辛伐他汀片降解途径探究和处方工艺优化

辛伐他汀片降解途径探究和处方工艺优化 1 2 2 2 ，，，，王维亚廉云飞施海斌孙宁云陈秋 2芬 ; 201206) 330038( 1 南昌市食品药品检验所，江西 南昌 2 上海信谊药厂有限公司，上海 : ，，。，摘 要通过处方筛选和工艺优化解决辛伐他汀不稳定极易发生降解等问题从辛伐他汀的降解途径入手根据辅料 相 ; 、，。，C， 正交试验设计确定辅料用量同时对不同制粒工艺的进行比较考察变更了处方工艺新处方中添加了维生素 调容性试验 ，。，，，整各个辅料的用量并由干法制粒改为湿法制粒工艺试验结果表明辛伐他汀片新处方合理各项指标无显著变化新处方 工艺 。 适用于大生产 : ; ; ; 关键词辛伐他汀片降解途径处方筛选工艺优化 : R944. 4 : B : 1001 , 9677( 2013) 02 , 0058 , 04 中图分类号文献标识码文章编号 Degradation Pathway and Prescription Process Optimization of Simvastatin Tablets 1 2 2 2 2WANGW ei ,y a，LIAN Yun ,f ei，SHI Hai ,b in，SUN Ning ,yu n，CHEN Qiu ,f en ( 1 Nanchang Institute for Food and Drug Control，Jiangxi Nanchang 330038; 2 Shanghai Sine Pharmaceutical Co. ，Ltd. ，Shanghai 201206，China) Abstract: The instability and prone to degradation of simvastatin were resolved through formulation and process opti- mization. The orthogonal experiment of accessories compatibility test was designed to determine the amountof accesso- ries. At the same time，different granulation processesw ere conducted comparatively. The prescription process was changed by addition of vitamin C and the amountof various accessories，simultaneously，and dry granulation was instead of wet granulation process. Results showed that a reasonable prescription of Simvastatin Tablets was established，and it was suit- able for large ,s cale production for there were no significant changes in the various indicators. Key words: Simvastatin Tablets; degradation pathway; formulation optimization; process optimization ( HMGA , ; BGB , 3C 。 A ，辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶 还原酶抑制剂 司型高效包衣锅浙江小伦制药机械厂 CoAR ,I )，，、、 能阻断胆固醇的合成具有降脂作用明显安全 1. 2 药品,1,，。 副作用小等优点是治疗高脂血症的首选药物之: ; : 辛伐他汀上虞京新药业有限公司乳糖上海华茂药业 ,2,， 刘治安等曾对不同厂家的辛伐他汀产品进行研究比较; : ; : 有限公司微晶纤维素德国瑞登梅尔公司预胶化淀粉湖,3,。赵静在原处方的基础上对辛伐他汀的处 发现质量差异较大; C: ; 州展望药业有限公司维生素 东北制药集团股份有限公司 ，，，方工艺进行了优化优选辅料采用干粉直接压片工艺防止: ; ,4 , 柠檬酸湖南尔康制药股份有限公司叔丁基 羟基茴香 ( BHA) : ; : 。