[宝典]化疗致骨髓抑制的分级和处理

[宝典]化疗致骨髓抑制的分级和处理 化疗致骨髓抑制的分级和处理 一、 定义 骨髓抑制是指骨髓中的血细胞前体的活性下降。 血流里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的干细胞。血流里的血细胞寿命短，常常需要不断补充。为了达到及时补充的目的，作为血细胞前体的干细胞必须快速分裂。化学治疗(Chemotherapy)和放射治疗(radiation)、以及许多其它抗肿瘤治疗方法，都是针对快速分裂的细胞，因而常常导致正常骨髓细胞受抑。骨髓抑制是多数化疗药的常见毒性反应。化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用。骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致并发症而危及患者生命。一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身，却可能由于骨髓抑制致命。因此，及时发现骨髓抑制并给予相应处理是化疗的重要环节。 二、诊断与鉴别诊断 骨髓抑制通常发生在化疗后。因粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先现为白细胞下降;血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较晚较轻;而红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显。多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，少数药如健择、卡铂、丝裂霉素等则以血小板下降为主。所以在化疗后可检测白细胞和血小板的数量来判断是否发生了骨髓抑制。 三、骨髓抑制的分度 目前化疗后骨髓抑制的分度采用的是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准(表1)。以前对红系抑制的关注较少，原因在于贫血的处理相对简单而且见效迅速， 输血或输入浓缩红细胞均可。但实际上贫血不仅使患者的组织乏氧导致一般状况差，而且还可能降低放疗或化疗的效果。对粒系抑制而言，中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要。注意两个关键节点:一是中性粒细胞绝对值低于1×109/L，二是血小板计数低于50×109/L 。它们分别是3度粒细胞减少和3度血小板减少的临界点，是容易出现并发症的信号，也是需要给予干预的指征。 表1 化疗后骨髓抑制的分度 0 1 2 3 4 血红蛋白(g/L) ?110 109-95 94-80 79-65 <65 白细胞(109/L) ? 4.0 3.9-3.0 2.9-2.0 1.9-1.0 <1.0 粒细胞(109/L) ? 2.0 1.9-1.5 1.4-1.0 0.9-0.5 <0.5 血小板(109/L) ? 100 99-75 74-50 49-25 <25 一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2~3天后缓慢回升，至第21~28天恢复正常，呈U型。血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型。红细胞下降出现的时间更晚。 化疗后骨髓抑制的规律具有以下意义:(1)它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3~4周进行一次;(2)涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策(后述);(3)有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。 二、骨髓抑制作用突出的常用化疗药物、病理生理及一般处理原则 化疗药物针对的是生长活跃的细胞。除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞、消化道粘膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快，这是化疗药物导致相应不良反应的组织学基础。可以认为，几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别仅在于程度而已。在常用化疗药物中，烷化剂(环磷酰胺、氮芥等)和鬼臼毒素(VP16)的骨髓抑制作用较强。在铂类药物中，卡铂的肾脏毒性小于顺铂，但其骨髓抑制的作用强于后者。紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑制作用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇(泰索蒂)的骨髓抑制作用较强。拓泊替康的骨髓抑制作用很强，曾与卡铂联合用于大剂量化疗加外周血造血干细胞移植时骨髓动员前的抑制药物。下列“顺口溜”或许有助记忆:顺铂稍弱卡铂强，鬼臼毒素不谦让，紫杉不若烷剂狠，托泊替康堪称王。 三、化疗后贫血的处理 关于输入浓缩红细胞[4]:输入浓缩红细胞的优点是能迅速提高贫血患者的携氧能力，缺点是存在输血相关的风险。当血红蛋白达到70~80g/L时，绝大多数患者的携氧能力正常。对于化疗患者，如果有明显乏力、气短、心动过速等，有输血指征。如果患者血红蛋白为70g/L，每单位浓缩红细胞可增加10g/L的血红蛋白。 关于重组人促红细胞生成素(促红素，EPO)的应用:EPO是由肝脏和肾脏合成的激素，能调节红细胞的生成。很多化疗药物都不同程度地影响肾功能(尤其是铂类药物)，从而引起促红素分泌减少。因此，促红素尤其适用肾功能有损害的患者，或对输血相关风险顾虑过多的患者。用法为促红素150u/kg 皮下注射，每周三次。使用的同时应该补充铁剂和维生素B12 、叶酸等。当血红蛋白高于80g/L或红细胞压积大于40%后应停药。副作用少见。 四、化疗后感染的预防及粒细胞减少的处理 关于抗生素的使用:(1)何时用,一般认为，对于粒细胞减少伴有发热的患者，均使用抗生素;对于4度骨髓抑制的患者，无论有无发热，均必须预防性使用抗生素。(2)用什么,理论上抗生素的使用应该以药敏为依据，但实际工作中很难实现，故多为经验性用药。通常用广谱抗生素，特别是需要涵盖革兰氏阴性菌和厌氧菌，如三代或四代头孢菌素。(3) 何时停,如果患者有发热，应在发热消退至少48小时后停;如果患者为4度粒细胞减少但无发热，待粒细胞上升至正常后可停用。 关于重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 的应用:G-CSF的人工合成被认为是恶性肿瘤化疗的重要里程碑，如何使用好这一类药物对于保障化疗的进行非常重要。(1)何时用,对于3和4度粒细胞减少，必须使用。对于I度粒细胞减少，原则上不用;对于2度粒细胞减少，是否应用基于两点:查历史，即检查患者是否有3度以上骨髓抑制的历史。如果有，则需要使用;观现状，即明确患者目前处于化疗后的时间。如果化疗后很快出现2度骨髓抑制(两周以内)，尤其是患者有3度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果患者是在化疗两周以后出现2度粒细胞减少，而此前又没有3度以上骨髓抑制的历史，则可以密切观察，暂时不用。(2)如何用, A. 治疗性:5~7ug/kg/d，如果按体重平均50kg计算，一般用300ug/d;主要用于3,4度粒细胞减少;B. 预防性:3-5ug/kg/d，一般用150ug/d，主要用于此前有过4度骨髓抑制历史的患者，或者为了保障短疗程高密度化疗(如周疗)的进行。通常自化疗结束后48小时开始使用。C “对付性”:如前所述，对于I度粒细胞减少，原则上不用。但如果患者即将化疗而又顾虑很大，为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF 150ug 1~2天。一般不提倡这种用法。(3)何时停,对于治疗性使用，应在中性粒细胞绝对值连续两次大于10*109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，两次中性粒细胞绝对值大于上述标准比较困难，故当白细胞总数两次超过10×109/L亦可考虑停药。对于预防性使用，应在下次化疗前48小时停用。 五、化疗后血小板减少的处理 关于血小板减少患者的护理:对于血小板减少而言，护理与药物同等重要。应注意以下问题:(1)减少活动，防止受伤，必要时绝对卧床;(2)避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳;(3)减少粘膜损伤的机会:进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替。(4)鼻出血的处理:如果是前鼻腔，可采取压迫止血。如果是后鼻腔，则需要请耳鼻喉科会诊，进行填塞;(5)颅内出血的观察:注意患者神志、感觉和运动的变化及呼吸节律的改变。 关于单采血小板的使用:输注单采血小板能迅速提升血小板数量，从而防止在血小板最低阶段出血的发生。如果患者有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板; 如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用。一般而言，一单位单采血小板可提高血小板计数1~2万左右。