechanisms and possibilities for pharmacologic exploitation. TIPS , + 成 。这与超极化停搏具有减少缺血期间细胞内 Na 聚 1994 ,15 :19 - 25 . 积的机制有关 ,因此 ,再灌注期间细胞容积缩小后再回 11 Yao Z , Gross GJ . A comparison of adenosine2induced 〔1〕跳的可能性很小。 cardioprotection and ischemic preconditioning in dogs. Circulation , 〔15〕综上所述 ,Argano 等认为 ,在目前心肌保护研究 1994 ,89 :1229 - 1236 . 的基础上 ,改变心肌停搏液的配方和停搏液的输入途 12 Sugimoto S ,Puddu PE ,Monti F ,et al . Pretreatment with the adeno2 径 ,对于缺血后冠脉血管反应及心功能的恢复具有决 sine triphosphate2sensitive potassium channel opener nicorandil and 定性作用 。用加有钾通道开放剂的心肌停搏液进行缺 improved myocardial protection during high2potassium cardioplegic 血前的预处理 , 产生的超极化心肌停搏比传统的去极 hypoxia . J Thorac Cardiovasc Surg ,1994 ,108 :455 - 466 . 化心肌停搏具有更好的心肌保护效果 。与 此 同 时 , 其 13 Tomai F , Crea F , Gaspardone A , et al . Ischemic preconditioning (它内源性保护机制 热休克蛋白 、缺血预处理和腺苷受 during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide , a ) 体也不可忽略 ,即钾通道开放剂使心肌细胞超极化停 〔1 ,2〕selective ATP2sensitive K channel blocker . Circulation , 1994 , 90 : 搏 ,并增强了心肌对缺血 、缺氧的耐受性。 700 - 705 . 14 Mitchell MB , Meng X , Ao L , et al . Preconditioning of isolated rat heart is mediated by protein kinase C. Circ Res ,1995 ,76 :73 - 81 . 15 Argano V , Galinanes M , Edmondson S ,et al . Effects of cardioplegia on vascular function and the“no2reflow”phenomenon after ischemia and reperfusion : studies in the isolated blood perfused rat heart . J Thorac Cardiovasc Surg ,1996 ,111 :432 - 442 . 参考文献 ()1997203214 收稿 1998201214 修回 1 Maskal SL , Cohen NM , Wechsler AS , et al . Hyperpolarized cardiac