，，醚 上海金立泰进出口有限公司羟丙甲纤维素陶 降解辛伐他汀作为不稳定药物极易发生降解为更好的优 ; : ; 硬脂酸镁辽宁奥达制药有限公司辛伐他汀片参比 氏化学，，化处方工艺我们从辛伐他汀的降解途径着手进行研究并根 : ，。舒降之杭州默沙东制药有限公司 制剂、正交试验设计找出了对稳定性有影响的辅 据辅料相容性试验 ; ，同时为提高生产效率减少 ，料筛选出替换辅料的最佳用量 ，，污染保证药物制剂的含量均一性对辛伐他汀片的处方与工 2 原处方工艺分析和降解途径探究 ，艺进行了详细研究最终确定能够防止辛伐他汀降解和提高生 ( 10 mg / ) 、辛伐他汀片 片的原处方采用乳糖微晶纤维素 。 产效率的处方工艺，,4 , 作为主要的填充剂和崩解剂并用叔丁基 羟基茴香醚 ( BHA)。 1 仪器与药品作为抗氧剂抑制本品的氧化降解由于原工艺采用粉 ，， 末直接二次压片工艺为保证制剂含量均匀性和防止粘冲原 1. 1 仪器1 、3 、2 %%%， 处方添加了 的硬脂酸镁的滑石粉的微粉硅胶KJZ ,1 0 ，;型快速搅拌制粒机上海信谊制药设备公司 。，与舒降之处方相比舒降之处方采 分别作为润滑剂和助流剂 WK60 ; FCD ,45 0 ，型摇摆制粒机上海泰兴制药二厂型粉碎整BHA ，外还 ，用预胶化淀粉改善片剂的硬度和崩解同时除了 ( pH ) 、( ) ， C ，; 101C ,2 B ，采用柠檬酸 调节剂维生素 抗氧剂维持片剂的粒机温州市制药设备厂型厢式烘箱上海市实 。稳定性; ZP , 19 ，型旋转式压片机上海远东制药机械有限公 验仪器厂 : ( 1982 ,) ，，，， 、。作者简介王维亚 女硕士研究生主要从事食品药品化妆品安全检测 : ( 1978 ,) ，，，。通讯作者廉云飞 男硕士研究生主要从事新药研发工作 41 2 : 59 第 卷第 期王维亚等辛伐他汀片降解途径探究和处方工艺优化 经文献研究发现辛伐他汀主要是通过水解和氧化两种途径,4 , 5, 3 处方与工艺的优化: 发生降解 在高湿条件下内酯环开环生成其活性代谢物辛 ( ) 。 1伐他汀羟基酸 如图 3. 1 处方筛选 3. 1. 1 辅料相容性实验 1 ，， 按表 所示处方进行辅料相容性试验以加速试验后的 ，有关物质增长速率为评价指标筛选出对辛伐他汀稳定性影响 ( 40 ? ， 。，最大的辅料配制各种混合粉末裸露放置于加速条件 RH75% ) ( ，5 下放置 天 时 取出测定有关物质 按 中 国 药 典 2010 ) ， 年版二部辛伐他汀片项下检测同时按下式计算“”，1。 “每毫克辅料引起的杂质增长结果见表 每毫克图 1 辛伐他汀水解反应 = / ”辅料引起的杂质增长总杂质 辅料用量 在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生 ( : mg)1 单位表 辅料相容性实验 ( ) 。2成二聚物或多聚物 如图 实验 1 实验 2 实验 3 实验 4 实验 5 实验 6 实验 7 80. 0 80. 0 80. 0 80. 0 80. 0 80. 0 80. 0 辛伐他汀 乳糖 微粉0 0 0 0 0 0 1200 硅胶 滑石32. 0 0 0 0 0 0 0 处 粉 硬脂酸方 0 48. 0 0 0 0 0 0 表镁 预胶化0 0 20 0 0 0 0 淀粉 微晶0 0 0 160. 0 0 0 0 纤维素 总0 0 0 0 108 0 0 / % 杂质0. 78 0. 83 0. 88 0. 79 0. 87 0. 65 0. 76 实 每毫克辅料引 验 6. 3 × 2. 4 × 1. 7 × 4. 4 × 4. 9 × 8. 1 × 起的杂质增长数 , , 4 , 2 , 2 , 2 , 3 , 3 据10 10 10 10 10 10 ， 根据辅料相容性试验结果可得辅料的不良影响从小到大 : 、、、 、 排名为乳糖预胶化淀粉微晶纤维素滑石粉微粉硅 、。胶硬脂酸镁 3. 1. 2 、填充剂崩解剂和黏合剂用量的筛选 影响辛伐他汀片溶 、、、出度有关物质硬度颗粒休止角的 : ( A) 、 主要因素有微晶纤维素与预胶化淀粉的比例 每克粉末3 ( B) 、 ( C) 。( 3 )L的黏合剂用量 处方中硬脂酸镁用量采用 9 图 2 辛伐他汀氧化反应 ，2。正交试验设计实际因素与水平见表 ， 首先要抑制水解反应的发生需控制片剂吸湿后微环境的2 表 因素水平表 ,6,pH ，。Alejanro 值在合适范围内等研究辛伐他汀溶液的水解 因素 水平 pH ，( pH ， 3 ) ，反应速率受 值的影响较大在酸性条件下 时辛 A B / g C / % ( ) 。