然而，外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且反复输入后患者体内会产生抗体。因此，近年出现了一些新型药物，如重组人促血小板生成素。 关于重组人促血小板生成素(TPO)的应用:TPO为特异性的巨核细胞生长因子，作用于血小板生成阶段的多个环节，能减少单采血小板的输入量和够缩短血小板降低持续的时间。用法为300 Iu/kg/d，(15000u/d)皮下注射，7天为一疗程。当血小板计数超过50×109/L可停用。其不足之处是起效较慢，通常需要连续使用5天以后才有效果，故在有4度血小板减少历史的患者中预防性使用，其效果可能更好，有关的临床试验正在进行之中。 最后，用如下一段话作为骨髓抑制处理的小结:一度观察二考量，三度四度上;纠正贫血抗感染，防止出血心不慌;提升粒系有讲究，抗菌药物谱要广;单采救急一根草，创新药物接力棒。 化疗药物对血液系统抑制主要有以下及各方面理论。1.损伤肿瘤细胞DNA，影响细胞分裂导致细胞凋亡。2.抑制细胞RNA合成。3.影响蛋白质合成的抗肿瘤。这三个方面。骨髓中各种细胞对化疗药的敏感性决定于它们半率期长短，白细胞半衰期最短仅6小时，因此最容易引起白细胞减少;血小板的半衰期为5,7天，较易引起减少;红细胞的半衰期长达120天，因此红细胞系干细胞数减少，不易从外周红细胞计数中反应出来。有一类化疗药如:亚硝脲类、丝裂霉素类、、放线菌素D等对增殖及不增值的造血细胞均有影响，因此可以出现全血细胞减少，骨髓抑制(PANCYTOPENIA)。还有少数药对骨髓无毒性作用，如:博来霉素、长春新硷、强的松及L,门冬酰胺酶等少数抗肿瘤药。故在用药时要考虑到化疗药药物作用特点。 目前治疗肺癌的药物主要有:1.烷化剂类:环磷酰胺、异环磷酰胺;2.长春硷类:长春花硷酰胺、异长春花硷、长春新硷。3. 抗生素类:丝裂霉素。4.鬼臼类:鬼臼乙叉甙、鬼臼晒分甙。5.阿霉素类:阿霉素、表阿霉素。铂类:顺氯氨铂、卡铂。下面分别对以上临床常用药进行分述:1.烷化剂的细胞毒作用主要是DNA受到烷化，影响细胞分裂，DNA 结构受到破坏的结果。双功能基团烷化剂比单功能基团烷化剂为强。烷化剂还可导致异常核硷基配对，导致细胞变异。还可脱票林导致DAN分子断裂。以上作用机制大多可使细胞死亡，有些可修复形成耐药细胞株。烷化剂属于周期非特异性药物，对G1、S、G2、M及G0期细胞均有作用，以G1、G2、S为主。药理特点:?1抗肿瘤作用 为广谱抗肿瘤药物?2免疫调节作用 在不同条件下对体液及细胞免疫反应可产生抑制或增强?3药物相互作用 与P,450、强的松龙、氯霉素都有相互作用。2.其作用机制是是肿瘤细胞的有丝分裂停止于中期，可引起核崩裂。代谢特点:患者使用本药后5,10天白细胞可降低至最低值，1,2周后不能完全恢复正常，两次给药时间不得短于一周。3.丝裂霉素中含有三个活性基团，他们是苯醌、氨甲酰基团、乙烯亚胺。可抑制哺乳动物及肿瘤细胞的DNA合成，高浓度时可使已形成的DNA崩解。作 用特点:此药毒副作用较大，骨髓抑制是常见的剂量,限制性毒性，一般于停药后2,4周恢复。4.与长春硷类一样为植物来源，它不引起肿瘤细胞的分裂中期停止，而是作用于细胞周期的较早阶段，可使S及G2期延缓，阻止细胞周期于G2期。其作用特点:对小细胞肺癌有明显作用常与顺铂合用治;胞后几乎所有药物结合于核蛋白部分。通过损伤DNA及抑制重要生化酶而导致细胞死亡。对S期的细胞有最大杀伤作用。巴比妥可增加期药物毒性。 治疗肺癌的化疗药物及其作用特点，现已明确。在实际临床工作中，化疗药对骨髓的抑制作用目前尚无有效的预防或治疗方法，在化疗过程当中，每周至少检查1次白细胞和血小板，若白细胞低于3×10/L，或血小板低于50×10/L，应暂时停止治疗。若有发热等感染症状的患者，还应辅助给予抗感染药物治疗。 结合以上理论，本人通过与实际工作相结合，提出了几条关于肺癌化疗药物对骨髓的抑制防治的方法。1.从给药途径减少药物毒副作用;通过介入局部化疗既可以提高局部药物浓度，又可减少肿瘤耐药几率。特别是肺癌癌患者的介入化疗，临床取得了良好的疗效。如小细胞肺癌患者采取口服鬼臼乙叉甙，较静脉注射明显提高患者生活质量，减少毒副作用。2.最合理的给药;间歇给药(除少数如:6,巯基嘌呤、连黑霉素)大多数采取间歇给药。因肿瘤中有大量细胞处于DNA合成期，而正常骨髓中少量细胞处于改期。联合用药物时尽量采用相互协同药物，减少单剂量用药毒性。3.给药的时间; 如顺铂于清晨给药时的毒性最大，而阿霉素则晚间给药毒性最大，采用阿霉素、顺铂方案治疗肺癌时先给阿霉素再给顺铂。4.对于老年患者进行大剂量化疗之前，还可配合自身骨髓移植，即在化疗前先抽出病人骨髓，待大剂量化疗高峰过后，再将骨髓输回患者体内，以助病人度过白细胞下降期。5.对证处理;目前临床常采用重组人粒细胞,巨噬细胞集落刺激因子等，治疗血细胞减少症。6.开发新一代化疗药物，其针对性强，副作用小。7.采用多学科综合治疗方案，如中医、生物治疗等使治疗效果最大化。等等