3伐他汀的溶液较为稳定 如图 1 2?1 0. 12 0. 2 2 1?1 0. 18 0. 5 3 1?2 0. 24 0. 8 : 本正交试验每项打分原则如下 60 ? ，10 ，有关物质为 加速条件下放置 天的测定值以总 ，1. 0 100 ，0. 1 10 %%杂质的质量分数计算以 为 分每增加 减 。分 6 15 min ，90% 溶出度为 片在 时的平均溶出度以溶出 为 100 ，2 10 %。分每减慢 溶出度减 分 ，35? 100 ，1? 休止角为干颗粒的休止角以 为 分每增加 减10 。分 图 3 辛伐他汀水反应速率与 pH 值的关系 10 ，9 kg 100 ，压片硬度为 片的平均硬度以 硬度为 分每 1 kg 10 。减少 硬度减 分 C， ，，其次为了防止药物的氧化反应需增加维生素 配合: 综合评分为BHA 。，抑制辛伐他汀氧化反应的发生最后我们拟采用湿法制 ( Y) = × 35% + × 35%有关物质 溶出度 ，，，BHA 、粒工艺提高生产效率减少粉尘污染并使得柠檬酸+ × 15 + × 15%%休止角 硬度 。等能够分布均匀 60 2013 1 广州化 工年 月 5 BHA ( : mg)3 表 用量筛选处方表 单位表 正交试验设计及结果分析 因素 原辅料名称 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4 处方 5 处方 6 处方 综合得分 A B C 400. 0 400. 0 400. 0 400. 0 400. 0 400. 0 辛伐他汀 1 1 1 1 47. 90 乳糖 微晶0 6000 6000 6000 6000 6000 2 1 2 2 88. 14 纤维素 预0 600 600 600 600 600 3 1 3 3 85. 26 胶化淀粉 0 600 600 600 600 600 4 2 1 2 80. 08 硬脂酸镁 0 10 10 10 10 10 C维生素 5 2 2 3 94. 30 0 100 100 100 100 100 柠檬酸 6 2 3 1 61. 82 0 150 150 150 150 150 7 3 1 3 69. 32 1. 0 g 1. 0 g 1. 0 g . 0 g 乙醇 1. 0 g 乙醇 1 1. 0 g 8 3 2 2 99. 86 乙醇( 乙醇溶液 乙醇溶液 乙醇溶液 溶液含 ( 溶液含( 不含 溶液用量 BHA 9 3 3 1 77. 46 0. 8 mg ( ( ( . 6 mg 8 mg 4 mg 1不含 含 含 BHA) BHA) 的I 221. 30 197. 30 187. 18 BHA) BHA) BHA) BHA) 的 的 的 236. 20 282. 30 268. 08 II 6 BHA 表 用量筛选结果246. 64 224. 54 248. 88 III K 73. 77 65. 77 62. 39 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4 处方 5 处方 6 1 K78. 73 94. 10 89. 36 20. 29 0. 84 0. 64 0. 57 0. 34 0. 45 最大单个杂质 / % K / %82. 21 74. 85 82. 96 3总杂质 0. 84 1. 66 1. 47 1. 30 1. 09 1. 16 R 8. 44 28. 33 26. 97 。 5 6 ，5 结果可知处方 和 的总杂质相近但处方 的单杂较小 ，400 mg ，1. 6 mg BHA， 因此在处方中每 辛伐他汀原料加入 的 BC。3 A正好为处方 表 试验结果表明本品最佳处方为 3 2 2 ，10 mg 最有利于主药辛伐他汀的稳定即在 规格的辛伐他汀片 8，。在所有试验处方中评分最高即当微晶纤维素与预胶化淀 ，0. 04 mg BHA。12，0. 18 g，中应加入 的 ?粉的比例为 每克粉末加入的黏合剂用量为 处方 0. 5 ，%中硬脂酸镁用量为 时所得片剂具有良好的稳定性和溶 3. 2 不同制粒工艺的考察，，。出度外观光洁美观压片情况良好 ，，，原处方采用二次压片工艺工序复杂生产效率低粉尘 3. 1. 3 抗氧化剂和稳定剂用量的筛选，， 污染较严重并且使用了大量的润滑剂和助流剂不利于辛伐，pH 通过对原研处方的分析发现柠檬酸即有调节片剂 值。，，他汀的稳定性因此我们考虑采用湿法制粒工艺并将柠檬 。，pH ， 为获得片剂的目标 值的作用也起到抗氧化的协同作用BHA ，，酸和 溶于粘合剂中在湿法制粒时加入到粉末中能够 ( ) 、我们分别测定了原研产品 舒降之片剂粉末原处方粉末以 ; ，，保证辅料分散均匀同时湿法制粒后润滑剂的种类和用量 C 及在原研处方中加入一定量柠檬酸和维生素 后粉末的混悬液 ，。大幅减少有利于药物的稳定性我们比较了用湿法制粒工艺 pH ，4。4 mg ，3 mg V值见表 发现每片加入 的柠檬酸的 所得 C ，、、压制成的片剂和原工艺片剂在崩解脆碎度含量均匀度等 pH 9 pH 81g 2. 2. 。，4 m值 最接近原研产品 值 因此以每片加入 ，7。方面的差异比较结果见表 。的柠檬酸作为处方量 7 表 不同制粒方法脆碎度结果 4 pH ( n = 2) 表 不同柠檬酸用量的粉末混悬液 值 脆碎度 崩解时间 平均含量 含量均匀度 品名 品名 / ( mg / ) C / ( mg / ) pH 值 柠檬酸 片维生素 片( A + 1. 8S) / % / min / % 2. 81 原研产品 未知 未知 0. 28 2 102. 35 4. 58 原处方工艺 无 无 原处方 6. 50 湿法制粒工艺 0. 23 4 100. 74 4. 67 1 无4 处方3. 08 2 处方3 4 2. 90 。7 ， 由表 可知两种工艺结果没有显著差异变更为湿法制3 处方 1 6 ，，粒工艺后稳定主药的微量辅料能够分散均匀而对主药稳定 2. 69 4处方 ，，2 性不利的润滑剂用量大幅减少并且提高了生产效率避免了 5 2. 73 。粉尘污染 BHA ，0. 2% ， 原处方中采用 作为抗氧剂用量为 远远超出 4 自制样品和原研参比制剂的杂质谱对比0. 02 :0 . 03 。%%，BHA 用量规定的 因此我们对 的用量进行 ，。了筛选以确定最佳用量 2010 按中国药典 年版辛伐他汀片有关物质项下方法对自 ，根据辅料相容性试验结果和柠檬酸用量筛选试验我们按 ( 、110102、110103 ) 110101制大生产样品 批号 和参比制剂 5 ，( BHA ) ，; 表 中处方精密称取原辅料 除外混合均匀为保 ( ) ，100039批号 进行有关物质测定和杂质谱对比各批次大于 BHA ，BHA 50 %证 与粉末混合均匀配制含不同 量的 乙醇溶 0. 1% 8 4。报告限度 的杂质和已知杂质检测结果详见表 和图 ，1. 0 g BHA ，。液分别向粉末中加入 的 溶液搅拌均匀敞口放 ( 40 ? ，R75 ) H%，10 ，置于加速条件 下加速 天时取样测定 ，6。有关物质结果见表 41 2 : 61 第 卷第 期王维亚等辛伐他汀片降解途径探究和处方工艺优化 8 表 三批样品和参比制剂有关物质测定及杂质谱对比结果 时间 / min 批号 / % 总杂质 / % 最大单杂 1. 5( A) 1. 9( E / F) 2. 3( G) 6. 1( B) 8. 1( C) 9. 5( D) 杂质 杂质 杂质 杂质 杂质 杂质 110101 0. 22 0. 20 0. 07 0. 20 0. 07 0. 10 %%%%%%0. 22 0. 92 110102 0. 26% 0. 22% 0. 08% 0. 20% 0. 07% 0. 10% 0. 26 0. 99 110103 0. 26% 0. 23% 0. 09% 0. 20% 0. 06% 0. 11% 0. 26 0. 99 ( 100039)参比 0. 24% 0. 09% 0. 09% 0. 11% 0. 15% 0. 14% 0. 24 0. 83 。， 了详细分析明确了辛伐他汀的两个降解途径通过辅料相容 ，，性试验并结合文献分析明确了对主药不利的辅料原处方中 、( 、) 大量使用的润滑剂助流剂 如滑石粉微粉硅胶是影响主 。药稳定性的主要因素 ，，pH 同时针对水解反应我们通过调整片芯内部 值有效 ，。抑制了水解反应控制住了辛伐他汀片的最大杂质添加了维 C，BHA ，，生素 并优化 用量使氧化反应得到控制控制住了辛 。伐他汀片的总杂质含量采用正交试验设计筛选出了微晶纤维 图 4 自制样品有关物质检查图谱 、、、。素预胶化淀粉黏合剂硬脂酸镁的用量 ，，，最后通过不同制粒工艺的比较显示湿法制粒可行并 ， 经杂质含量测定结果和杂质谱分析可知自制样品的杂质6 且按优化后的处方工艺制得的中试样品经 个月加速试验考 ; ，种类与原研参比制剂相同其中自制生产批次样品总杂质含 ，，察显示辛伐他汀片的杂质水平基本不变各项指标无显著变 ，，量与原研制剂相近引起总杂质含量不同的最大原因是由合 。。，化其结果令人满意适用于大生产 E / F ( ) 成原料工艺杂质 即洛伐他汀及其异构体的含量差异造 ，，A ( 成的其他杂质含量均相近最大单个杂质均为杂质 即辛 参考文献，，伐他汀在体内的活性代谢产物辛伐他汀羟基酸又名替伐他 ,1, , ,J,, ，2003，38( 9) : 711, 孙忠实辛伐他汀的评价中国药学杂志刘治) 。汀 ,2, ，，，, 安汤远亮李红玲等不同厂家辛伐他汀口服制剂溶出度比 较6 ，经 个月加速稳定性试验自制样品杂质谱未出现除以上 ,J,, ，2006，15( 20) : 12 , 13, ,中国药业 ,3, , ,J,, ，2011，28( 1) : ，赵静辛伐他汀的处方工艺优化河北工业科技已知杂质之外的未知杂质且各杂质含量及总杂质含量均未出 30 , 31, ，，现显著性变化处方工艺变更后产品的杂质水平不仅符 DALEN F V， LEMMENS J M , Simvastatin dosage forms: US， ,4, ，，合中国药典并与原研产品基本相似远优于原处方工艺 200310153617，2003 , 08 , 14, 。产品 SMTH G B，DMCHELE L，COLWELL L F，et a, Autooxdaton of IIIlii,5, simvastatin ,J,, Tetrahedron，1993，49( 21) : 4447 , 5 讨论4462,A LEJANRO ALVAREZ ,L UEJE，CHRISTIAN，et al, Stability ,6, study of simvastatin under hydrolytic conditions assessedby liquid ， 辛伐他汀极不稳定易水解产生辛伐他汀酸和氧化产生多chromatog- raphy,J,, Journal of AOAC international，2005，88( 6) : ，2010 聚物从而导致原处方样品很难达到 年版药典对有关物 1631 , 1636, 。，质的要求我 们首先进行了相关文献调研并对原有处方进行 檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵 ( 上接第 45 页) mon，et al, A Regenerative Chemodosimeter Based on Metal ,I nduced 参考文献Dye Formation for the Highly Selective and Sensitive Optical Determina- ,1, , ,J,, ，，，罗芳柳闽生吕群等光电化学的特性及研究进展江西教育 2 + tion of HgIons,J,, Angew, Chem, Int, Edit, ，2005，44: 4405 , : ，2000，21( 3) : 32 , 35,学院学报自然科学 4407, ,2, TSUCHIKAWA Ryuichi，AHN Hyo ,ya ng，Yao S，et al, Photosensitiza-LAW Kock ,Y ee，BAILEY F, Court，BLUETT Lynn J, Squaraine tion of Carbon Nanotubes Using Dye Aggregates,J,, J, Phys ,C on- ,5, chemistry, On the anomalous mass spectrao f bis ( 4 ,d imethylamino- dens, Mat, ，2011，23: 1 , 6, phenyl) squaraine and its derivatives,J,, Can, J, Chem, ，1986，64: HEWAGE Himali S, ，ANSLYN Eric V, Pattern, B ased Recognition of ,3, 1607 , 1619, Thiols and Metals Using a Single Squaraine Indicator ,J,, J, Am,C hem, Soc, ，2009，131: 13099 , 13106, , ,D,, : 黄嘉驰有机电子传输材料聚集态结构的研究浙江材料科 ,6, ROS ,L IS JoseV ，MARCOS M, Dolores，MARTINEZ ,M ANEZ Ra- ，2007,学与工程 ,4,